Pfizer Canada Inc. c. Apotex Inc.

Pfizer Canada Inc. c. Apotex Inc.
Base de données – Cour (s)
Décisions de la Cour fédérale
Date
2002-11-05
Référence neutre
2002 CFPI 1138
Numéro de dossier
T-2096-00
Notes
Fiche analytique
Contenu de la décision
Date : 20021105
Dossier : T-2096-00
Référence neutre : 2002 CFPI 1138
Ottawa (Ontario), le mardi 5 novembre 2002
EN PRÉSENCE DE : MADAME LE JUGE DAWSON
ENTRE :
PFIZER CANADA INC. et PFIZER INC.
demanderesses
- et -
APOTEX INC. et LE MINISTRE DE LA SANTÉ
défendeurs
MOTIFS DE L'ORDONNANCE ET ORDONNANCE
LE JUGE DAWSON
[1] Les demanderesses sollicitent une ordonnance en vertu du Règlement sur les médicaments brevetés (avis de conformité) (DORS/93-133) (le Règlement), interdisant au ministre de la Santé défendeur de délivrer un avis de conformité à Apotex Inc. (Apotex) au sujet de sa version de la sertraline tant que ne sera pas expiré le brevet canadien no 2 029 065 (le brevet 065).
1. LE CONTEXTE
[2] Pfizer Inc. est propriétaire du brevet 065 et est constituée partie à la présente instance conformément au paragraphe 6(4) du Règlement. Pfizer Canada Inc. commercialise et vend la sertraline au Canada sous la marque Zoloft. Pfizer Inc. et Pfizer Canada Inc. sont conjointement désignées sous le nom de Pfizer dans les présents motifs.
[3] Apotex est un fabricant canadien de produits génériques.
[4] Le ministre de la Santé n'a versé aucune pièce au dossier de la demande et il n'a pas comparu à l'audience.
[5] La sertraline n'est pas un nouveau médicament. Les lettres patentes canadiennes no 1 130 815 (le brevet 815) ont été délivrées à Pfizer, le 31 août 1982, à l'égard de l'utilisation de la sertraline pour le traitement de la dépression. Le brevet 065 divulgue et revendique de nouvelles utilisations pour la sertraline dans le traitement de troubles autres que la dépression. Le brevet mentionne ce qui suit :
La sertraline peut être utilisée pour prévenir ou atténuer l'anxiété et les symptômes associés aux troubles anxieux chez les patients recevant ce médicament. Elle est donc utile pour le traitement et la prise en charge des troubles anxieux, notamment le trouble panique, l'anxiété généralisée, l'agoraphobie, les phobies simples, la phobie sociale, le trouble de stress post-traumatique, le trouble obsessionnel-compulsif et la personnalité évitante.
[6] Le brevet 815 est expiré. Apotex a reçu, au moment de l'expiration, un avis de conformité pour Apo-Sertraline uniquement pour le traitement de la dépression.
(i) Brevet 065
[7] Le brevet 065 englobe 13 revendications qui peuvent se répartir en trois séries.
[8] Les revendications 1 et 2 forment la première série de revendications. La revendication 1 est une revendication générique qui porte sur l'utilisation de la sertraline dans la préparation d'un médicament destiné à traiter ou à prévenir les troubles anxieux. La revendication 2 énonce expressément ces troubles.
[9] Les revendications 3 à 10 forment la deuxième série de revendications, et elles portent sur l'utilisation de la sertraline pour le traitement ou la prévention des troubles anxieux. Par exemple, la revendication 3 traite de l'utilisation de la sertraline lorsque le trouble anxieux est le trouble panique, la revendication 4 porte sur l'anxiété généralisée et la revendication 10 porte sur le trouble obsessionnel-compulsif (TOC).
[10] Les revendications 11, 12 et 13 forment la troisième série de revendications. Les revendications 11 et 12 portent sur des formulations de sertraline dans des concentrations permettant de traiter efficacement les troubles anxieux. La revendication 13 porte sur un emballage commercial de sertraline vendu avec des recommandations sur l'utilisation du médicament pour le traitement des troubles anxieux.
[11] La sertraline est commercialisée, prescrite et vendue au Canada pour trois indications : la dépression, le trouble panique et le TOC. Son utilisation pour le traitement de la dépression a été approuvée pour la première fois au moyen du premier avis de conformité, délivré le 30 janvier 1992. Sa vente a été approuvée pour le trouble panique en 1996 et pour le TOC en 1998.
