Abbvie Corporation c. Janssen inc.

Abbvie Corporation c. Janssen inc.
Base de données – Cour (s)
Décisions de la Cour fédérale
Date
2014-01-17
Référence neutre
2014 CF 55
Numéro de dossier
T-1310-09
Contenu de la décision
Date : 20140117
Dossier : T-1310-09
Référence : 2014 CF 55
[TRADUCTION FRANÇAISE CERTIFIÉE, NON RÉVISÉE]
Toronto (Ontario), le 17 janvier 2014
En présence de monsieur le juge Hughes
ENTRE :
ABBVIE CORPORATION, ABBVIE DEUTSCHLAND GMBH & CO. KG et ABBVIE BIOTECHNOLOGY LTD.
demanderesses
(défenderesses reconventionnelles)
et
JANSSEN INC.
défenderesse
(demanderesse reconventionnelle)
MOTIFS DU JUGEMENT ET JUGEMENT
[1] Il s’agit d’une instance ayant trait à la contrefaçon et à la validité d’un brevet concernant des anticorps humains qui se lient à la cytokine humaine connue sous le nom d’interleukine 12 ou IL‑12. Cette liaison neutralise généralement certains des effets de l’IL‑12 et, par conséquent, est utile dans le traitement des maladies, en particulier le psoriasis. Deux revendications du brevet sont en litige. L’un des principaux points en litige est que la portée de ces revendications relatives à des anticorps humains ayant des caractéristiques particulières quant à l’affinité et à la puissance des effets biologiques est formulée de façon trop large, si bien qu’elle englobe plus que ce qui a été inventé ou pourrait être revendiqué à bon droit.
[2] Pour les motifs qui suivent, je conclus que les revendications concernées du brevet en cause sont valides et qu’elles sont contrefaites.
[3] Par souci de commodité, la table des matières ci-après renvoie aux numéros de paragraphe :
LES PARTIES ET LE PRODUIT EN CAUSE
4 à 6
LE BREVET 281 DANS LES GRANDES LIGNES
7 à 10
TECHNOLOGIE D’ARRIÈRE-PLAN
11 à 29
LE BREVET 281 DANS LES DÉTAILS
30 à 43
LES REVENDICATIONS EN CAUSE
44 à 47
LA PREUVE
48 à 55
COMMENTAIRES TOUCHANT LA PREUVE ET LES TÉMOINS
56 à 85
a) Commentaires touchant les témoins experts
56 à 61
b) Essais relatifs au produit STELARA de Janssen
62 à 70
c) Travaux ayant mené au brevet 281
71 à 74
d) Travaux ayant mené au produit STELARA
75 à 78
e) Chronologie comparative des événements chez AbbVie et Janssen
79 à 81
f) Comparaison entre STELARA et le J695
82 à 85
DÉCISION AMÉRICAINE
86 à 88
QUESTIONS EN LITIGE
89 à 93
PERSONNE VERSÉE DANS L’ART
94 et 95
INTERPRÉTATION DES REVENDICATIONS
96 à 101
CONTREFAÇON
102 à 107
VALIDITÉ
108 à 118
a) Fardeau
108 à 110
b) Évidence
111 à 122
i) Identifier l’hypothétique personne versée dans l’art
114
ii) Antériorités
115 à 122
iii) Discerner ou interpréter l’idée originale des revendications en litige
123 à 131
iv) Quelles sont les différences, le cas échéant, entre l’art antérieur et l’invention telle qu’elle est revendiquée?
132
v) Les différences étaient-elles plus ou moins évidentes?
133 à 140
ÉTENDUE ET FORME DES REVENDICATIONS
141 à 178
a) Les questions en litige et la preuve
141 à 154
b) Le droit
155 à 178
AMBIGÜITÉ – « OU MOINS »
179 à 182
CONCLUSION ET DÉPENS
183 à 187
LES PARTIES ET LE PRODUIT EN CAUSE
[4] Aux fins du présent procès, les demanderesses affirment ce qui suit, sans que Janssen ne le conteste : elles sont des personnes morales apparentées; AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG est une entité allemande qui détient le brevet en cause; elle est la titulaire du brevet; AbbVie Biotechnology Ltd. est une société des Bermudes titulaire exclusive de la licence d’exploitation du brevet en cause; AbbVie Corporation, la société sœur d’AbbVie Bermuda, est canadienne; elles se réclament toutes deux de la titulaire du brevet. Je désignerai collectivement ces entités comme AbbVie, ou les demanderesses.