(ii) Avis d'allégation
[12] Apotex a signifié un avis d'allégation en vue d'obtenir un avis de conformité l'autorisant à vendre Apo-Sertraline pour d'autres usages liés au TOC et au trouble panique. Apotex allègue que le brevet 065 n'est pas valide parce qu'il n'a pas de contenu inventif et qu'il ne respecte pas la Loi sur les brevets, L.R.C. 1985, ch. P-4. Le fondement juridique et factuel de la revendication d'invalidité est décrit précisément dans les termes suivants dans l'avis d'allégation :
a) Évidence
1a) Selon le brevet 065, il existait une date de dépôt prioritaire, soit le 2 novembre 1989, à l'égard de la demande du brevet américain no 431 000. Il est allégué que toutes les revendications du brevet 065 ne sont pas valides car, à cette date de dépôt prioritaire, il était connu que :
a) la sertraline :
(i) était un antidépresseur utile;
(ii) était un inhibiteur du recaptage de la sérotonine;
(iii) inhibait sélectivement la sérotonine par rapport à la noradrénaline;
b) la sérotonine jouait un rôle clé dans les troubles anxieux;
c) les troubles anxieux :
(i) étaient traités au moyen d'antidépresseurs;
(ii) étaient traités au moyen d'inhibiteurs du recaptage de la sérotonine, en particulier ceux qui inhibaient sélectivement la sérotonine par rapport à la noradrénaline.
Il aurait donc été évident, pour une personne versée dans l'art, que la sertraline pouvant être utilisée pour le traitement des troubles anxieux.
1b) Il est allégué, pour soutenir davantage l'allégation de l'évidence, que l'état antérieur de la technique, c'est-à-dire un article intitulé « The Clinical Utility of Pharmacological Agents that Act at Serotonin Receptors » , Journal of Neuropsychiatry (été 1989), vol. 1, no 3, 253-262 (article Peroutka), avait révélé que des essais cliniques de phase II avaient été menés au sujet de l'utilisation de la sertraline pour le traitement du TOC.
1c) Il est également allégué, en ce qui concerne l'évidence liée au traitement du TOC, que l'utilisation de la sertraline aurait été évidente pour une personne versée dans l'art compte tenu de l'état de la technique énoncé dans l'avis d'allégation et des divulgations de l'article Peroutka.
Apotex a cité 96 articles à l'appui de l'état de la technique et de son affirmation au sujet de l'évidence.
b) Antériorité
2. Il est allégué que les revendications 1, 4, 10, 11, 12 et 13 du brevet 065 ne sont pas valides en raison de l'antériorité. Ces revendications englobent celles qui portent sur l'utilisation de la sertraline pour la préparation d'un médicament visant à traiter ou à prévenir le TOC. Il est allégué que l'article Peroutka a fait état de l'utilisation de la sertraline pour la préparation d'un médicament visant à traiter ou à prévenir le TOC avant la date de dépôt prioritaire du brevet 065 et que la divulgation du brevet 815 était antérieure aux revendications 11, 12 et 13 du brevet 065.
c) Spécification insuffisante et double brevet
3. Il est allégué que les revendications 1 à 13 du brevet 065 ne sont pas valides parce que le mémoire descriptif du brevet n'est pas conforme aux exigences de l'article 34 de la Loi sur les brevets et en raison du principe du double brevet. Il est allégué en particulier que le mémoire descriptif du brevet 065 :
(i) ne décrit pas d'une façon exacte et complète l'invention et son application ou exploitation;
(ii) n'expose pas le mode d'utilisation de la sertraline pour traiter les troubles anxieux dans des termes complets, clairs, concis et exacts qui permettent à toute personne versée dans l'art d'effectuer un tel traitement;
(iii) ne définit pas distinctement et en des termes explicites les aspects que le breveté considère comme nouveaux et dont il revendique la propriété ou le privilège exclusif.
d) Spécification insuffisante et ambiguïté
4. Il est allégué que les revendications 11 à 13 du brevet 065 ne sont pas valides parce qu'elles sont ambiguës et qu'elles contreviennent au paragraphe 34(2) de la Loi sur les brevets.
2. LES QUESTIONS EN LITIGE
[13] Il s'agit de déterminer en l'espèce si l'allégation d'Apotex à l'égard de la validité du brevet 065 est justifiée. Il appartient à Pfizer de réfuter les allégations inscrites dans l'avis d'allégation. Pour ce faire, il faut examiner les points suivants :
i) Est-il vrai que le brevet 065 n'est pas valide parce qu'il est évident?
ii) Est-il vrai que le brevet 065 n'est pas valide en raison de l'antériorité?
iii) Est-il vrai que le brevet 065 ne fournit pas une spécification suffisante ou constitue un double brevet?
iv) Est-il vrai que le brevet 065 n'est pas valide en raison de l'ambiguïté?
3. LES TÉMOIGNAGES
[14] Pfizer s'est fondée sur le témoignage de son vice-président, affaires gouvernementales et publiques, au sujet des approbations qui lui avaient été accordées à l'égard de la vente de sertraline et de la signification de deux avis d'allégation connexes ainsi que sur le témoignage de trois témoins experts, soit les Drs Lapierre, Greist et Rasmussen. Apotex s'est fondée sur le témoignage de trois témoins experts, soit les Drs Deakin, Peroutka et Richter. Apotex s'est également fondée sur l'affidavit d'une secrétaire principale qui travaille pour un de ses co-procureurs et qui a joint des exemplaires des 96 références à des antériorités spécifiées dans l'avis d'allégation.
[15] Chaque déposant a été contre-interrogé au sujet de son affidavit.
[16] Le témoignage de chacun des témoins experts est résumé ci-dessous.
(i) Experts de Pfizer
a) Dr Yvon Lapierre
[17] Le Dr Lapierre est psychiatre et professeur de psychiatrie. Il a indiqué que ses domaines de spécialité sont la psychiatrie, la psychopharmacologie, la consultation, surtout en matière de diagnostic, et le traitement psychopharmacologique des troubles psychiatriques. Il a livré le témoignage suivant sous serment (les commentaires inscrits entre parenthèses tout au long du témoignage sont de moi).
[18] Chaque trouble anxieux est distinct et ne peut être traité adéquatement que par un traitement qui lui est propre. Les troubles anxieux sont distincts de la dépression. Certains patients souffrent de plus d'un de ces troubles en même temps. Comme les troubles se chevauchent, le praticien qui prescrivait des antidépresseurs à une personne ayant fait l'objet d'un diagnostic de dépression et de TOC ou encore de dépression et de trouble panique a pu observer une amélioration des symptômes du TOC ou du trouble panique. Ces observations ont mené à la conclusion que les antidépresseurs pourraient constituer un traitement efficace pour le TOC.
Traitement du TOC
[19] À la fin des années 1980, on a tenté d'utiliser différentes catégories d'antidépresseurs, soit les tricycliques, les inhibiteurs de la monoamine oxydase et les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS), pour traiter le TOC, sans grand succès, en général.
[20] Le meilleur médicament pour le traitement de première intention du TOC était la clomipramine, qui est un tricyclique. C'est un inhibiteur puissant du recaptage de la sérotonine, mais son métabolite essentiel est un inhibiteur puissant du recaptage de la noradrénaline. On a découvert que la clomipramine est plus efficace pour le traitement du TOC que des inhibiteurs plus puissants du recaptage de la sérotonine, ce qui indique que son action double ou son rôle dans l'inhibition du recaptage de la noradrénaline contribue à son efficacité.
Traitement du trouble panique
[21] Au cours des années 1980, on a eu recours à des benzodiazépines, à des tricycliques et à des inhibiteurs de la monoamine oxydase pour le traitement du trouble panique. Les deux dernières catégories de médicaments ont été associées avec ou sans benzodiazépines.
Inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine dans le traitement du TOC et du trouble panique
[22] En 1989, la recherche a établi que certains ISRS (la fluoxétine et la fluvoxamine) permettaient de traiter le TOC, mais elle a également établi qu'un autre ISRS (la zimélidine) était inefficace. Il n'a pas été fait mention de l'utilisation de la sertraline dans le cas de ces deux affections. Les chercheurs estimaient à l'époque que des troubles complexes comme le TOC et le trouble panique n'étaient probablement pas causés par le dysfonctionnement d'un seul neurotransmetteur. Attribuer le TOC ou le trouble panique au dysfonctionnement d'un seul neurotransmetteur était considéré comme simpliste en 1989, et ce l'est toujours aujourd'hui.
[23] Ce n'est qu'entre le milieu et la fin des années 1990 que les ISRS ont été plus généralement reconnus dans le traitement du TOC et du trouble panique.
[24] Les causes du TOC ne sont toujours pas pleinement comprises et la connaissance de son traitement, notamment par des antiépileptiques, évolue toujours. On pourrait difficilement dire qu'une hypothèse, par exemple le rôle de la sérotonine, est évidente car de nouvelles explications du TOC font des adeptes.
[25] On ne savait pas que la sertraline pouvait être efficace dans le traitement du TOC et du trouble panique tant que l'on n'avait pas fait d'expériences en ce sens. Tout ce que l'on pouvait dire, c'est qu'il valait la peine de soumettre ce médicament à un essai.
[26] L'article Peroutka ne présente pas un caractère d'antériorité par rapport au brevet 065 parce qu'il ne traite pas de l'efficacité de la sertraline dans le traitement du TOC.
b) Dr John Greist
[27] Le Dr Greist est psychiatre et professeur de psychiatrie. Il a livré le témoignage qui suit.
[28] En 1989, le seul usage de la sertraline qui avait fait l'objet de publications touchait le traitement de la dépression.
Traitement du trouble obsessionnel-compulsif et du trouble panique
[29] Dans les années 1980, la clomipramine, qui est un ISRS et un inhibiteur du recaptage de la noradrénaline, était au nombre des médicaments efficaces dans le cas du TOC. Au milieu des années 1980, certains estimaient que la neurotransmission noradrénergique jouait plus souvent un rôle dans les troubles anxieux et que la neurotranmission sérotoninergique jouait plus souvent un rôle dans la dépression.
[30] Le principal texte qui a été écrit sur le sujet est celui de Jenike et collaborateurs, publié en 1986, et il ne soulignait pas que les ISRS pouvaient jouer un rôle dans le traitement du TOC. Le traitement de ce trouble était plutôt axé sur les interventions behavioristes, la clomipramine ou le lithium. On a fait remarquer que les antidépresseurs avaient été largement utilisés dans le traitement du TOC, mais qu'ils n'avaient pas tous donné de bons résultats.