[5] La défenderesse Janssen Inc. est une entreprise pharmaceutique axée sur la recherche qui est située à Toronto (Ontario). Janssen a obtenu du ministre de la Santé un avis de conformité l’autorisant à vendre au Canada des produits injectables stériles contenant 45 mg/0,5 ml et 90 mg/ml d’une substance appelée ustekinumab pour le traitement du psoriasis en plaques chronique, allant de modéré à sévère, chez les patients humains adultes qui sont de bons candidats à la photothérapie ou à un traitement systémique. Ce produit est vendu au Canada sous le nom de STELARA.
[6] AbbVie ne vend pas un tel produit au Canada, et n’a pas reçu d’avis de conformité l’autorisant à ce faire.
LE BREVET 281 DANS LES GRANDES LIGNES
[7] Le brevet en litige est le brevet canadien no 2 365 281, intitulé « Anticorps humains de liaison de l’IL‑12 humaine et méthodes de production connexes » (le brevet 281).
[8] La demande relative au brevet 281 a été déposée le 24 mars 2000 au Bureau des brevets du Canada; ce brevet est donc régi par les dispositions de la Loi sur les brevets, LRC 1985, ch. P‑4, applicable aux demandes de brevet présentées après le 1er octobre 1989 (la « nouvelle » Loi sur les brevets). Les brevets sont valables pour une durée de vingt (20) ans à partir de la date du dépôt, c’est-à-dire en l’espèce jusqu’au 24 mars 2020, à moins qu’ils ne soient autrement supprimés à la suite d’un jugement de la Cour.
[9] La demande relative au brevet 281 revendiquait une priorité sur la demande no 60/126 603 déposée aux États-Unis le 25 mars 1999. La demande canadienne a été mise à la disposition du public pour consultation (date de publication) le 28 septembre 2000.
[10] Le brevet 281 a été accordé à Abbott GmbH & Co., KG le 4 août 2009. Aux fins du présent procès, il n’est pas contesté que cette entité a transféré à la demanderesse AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG ses intérêts à l’égard du brevet 281 ainsi que tous ses droits et avantages liés au présent litige.
TECHNOLOGIE D’ARRIÈRE-PLAN
[11] Le brevet 281 concerne une technologie qui n’a été portée devant cette Cour que récemment. Elle traite d’anticorps humains, d’immunologie, de la création d’anticorps spécifiques et de la sélection de substances cibles dans le corps humain qui peuvent être neutralisées en vue de traiter certaines maladies.
[12] Une conférence donnée par le professeur Jack Gauldie, qui m’a été fournie conjointement par les parties sous la forme d’un DVD d’une durée d’une heure accompagné d’un carnet de diagrammes, m’a été d’un grand secours dans la préparation du présent procès. Bien que ces documents ne fassent pas partie de la preuve produite, je les ai versés en pièce A et B du juge au cas où elles seraient utiles à une cour d’appel. Cette conférence devait me fournir une mise en contexte et me familiariser avec la terminologie nécessaire pour comprendre la preuve produite au procès.
[13] Bon nombre des mécanismes du système immunitaire humain sont connus depuis plus d’un siècle; on en découvre beaucoup, mais, malgré tout, il reste encore beaucoup à apprendre. On sait depuis plus de cent ans que lorsqu’une substance étrangère, comme une protéine, qui se trouve sur une bactérie ou un virus (souvent appelée antigène) est introduite dans le corps humain, le corps réagit en fabriquant des anticorps qui se fixent à cet antigène et le neutralisent. On sait aussi que, si une protéine qui se trouve dans le corps d’un autre animal, par exemple une souris, est introduite dans le corps humain, elle sera reconnue comme un antigène étranger et provoquera une réaction indésirable de la part du corps humain.