[31] En 1990, la deuxième édition du texte de Jenike sur le TOC a mentionné que, selon certains essais soigneusement contrôlés, certains antidépresseurs étaient, contrairement à d'autres, efficaces dans le traitement du TOC. Les auteurs ont indiqué que, selon des données préliminaires, la sertraline ne permettait pas de traiter efficacement le TOC. Ils ont ajouté que les agents sérotoninergiques purs risquaient d'être moins efficaces que les médicaments ayant des effets concomitants sur d'autres systèmes.
[32] Selon le Dr Greist, on peut s'attendre à ce que la sertraline, reconnue comme un des ISRS les plus sélectifs, donne de moins bons résultats dans le traitement du TOC que des médicaments moins sélectifs.
Trouble obsessionnel-compulsif
[33] Insel a conclu, dans un article de 1985, que le premier essai à double insu portant sur la zimélidine (un ISRS) par rapport à la clomipramine (un tricyclique) et à un placebo avait montré que la zimélidine ne donnait pas de meilleurs résultats que le placebo dans le traitement du TOC. Les auteurs ont indiqué qu'ils n'avaient pas trouvé de données probantes établissant qu'un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine arrivait plus à diminuer les symptômes obsessionnels qu'un inhibiteur sélectif du recaptage noradrénergique. Certains chercheurs en sont donc venus à postuler que les ISRS étaient inefficaces dans le traitement du TOC parce qu'ils n'avaient pas d'effet sur d'autres systèmes de neurotransmetteurs comme la noradrénaline.
[34] En 1989, la recherche sur les ISRS était un domaine d'étude actif. On se demandait toutefois si le TOC était plus étroitement lié à un trouble anxieux, à un trouble de l'humeur ou s'il n'était lié à aucun de ces troubles.
[35] La clomipramine, un tricyclique qui a des effets sur le recaptage sérotoninergique et le recaptage noradrénergique, était le seul médicament dont l'efficacité pour le traitement du TOC avait été démontrée dans des essais comparatifs randomisés à double insu contre placebo.
[36] À la fin des années 1980, des études ont montré que la fluoxétine (Prozac) et la fluvoxamine, deux ISRS, avaient une certaine efficacité à l'égard du TOC. Mais comme il a été établi qu'un autre ISRS, la zimélidine, n'était pas efficace, on ne pouvait pas prétendre que tous les ISRS pourraient être utilisés pour le traitement du TOC.
[37] Le Dr Greist et d'autres collaborateurs ont donc été chargés de mener des études de phase II de la sertraline visant à déterminer s'il y avait lieu de mener des études de phase III sur l'efficacité de la sertraline dans le traitement du TOC. En 1990, la publication initiale des données d'un centre a indiqué que la sertraline n'améliorait pas l'état des personnes souffrant du TOC. (Une correction publiée en octobre 1990 a cependant révélé des erreurs dans l'entrée informatique du code de randomisation. La correction a révélé une plus grande utilité de la sertraline.)
[38] En 1995, le Dr Greist a publié un article montrant que les ISRS étaient beaucoup moins efficaces que laclomipramine pour le traitement du TOC. (Il a cependant reconnu, dans son article, que la sertraline avait joué un rôle important dans le traitement du TOC.)
Trouble panique
[39] En 1989, les benzodiazépines étaient toujours le groupe de médicaments par excellence pour les troubles anxieux. Plusieurs théories s'affrontaient pour expliquer le trouble panique, à l'instar du TOC.
Antériorité
[40] Pour ce qui est de l'article Peroutka, il ne fait pas mention de la sertraline sous les rubriques TOC ou trouble panique. Il mentionne effectivement l'existence d'essais cliniques de phase II de la sertraline, mais ce ne sont pas des études qui visent à déterminer l'efficacité du produit pour un traitement particulier, mais plutôt des guides préliminaires et un prélude aux essais de phase III, qui portent sur l'innocuité et l'efficacité du produit. L'article ne fait pas allusion non plus aux résultats de cet essai clinique de phase II, mais il se borne à mentionner que des tests sont en cours.
Évidence
[41] À l'époque pertinente, il n'a pas été établi que les ISRS donneraient de bons résultats dans le traitement du TOC étant donné que c'était le cas des antidépresseurs. On menait des recherches sur des théories contradictoires portant sur différents neurotransmetteurs. On estimait en général, en novembre 1989, qu'on ne pouvait pas raisonnablement supposer que l'examen d'un seul neurotransmetteur permettrait d'expliquer un trouble complexe comme le TOC et que l'explication tiendrait plus probablement à l'interaction complexe des neurotransmetteurs.
c) Dr Steven Rasmussen
[42] Le Dr Rasmussen est psychiatre et professeur associé de psychiatrie spécialisé dans le traitement des troubles anxieux, notamment le TOC. Son témoignage est résumé ci-après.
[43] Il a mené une étude de la littérature portant sur la sertraline. Le premier document traitant de l'efficacité de la sertraline dans le traitement du TOC remonte à 1990, et le premier document traitant de l'efficacité de la sertraline dans le traitement du trouble panique remonte à 1998.
[44] Les résultats des essais cliniques de phase II dont il est question dans l'article Peroutka n'avaient pas été rendus publics à la date pertinente. Le Dr Rasmussen a pris part à ces essais. L'article Peroutka ne donne aucun renseignement sur l'efficacité de la sertraline à l'égard du TOC si ce n'est pour mentionner qu'elle est en cours d'analyse. Il n'est pas question de la sertraline dans les sections de l'article intitulées « Trouble obsessionnel-compulsif » et « Trouble panique » .
Essais cliniques de phase II
[45] L'expression « essais cliniques de phase II » désignait en 1989, et désigne toujours, des études cliniques précoces et contrôlées portant sur un petit nombre d'humains (de 50 à 300). Les essais visent à déterminer à titre préliminaire l'efficacité d'un médicament, et ils constituent généralement les premières études sur les humains atteints de la maladie ou de l'affection que le médicament vise à traiter. Il est généralement reconnu, dans la communauté des soins médicaux et de la réglementation, que l'on ne peut pas se prononcer sur l'efficacité d'un médicament avant la fin des tests de phase II. On ne possède pas assez d'information, avant la fin des essais cliniques de phase II, pour pouvoir soutenir la décision d'une entreprise pharmaceutique de mener des essais cliniques de phase III.
[46] Les essais cliniques de phase Iportent sur un nombre égal ou inférieur de patients qui ne souffrent pas de l'affection, et ils visent à établir le profil métabolique et pharmacocinétique du médicament chez les humains.
[47] Les essais cliniques de phase III visent à mesurer l'innocuité et l'efficacité du médicament auprès de quelques centaines à un millier de patients. Si ces deux caractéristiques sont confirmées, elles peuvent être extrapolées à l'ensemble de la population.
Évidence
[48] La théorie selon laquelle les ISRS jouaient un rôle dans le TOC et le trouble panique n'était ni certaine ni prouvée et elle suscitait de vifs débats en 1989. Sans l'expérimentation, on ne pouvait pas savoir si la sertraline était vraiment efficace.
TOC
[49] En 1985, la clomipramine, un antidépresseur tricyclique, était le seul médicament dont l'efficacité à l'égard du TOC avait été démontrée dans des essais comparatifs randomisés à double insu contre placebo. On a donc posé comme hypothèse qu'une altération de la neurotranmission sérotoninergique intervenait dans le TOC. En 1985, on a publié le premier essai à double insu portant sur l'efficacité d'un ISRS à l'égard du TOC. L'essai a montré que la zimélidine, un ISRS, n'était pas supérieure à un placebo et que la clomipramine avait un meilleur effet dans le traitement du TOC.
[50] En 1988, les auteurs d'un article ont noté qu'il fallait effectuer d'autres tests pour déterminer si un médicament devait être en mesure de stimuler l'activité sérotoninergique pour avoir une activité antiobsessionnelle. L'hypothèse selon laquelle la sérotonine influait sur les symptômes du TOC n'était donc qu'une des nombreuses théories contradictoires qui avaient cours. L'ouvrage de recherche le plus respecté en 1987 ne faisait pas état de l'utilisation des ISRS ou de la sertraline dans le traitement des états anxieux.
[51] Une étude menée en 1988 par Zak et ses collaborateurs a conclu que l'association entre le TOC et la sérotonine était faible et peu étoffée en dépit des nombreuses hypothèses qui entouraient la sérotonine. L'article indiquait cependant en conclusion :
[Traduction]
[...] de nombreuses études émanant de centres d'envergure ont montré que les inhibiteurs du recaptage de la sérotonine étaient plus efficaces que d'autres psychotropes dans le traitement du TOC, même si des agents adaptés à la maladie dépressive majeure et au trouble panique semblent engendrer un taux de réponse plus marqué chez les patients souffrant de ces affections. Mais comme il n'y a pas d'autres traitements et que cette maladie est chroniquement invalidante, il est à peu près certain que les inhibiteurs du recaptage de la sérotonine, qui semblent plus sélectifs pour le TOC, représentent l'avenue de recherche la plus prometteuse.) [Non souligné dans le texte original.] Voir « Potential role of Serotonin Reuptake Inhibitors in the Treatment of Obsessive Compulsive Disorders » J. Clin. Psychiatry 1988: 495: 23-30.
[52] Une étude de 1989 est venue appuyer l'hypothèse selon laquelle le TOC ne pouvait pas être entièrement expliqué par une association avec la sérotonine. Un exposé de synthèse de 1989 mentionne que le TOC a un fondement complexe, que la sérotonine y joue un rôle mais que divers facteurs viennent compliquer cette hypothèse.
[53] Certains consultants réunis pour la conception des essais de phase III entretenaient énormément de doutes au sujet de l'efficacité de la sertraline en raison de sa sélectivité.
[54] Un article publié en 1995 a montré que les ISRS étaient beaucoup moins efficaces que la clomipramine dans le traitement du TOC (l'article a toutefois souligné que la sertraline présentait des avantages importants dans le traitement du TOC).