[14] Comme les anticorps font partie du système immunitaire adaptatif, ils sont fortement régulés. Lorsqu’il découvre un corps étranger (antigène), le système immunitaire réagit en produisant un grand nombre d’anticorps qui ciblent l’antigène découvert afin de l’éliminer de l’organisme. La production d’anticorps et la réaction du système immunitaire sont régulées par des protéines de signalisation appelées cytokines. Les cytokines ont pour fonction de médier et de réguler les réactions immunitaires dans l’organisme. Parmi les diverses cytokines connues figurent les interleukines, qui existent en grand nombre. En mars 1999, plusieurs interleukines avaient été identifiées, y compris l’interleukine‑12, habituellement appelée IL‑12. Il était admis que l’IL‑12 jouait un certain rôle dans l’immunité. Dans le présent contexte, l’IL‑12 est ciblée par des anticorps fabriqués par le corps humain et, par conséquent, peut être considérée comme un antigène, c’est‑à‑dire une substance à laquelle des anticorps peuvent se lier ou qu’ils peuvent neutraliser.
[15] Les anticorps, en particulier les anticorps monoclonaux, sont souvent décrits sous la forme d’une structure en Y, illustrée ci‑dessous :
Site de liaison de l’antigène
Région variable
Ponts disulfure
Chaîne légère
Région constante
Région Fc
Chaîne lourde
[16] La structure centrale en Y est appelée la chaîne lourde, et les structures sur les côtés des branches supérieures du Y sont appelées les chaînes légères. À l’extrémité des branches supérieures des chaînes lourdes et des chaînes légères se trouvent les sections connues sous le nom de régions variables. Les régions variables lient l’anticorps à l’antigène aux sites qui se trouvent sur la surface extérieure de l’antigène, qui portent le nom d’épitopes. Il peut y avoir un certain nombre de tels sites sur la surface extérieure d’un antigène qui fournissent des épitopes convenables pour la liaison. La liaison sert de signal aux cellules immunitaires pour qu’elles détruisent ou neutralisent l’antigène. La liaison n’est pas permanente; un anticorps peut se lier et se dissocier à plusieurs reprises, selon son affinité, ou ce que j’appellerai son adhésivité.
[17] Bien que les anticorps soient fabriqués naturellement dans le corps humain, il s’est avéré souhaitable d’en créer des versions modifiées à des fins d’étude et d’utilisation thérapeutique éventuelle chez l’humain. Vers le milieu du siècle dernier, des souris ont été utilisées pour créer des anticorps. Ces types d’anticorps sont appelés des anticorps murins. Le corps humain les reconnaît comme des protéines étrangères (non humaines); par conséquent, il les rejette habituellement. L’ingénierie génétique a ensuite été utilisée pour rendre ces anticorps moins murins et plus humains. Les anticorps ainsi produits sont qualifiés d’humanisés. De façon générale, le corps humain reconnaît toujours les anticorps humanisés comme des substances étrangères.
[18] On s’est lancé dans des recherches en vue de créer des anticorps « entièrement humains ». Au moins deux techniques en sont ressorties. L’une était l’exposition sur phage. Une « banque » de fragments de matériel génétique faisant partie des chaînes légères et des chaînes lourdes de l’anticorps a été créée, et, à partir de ces fragments, les scientifiques ont assemblé divers anticorps composés de parties humaines seulement. La « banque » d’anticorps peut être utilisée pour choisir un anticorps spécifique qui se lie à un antigène donné. Une fois construits, ces anticorps pouvaient être multipliés rapidement.
[19] L’autre technique consistait à modifier les souris de façon qu’elles expriment des anticorps humains. La technique comporte deux étapes. D’abord, le système immunitaire de la souris est détruit de sorte que celle‑ci ne puisse plus produire d’anticorps ou avoir de réaction immunitaire. Une telle souris est parfois désignée sous le nom de souris knock‑out ou souris transgénique. Par la suite, la souris immunodéficiente est modifiée génétiquement et clonée de façon à posséder des gènes d’anticorps humains. Lorsqu’un antigène lui est présenté, la souris produit des anticorps humains contre cet antigène spécifique. Ces anticorps peuvent ensuite être prélevés chez la souris et multipliés.
[20] On peut créer différents anticorps en utilisant l’une ou l’autre de ces techniques; ces anticorps se lient sélectivement à certains segments, appelés épitopes, sur la surface de certains antigènes présents dans le corps humain.