Trouble panique
[55] À l'époque, trois théories s'affrontaient en ce qui concerne le dysfonctionnement de la neurotransmission chez les personnes souffrant de trouble panique. La première invoquait des déficits de la neurotransmission sérotoninergique, la deuxième traitait des déficits de la transmission noradrénergique et la troisième portait sur l'acide gamma-aminobutyrique.
[56] La théorie noradrénergique a été appuyée par deux études de Charney et collaborateurs. Une étude menée par Sheehan et collaborateurs en 1988 a conclu que l'hypothèse voulant que les ISRS exercent un effet anti-panique par le biais du système sérotoninergique n'était pas suffisamment prouvée. Une étude menée en 1988 par den Boer et Westenberg a indiquéque les systèmes noradrénergique et sérotoninergique exerçaient leur influence par une voie commune et qu'il y avait déséquilibre entre les deux systèmes chez certains patients.
Évidence
[57] Comme le montrent les rapports, il n'était pas reconnu dans la communauté médicale, en 1989, que tous les ISRS étaient utiles pour le traitement du TOC et du trouble panique.
(ii) Experts d'Apotex
a) Dr William Deakin
[58] Le Dr Deakin est psychiatre et professeur de psychiatrie. Il a rendu le témoignage qui suit.
Évidence
[59] Il était bien connu, avant la date de dépôt prioritaire (2 novembre 1989), que la dépression et l'anxiété coexistaient, que des essais comparatifs à double insu avaient démontré l'efficacité de nombreux antidépresseurs dans des troubles mixtes de ce genre et que les antidépresseurs étaient supérieurs aux benzodiazépines.
[60] Au moins six études avaient démontré, avant 1989, que les antidépresseurs tricycliques étaient efficaces dans les états mixtes d'anxiété et de dépression et qu'ils étaient plus efficaces que les benzodiazépines dans les cas d'anxiété. Il était connu qu'il valait mieux recourir aux antidépresseurs pour le traitement des patients présentant des symptômes d'anxiété importants.
[61] Il avait été bien établi, avant la date de dépôt prioritaire, que des médicaments ayant une action importante sur le recaptage de la sérotonine étaient efficaces dans le traitement du trouble panique. Un médecin versé dans l'art aurait très bien pu traiter un patient souffrant de crises de panique à l'aide de la sertraline puisque l'utilité de deux autres ISRS, soit la fluoxétine et la fluvoxamine, considérés comme des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine, avait été reconnue dans deux autres études publiées en 1987 et 1987-1988 respectivement.
[62] C'est le TOC qui est associé depuis le plus longtemps au dysfonctionnement de la sérotonine, et un chercheur a conclu, dans un exposé de synthèse de 1984, que le TOC était sensible aux antidépresseurs ayant une action sur le système sérotoninergique. Une étude a conclu, en 1988, qu'il serait logique de traiter le TOC au moyen de la clomipramine ou de la fluvoxamine (considérées toutes deux comme des inhibiteurs puissants du recaptage de la sérotonine). Le métabolite du premier était cependant un inhibiteur du recaptage de la noradrénaline. L'un des articles auxquels le témoin a fait allusion a indiqué que « [Traduction] les médicaments qui inhibent sélectivement le recaptage de la sérotonine sont [...] logiquement indiqués pour les patients souffrant de TOC » . [Non souligné dans le texte original.]).
[63] Deux essais ont montré, avant 1989, que la fluoxétine et la fluvoxamine, deux ISRS, étaient efficaces dans le cas du TOC et, le 2 novembre 1989, il était tout à fait reconnu à l'étranger que les antidépresseurs ayant un effet sur la sérotonine (5HT) seraient efficaces pour le traitement du TOC. La sertraline aurait raisonnablement pu être utilisée dans le traitement du TOC chez les personnes qui ne toléraient pas d'autres médicaments agissant sur la 5HT.
[64] L'idée d'utiliser la sertraline pour traiter un trouble anxieux comme le TOC ou le trouble panique ne présentait donc aucun caractère inventif.
Antériorité
[65] La démonstration de l'efficacité de la fluoxétine et de la fluvoxamine dans le traitement du TOC aurait permis à elle seule de conclure au bien-fondé de l'utilisation de la sertraline dans le traitement du TOC. L'article Peroutka a montré encore davantage que la sertraline, utilisée dans des essais cliniques de phase II pour le TOC, permettrait probablement de contrer le TOC.
Réponse aux experts de Pfizer
[66] Les experts de Pfizer affirment que l'inefficacité de la zimélidine, un ISRS, dans le traitement de l'anxiété avait été démontrée, mais seulement une étude (Insel) a établi que la zimélidine était moins efficace que l'imipramine dans le TOC. L'étude comparative de la zimélidine et de la clomipramine menée par Insel n'était pas contrôlée contre placebo, et cinq sujets seulement ont complété le volet zimélidine de l'étude. L'expérience entourant la zimélidine avait beaucoup moins d'importance que les nombreuses expériences menées au sujet de la fluoxétine et de la fluvoxamine liées au TOC. Une autre étude a démontré la supériorité de la zimélidine par rapport à un inhibiteur du recaptage de la noradrénaline.