[21] La mesure dans laquelle un anticorps se fixe à un antigène ou s’en dissocie (l’anticorps étant alors activé [on] ou désactivé [off]), ce qu’on appelle parfois l’affinité et que j’appellerai l’adhésivité, peut être mesuré en faisant passer un mince filet de l’anticorps sur l’antigène (ou vice versa) en présence de lumière réfractée. La réfraction de la lumière, qui indique la mesure dans laquelle l’anticorps se fixe à l’antigène ou s’en dissocie, est mesurée, C’est là une façon de mesurer et de classer un anticorps particulier. Le brevet 281 vise un dispositif particulier utilisé pour mesurer l’affinité des anticorps, appelé BIAcore. Les résultats sont par exemple exprimés sous forme de constante cinétique de dissociation (koff) de 1 x 10-4 s-1 comme il est indiqué dans les revendications en litige.
[22] Je reproduis un diagramme simplifié de la technique de BIAcore :
Analyte
Ligand
Couche de dextran
Mince film d’or
Kps**
Support en verre
Prisme
Détecteur
Lumière incidente
Lumière réfléchie
θrps*
Intensité
Position (θ)
*Angle de résonance plasmonique de surface **Constante du produit de solubilité
[23] Voici un graphique type produit par l’appareil :
Signal de résonance (kRU)
Dissociation
Cinétique
Association
Régénération
Concentration
Temps (min.)
[24] Une autre mesure peut être prise pour déterminer la capacité de l’anticorps à inhiber l’activité fonctionnelle de l’antigène, une propriété appelée puissance. L’inhibition fonctionnelle de l’antigène est mesurée au moyen d’un essai de transformation blastique par la phytohémagglutinine (PHA) (essai PHA). Cet essai permet de mesurer la capacité des anticorps à bloquer la liaison de l’antigène à son récepteur cellulaire, liaison qui induit la transformation de cellules blastiques humaines stimulées par la PHA. Dans la technologie en litige, diverses dilutions de l’anticorps sont déposées sur des plaques contenant les cellules blastiques humaines dont la transformation est provoquée par l’IL‑12. Comme la transformation est induite par l’interaction de l’IL‑12 et du récepteur des cellules blastiques, toute réduction de la transformation cellulaire est corrélée avec la capacité de l’anticorps à inhiber l’activité de l’IL‑12. Les résultats sont exprimés sous forme de concentration inhibitrice 50 % (CI50), c’est‑à‑dire la concentration de l’anticorps nécessaire pour diminuer de 50 % la transformation des cellules blastiques. Dans le brevet, les résultats de l’essai PHA sont exprimés sous forme de CI50, par exemple 1 x 10-9 M.
[25] Pour ce qui est de la propriété koff, c’est‑à‑dire l’adhésivité, plus l’anticorps adhère à l’antigène, mieux c’est. L’adhésivité s’exprime sous la forme 10-x, où x est un nombre exponentiel exprimant un degré de magnitude décroissant; plus le nombre x est grand, plus l’anticorps est adhésif. Ainsi, 10-4 indique une plus grande adhésivité que 10-2.
[26] De même, pour ce qui est de l’essai PHA, qui mesure la puissance de l’anticorps, cette propriété est aussi mesurée en degrés de magnitude décroissante, 10-x, où x est un nombre. Moins la quantité d’anticorps nécessaire pour inhiber un antigène est petite, mieux c’est. Plus un anticorps est puissant, moins il en faut pour inhiber cinquante pour cent (CI50) d’un antigène. Un anticorps ayant une CI50 de 10-9 est plus puissant qu’un anticorps ayant un CI50 de 10-7.
[27] En ce qui a trait aux revendications en litige, les propriétés de l’anticorps sont exprimées en termes d’adhésivité et de puissance.
[28] Passons maintenant à un autre aspect. Les formes de vie sont composées d’éléments de base appelés les acides aminés, dont plus de vingt sont connus. Ces acides sont souvent désignés par une forme abrégée de trois lettres ou une lettre majuscule; ainsi, on écrit souvent gly, ou G, pour désigner la glycine, et ainsi de suite pour les autres acides aminés. Ces acides sont reliés dans différents ordres et longueurs pour former des substances comme les protéines et les peptides (essentiellement des protéines courtes). À mesure que ces chaînes deviennent plus longues et plus complexes, elles se replient, parfois à cause de l’interaction individuelle d’acides aminés dans la protéine et de l’hydrophobie spécifique de chaque acide aminé. Le repliement des chaînes d’acides aminés entraîne la formation de structures globulaires qui prennent des formes telles que le « Y » des anticorps en litige en l’espèce.
[29] Ces anticorps en forme de Y sont composés de chaînes d’acides aminés, et la structure des acides aminés des anticorps fabriqués par la méthode de l’exposition sur phage est expliquée en détail dans le brevet 281. La structure des acides aminés des anticorps en forme de Y créés au moyen de la méthode de l’exposition sur phage diffère de celle des anticorps créés par la méthode de la souris transgénique. De plus, les points de liaison, ou épitopes, sur l’antigène auquel se fixent les anticorps en forme de Y créés par exposition sur phage diffèrent des épitopes sur l’antigène auquel se fixent les anticorps en forme de Y créés par la méthode de la souris transgénique.
LE BREVET 281 DANS LES DÉTAILS
[30] Le brevet 281 est très imposant; le Bureau des brevets le qualifie de [traduction] « brevet géant ». Il comprend 169 pages de descriptions, de très nombreuses pages de listages de séquences, 223 revendications et quatorze pages de tableaux et diagrammes. Pendant le procès, on m’a fourni une table des matières utile que je reproduis ici :
TABLE DES MATIÈRES DU BREVET 281
[traduction]
Onglet
Document
Page
1.
Contexte de l’invention ...................................................................................................
1
2.
Résumé de l’invention .....................................................................................................
3
a)
Mise au point d’anticorps humains
b)
Utilisation thérapeutique des anticorps humains
c)
Réalisations de l’invention
3.
Fabrication d’anticorps de forte affinité ..........................................................................
a)
Description de la fabrication d’anticorps de forte affinité à l’aide de la méthode d’exposition sur phage
16-17
4.
Description détaillée de l’invention
a)
« Anticorps »...........................................................................................................
35
b)
« Interleukine-12 humaine » ...................................................................................
37
c)
« Anticorps humains recombinants » ......................................................................
39
d)
« Anticorps neutralisants » ......................................................................................
40
e)
« Résonance plasmonique de surface » ..................................................................
40
f)
« Koff » ....................................................................................................................
40
g)
« Approche de la mutagenèse sélective ».................................................................
43
h)
Anticorps humains qui se lient à l’IL-12 .................................................................
44
i)
Modifications des positions de mutagenèse sélective, des positions de contact ou des positions d’hypermutation privilégiées..............................................................
66
(i)
Une méthode relative aux anticorps généraux dans le brevet
j)
Résumé des anticorps produits (annexe A : tableau 2).............................................
124
k)
Compositions pharmaceutiques et administration pharmaceutique .........................
105
l)
Maladies associées à l’IL-12 ...................................................................................
108-109
m)
Utilisation des anticorps de l’invention ...................................................................
115
(i)
Psoriasis ...........................................................................................................
120
n)
Exemples
Exemple 1 :
Isolement des anticorps anti-IL-12............................................
135
Exemple 2 :
Mutation d’Y61 aux positions d’hypermutation et de contact...
141
Exemple 3 :
Activité fonctionnelle des anticorps anti-IL-12 humains (hIL-12)............................................................................................ ..................................................................................................
Préparation de lymphoblastes humains activés par la PHA
Essai de transformation des blastes humains par la PHA
144
Exemple 4 :
Activité in vivo des anticorps anti-hIL-12.................................
152
Exemple 5 :
Analyse cinétique de la liaison des anticorps humains à l’IL-12 humaine recombinante (rhIL-12)..............................................
155
Exemple 9 :
Pharmacologie clinique ...........................................................
But : Déterminer l’innocuité et la tolérabilité des anticorps anti‑IL‑12 chez l’humain
Découverte remarquable et heureuse
Sujet 62 traité à raison de 5 mg/kg
Le sujet 62 souffrait de psoriasis.