[67] Aucun des experts de Pfizer n'a établi de distinction entre les données qui montraient que la sérotonine jouait un rôle causal dans le TOC et celles qui montraient que les médicaments influant sur la sérotonine étaient utiles dans le traitement du trouble.
[68] Il était clair, avant 1989, que les médicaments ayant un mode d'action unique sur le recaptage de la sérotonine étaient efficaces dans le traitement du trouble panique et que d'autres membres de la catégorie le seraient fort probablement aussi. Il était reconnu, en 1989, que les médicaments pouvant améliorer les concentrations synaptiques de sérotonine (5HT) et deux des ISRS seraient probablement efficaces dans le traitement duTOC.
[69] Pour ce qui est de la clomipramine, la majorité des essais indiquaient, avant 1989, que les agents noradrénergiques n'avaient pas d'effet sur le TOC. Personne ne soutenait que l'action sur la noradrénaline était une voie thérapeutique importante.
b) Dr Stephen J. Peroutka
[70] Le Dr Peroutka est neuropharmacologue et médecin chef chez Collabra Pharma. Il est l'auteur de l'article Peroutka et il a livré le témoignage sous serment qui suit.
Antériorité
[71] La référence, dans l'article Peroutka de 1989, au fait que la sertraline faisait l'objet d'essais cliniques de phase II signifiait que l'on administrait de la sertraline à certains patients en vue de déterminer si ce produit permettrait de traiter le TOC. L'article révèle donc que l'on administrait de la sertraline à des patients en vue de traiter le TOC. (Le Dr Peroutka a cependant admis, en contre-interrogatoire, qu'un essai clinique de phase II est une étude exigée par règlement et visant à déceler les premiers signes d'efficacité et d'innocuité. Il a précisé que de nombreux médicaments en cours de développement ne vont jamais au-delà des essais de phase II.)
[72] L'article Peroutka donne une description antérieure exacte des révélations et des revendications du brevet 065 au sujet du TOC. Il maintient sa conclusion dans ce domaine même si l'on estime que le brevet 065 révèle l'efficacité de la sertraline à l'égard du TOC. (En contre-interrogatoire, il a admis avoir estimé, en 1989, que la possibilité que les agents bloquants sélectifs du recaptage de la sérotonine soient plus efficaces dans le traitement du TOC constituait un domaine de recherche et d'intérêt actif. Il y avait des progrès à faire. Le Dr Peroutka a également admis que même s'il avait mentionné dans son article que la sertraline faisait l'objet d'essais cliniques de phase III pour le traitement de la dépression et de l'obésité, il ne savait pas si elle s'était avérée efficace pour cette dernière.)
Évidence
[73] Étant donné qu'il avait été établi, au milieu de 1989, que les ISRS étaient efficaces cliniquement dans le traitement du TOC et du trouble panique et que la sertraline est un ISRS, une personne versée dans l'art se serait attendue à ce que la sertraline soit efficace cliniquement dans le traitement du TOC et du trouble panique ou aurait prévu ce résultat. Il faut mener des essais cliniques pour démontrer l'efficacité de la sertraline à l'égard de ces affections, et la personne compétente et versée dans son art les aurait menés. Le brevet est donc évident.
[74] Cinq éléments portant sur l'état antérieur de la technique viennent soutenir son opinion voulant qu'une personne compétente et versée dans son art aurait su qu'il fallait mener des essais cliniques ou aurait demandé à une telle personne de les mener.
c) Dre Peggy Richter
[75] La Dre Richter est psychiatre et professeure adjointe de psychiatrie. Elle a livré le témoignage qui suit.
Antériorité
[76] Tout clinicien versé dans l'art aurait su, à la lecture de l'article Peroutka, que la sertraline était efficace dans le cas du TOC. L'article Peroutka révèle que la sertraline est administrée à des patients pour le traitement du TOC. L'article Peroutka donne une description antérieure exacte du brevet 065, à l'exception de la posologie. La posologie indiquée pour le TOC dans le brevet 065 chevauche toutefois la posologie recommandée pour la sertraline dans le traitement de la dépression. Tout clinicien compétent aurait donc tentéautomatiquement d'utiliser la sertraline pour le TOC selon la posologie recommandée pour la dépression, et il aurait probablement observéson efficacité.
[77] Les collègues de la Dre Richter et elle estimaient, à l'époque pertinente, que les ISRS étaient des médicaments de choix pour le traitement du TOC. Ces produits sont entrés dans l'usage courant dès leur entrée sur le marché.
Évidence
[78] La sertraline avait déjà été décrite comme un ISRS antidépresseur dans le brevet 815 délivré le 31 août 1982. Il était également connu que la dépression et les troubles anxieux étaient des états comorbides et que le traitement au moyen d'antidépresseurs convenait aux deux types de maladie.
[79] La plupart des antidépresseurs utilisés à l'époque étaient des tricycliques et des inhibiteurs de la monoamine-oxydase, et il était connu que ces deux types de médicaments avaient un effet sur la neurotransmission noradrénergique et sérotoninergique. Des recherches ont été menées, du milieu à la fin des années 1980, sur le rôle des ISRS dans les troubles anxieux. Comme la sertraline était un ISRS, des personnes versées dans l'art l'auraient considérée comme susceptible d'être utile au traitement du TOC. L'état antérieur de la technique indiquait également que la sertraline pouvait être utile au traitement du trouble panique.