Disparition complète du psoriasis
Réapparition du psoriasis après l’élimination des anticorps de l’organisme
165
o)
Revendications........................................................................................................
[31] Le contexte de l’invention est présenté aux pages 1 à 3 du brevet. On y décrit notamment un élément génétique présent chez l’humain : une cytokine appelée interleukine 12, ou IL‑12. Celle‑ci comprend deux sous‑unités : une unité de 35 kDa (kilodalton – une mesure de poids) et une unité de 40 kDa reliées par un pont disulfure (la sous‑unité p70). Du point de vue fonctionnel, on dit que l’IL‑12 joue un rôle essentiel dans la régulation de l’équilibre entre certains lymphocytes T du corps. Il est admis que l’IL‑12 semble jouer un rôle dans diverses maladies humaines; aussi a‑t‑on élaboré des stratégies pour inhiber ou contrer l’IL‑12, à commencer par des anticorps dérivés de la souris (murins). Ces anticorps provoquent une réaction indésirable (par des anticorps humains antimurins, ou AHAM) chez l’humain. Le contexte se termine ainsi à la page 3 :
[traduction]
De façon générale, les tentatives visant à surmonter les problèmes liés à l’utilisation d’anticorps entièrement murins chez l’humain ont fait appel à l’ingénierie génétique pour rendre ces anticorps plus « semblables à des anticorps humains ». Par exemple, on a préparé des anticorps chimériques dont les régions variables des chaînes de l’anticorps sont d’origine murine et les régions constantes, d’origine humaine (Junghans et al. (1990) Cancer Res. 50 :1495‑1502; Brown et al. (1991) Proc Natl. Acad. Sci. 88 :2663‑2667; Kettleborough et al. (1991) Protein Engineering, 4 :773‑783). Toutefois, parce que ces anticorps chimériques ou humanisés conservent quelques séquences murines, ils peuvent toujours provoquer une réaction immunitaire indésirable, soit une réaction par des anticorps humains anti‑chimériques » (AHAC), surtout lorsqu’ils sont administrés pendant de longues périodes.
Un agent inhibiteur de l’IL‑12 qui serait préférable aux anticorps murins ou dérivés de ceux‑ci (p. ex. anticorps chimériques ou humanisés) serait un anticorps anti‑IL‑12 entièrement humain, puisqu’ un tel agent ne devrait pas provoquer de réaction de type AHAM, même s’il était utilisé pendant de longues périodes. Cependant, de tels anticorps ne sont pas décrits dans l’art et sont donc encore nécessaires.
[32] De la page 3 à la page 34 se trouve un résumé de l’invention, qui commence ainsi :
[traduction]
Résumé de l’invention
La présente invention fournit des anticorps humains qui se lient à l’IL‑12 humaine. Elle concerne également le traitement ou la prévention de maladies aiguës ou chroniques dont la pathologie met en jeu l’IL‑12, au moyen des anticorps anti‑IL‑12 humains de l’invention.
[33] À partir de la page 3, le brevet traite de divers aspects de l’invention. À la page 15, un autre aspect est analysé, à savoir une méthode d’inhibition de l’IL‑12 chez les personnes atteintes de certaines maladies. Le psoriasis n’est pas mentionné.
[traduction]
Sur un autre plan, l’invention fournit une méthode pour inhiber l’activité de l’IL‑12 humaine chez un sujet humain souffrant d’une maladie dans laquelle l’activité de l’IL‑12 est néfaste, ladite méthode comprenant l’administration au sujet humain de l’anticorps de l’invention, p. ex. le J695, de sorte que l’activité de l’IL‑12 humaine chez le sujet humain est inhibée. La maladie en question peut être, par exemple, la maladie de Crohn, la sclérose en plaques ou la polyarthrite rhumatoïde.
[34] À partir de la page 35, le brevet présente une description détaillée de l’invention. Un certain nombre de termes sont définis, dont « anticorps » (page 35) et « anticorps humain recombinant » (page 39) :
[traduction]
Le terme « anticorps » désigne une molécule d’immunoglobuline composée de quatre chaînes polypeptidiques, soit deux chaînes lourdes (LO) et deux chaînes légères (LE) interreliées par des ponts disulfure. Chacune des chaînes lourdes est composée d’une région variable de chaîne lourde (LCVR, ou VH) et d’une région constante de chaîne lourde.