[80] Le 2 novembre 1989, il aurait été évident pour n'importe quel psychiatre clinicien compétent que la sertraline pouvait servir au traitement du TOC ou du trouble panique. (La Dre Richter a reconnu, en contre-interrogatoire, que les antidépresseurs n'étaient pas tous efficaces pour le traitement du TOC et du trouble panique.)
4. ANALYSE
(i) Questions préliminaires
a) Nature de la procédure en vertu du Règlement et fardeau de présentation de la preuve
[81] Selon le Règlement, les fabricants de médicaments génériques qui demandent un avis de conformité pour leur version d'un médicament breveté ne peuvent l'obtenir avant l'expiration du brevet pertinent ou avant que le tribunal ait pris en considération leur allégation portant que le brevet est expiré, n'est pas valide ou ne serait pas contrefait.
[82] Dans la décision SmithKline Beecham Pharma Inc. c. Apotex Inc. (2001), 14 C.P.R. (4th) 76 (C.F. 1re inst.), le juge Gibson a examiné le fardeau de présentation de la preuve dans une procédure où une allégation d'invalidité aux termes du Règlement est présentée. Il a écrit ce qui suit aux paragraphes 14 et 15 :
[14] Dans cette perspective, je conclus ceci : le « fardeau de présentation de la preuve » qui incombe à Apotex étant d'établir que chacune des questions que soulève son avis d'allégation est mise en jeu, si elle s'acquitte de cette charge, le « fardeau de persuasion » repose ensuite sur SmithKline. Dans l'hypothèse oùApotex parvient à établir que la validité du brevet 637 est mise en jeu, SmithKline a droit de s'appuyer sur la présomption de validité du brevet prévue au paragraphe 43(2) de la Loi.
[15] Toutefois, le caractère de la procédure intentée devant la Cour a des répercussions sur le « fardeau de persuasion » incombant à SmithKline dans les circonstances évoquées au paragraphe précédent. Dans l'arrêt Merck Frosst Canada Inc. c Canada (Ministre de la Santénationale et du Bien-être social) [(1994), 55 C.P.R. (3d) 302 (C.A.F.).], le juge Hugessen, s'exprimant au nom de la Cour, a écrit aux pages 319 et 320 :
Si je saisis bien l'économie du règlement, c'est la partie qui se pourvoit en justice en application de l'article 6, en l'espèce Merck, qui doit poursuivre la procédure et assumer la charge de la preuve initiale. Cette charge me paraît difficile, puisqu'il s'agit de réfuter certaines ou l'ensemble des allégations de l'avis d'allégation, allégations qui, si elles n'étaient pas contestées, permettraient au ministre de délivrer l'avis de conformité.
...
À ce sujet, il y a lieu de noter que si l'alinéa 7(2)b) [du Règlement] semble prévoir que la Cour rend un jugement déclarant que le brevet n'est pas valide ou qu'il n'est pas contrefait, il ne fait aucun doute que ce jugement déclaratoire ne peut être rendu dans le cadre de la procédure fondée sur l'article 6 elle-même. Cette procédure est après tout engagée par le breveté pour demander une interdiction contre le ministre; puisqu'elle revêt la forme d'un recours sommaire en contrôle judiciaire, il est impossible de concevoir qu'elle puisse donner lieu à une demande reconventionnelle de la part de l'intimé en vue de pareil jugement déclaratoire. L'invalidité de brevet, tout comme la contrefaçon de brevet, n'est pas une question relevant d'une procédure de ce genre.
Par conséquent, la charge qui incombe à SmithKline consiste seulement à réfuter les allégations contenues dans l'avis d'allégation, et non pas à justifier des déclarations de validité et de contrefaçon, ou réciproquement à réfuter les prétentions formulées à l'égard des allégations d'invalidité et d'absence de contrefaçon.
[83] La décision du juge Gibson a été confirmée en appel, 2002 CAF 216; j'estime donc que les déclarations susmentionnées énoncent avec exactitude les obligations des parties à l'égard de la preuve.
b) Apotex doit-elle alléguer que chacune des revendications du brevet 065 n'est pas valide et fournir des preuves à cet égard?
[84] Selon Pfizer, la procédure d'Apotex ne peut être couronnée de succès que si le tribunal est convaincu que l'allégation d'invalidité du brevet présentée par Apotex est justifiée par rapport à chacune des 13 revendications du brevet 065. Pfizer affirme qu'Apotex n'a présenté aucune preuve, par exemple, établissant que la revendication 8 du brevet, portant sur l'utilisation de la sertraline dans le traitement du trouble de stress post-traumatique, n'est pas valide en raison de son caractère évident. Pfizer ajoute qu'Apotex ne tente même pas de démontrer, dans son avis d'allégation, que l'ensemble des revendications du brevet 065 ne sont pas valides. Pfizer soutient, en conséquence,