[…]
L’expression « anticorps humain recombinant » comprend les anticorps humains qui sont préparés, exprimés, créés ou isolés par recombinaison, tels les anticorps exprimés au moyen d’un vecteur d’expression recombinant transfecté dans une cellule hôte (décrits de façon plus détaillée à la section II, ci‑dessous), les anticorps isolés d’une banque combinatoire d’anticorps humains recombinants (décrits de façon plus détaillée à la section III, ci‑dessous), les anticorps isolés d’un animal (p. ex. une souris) transgénique possédant des gènes d’immunoglobuline humaine (voir, p. ex. Taylor I.D. et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20 :6287‑6295) ou les anticorps préparés, exprimés, créés ou isolés par n’importe quel autre moyen comportant l’épissage de séquences de gènes d’immunoglobuline humaine avec d’autres séquences d’ADN.
[…]
[35] À partir de la page 44, le brevet décrit plus en détail divers aspects de l’invention. Les anticorps humains qui se lient à l’IL‑12 humaine sont les premiers à faire l’objet d’une analyse :
[traduction]
1. Anticorps humains qui se lient à l’IL‑12 humaine
Cette invention produit des anticorps humains isolés, ou des parties desdits anticorps, qui se lient à l’IL‑12 humaine. De préférence, les anticorps humains produits grâce à l’invention sont des anticorps anti‑IL‑12 humaine recombinants et neutralisants. Les anticorps de l’invention qui se lient à l’IL‑12 humaine peuvent être choisis, par exemple, par criblage avec l’ILh‑12 d’une ou plusieurs banques d’ADNc codant pour les régions VL et VH, par exemple par des techniques d’exposition sur phage telle que celles décrites à l’exemple 1.
[…]
(figure ensuite une description détaillée de l’exposition sur phage).
[36] La page 47 et les pages suivantes traitent de l’adhésivité de l’antigène et de la détermination de cette propriété au moyen d’un essai PHA.
[37] Une longue analyse de la mutagenèse suit.
[38] Aux pages 108 à 110 figure une liste de maladies dans lesquelles il est dit que l’IL‑12 joue un rôle déterminant. Elle commence à la page 108 :
[traduction]
L’interleukine 12 joue un rôle déterminant dans la pathologie associée à diverses maladies ayant des composantes immunitaires et inflammatoires. Ces maladies comprennent, sans s’y limiter […]
(page 110)
[traduction]
De préférence, les anticorps issus de l’invention, ou la partie desdits anticorps qui se lie à l’antigène, sont utilisés pour traiter la polyarthrite rhumatoïde, la maladie de Crohn, la sclérose en plaques, le diabète insulinodépendant et le psoriasis, comme il est décrit de façon plus détaillée à la section VII.
[39] Ces maladies particulières sont analysées en détail à partir de la page 118 du brevet. Cette analyse est précédée de ce qui suit, aux pages 117 et 118 :
[traduction] Telle qu’elle est utilisée aux présentes, l’expression « maladie dans laquelle l’activité de l’IL‑12 est néfaste » s’entend des maladies et autres troubles dans lesquels la présence de l’IL‑12 chez un sujet atteint est responsable, ou soupçonnée d’être responsable, de la physiopathologie de la maladie ou d’être un facteur qui contribue à l’aggravation de la maladie. Par conséquent, une maladie dans laquelle l’activité de l’IL‑12 est néfaste est une maladie dont les symptômes devraient s’atténuer et la progression ralentir grâce à l’inhibition de l’IL‑12. De telles maladies peuvent être objectivées, par exemple, par une augmentation de la concentration d’IL‑12 dans un liquide biologique du sujet atteint (p. ex. une augmentation de la concentration d’IL‑12 dans le sérum, le plasma, le liquide synovial, etc., du sujet), qui peut être détectée, par exemple, au moyen d’un anticorps anti‑IL‑12 tel que décrit ci‑dessus. Il y a de nombreux exemples de maladies dans lesquelles l’activité de l’IL‑12 est néfaste. Dans une réalisation, les anticorps ou les parties desdits anticorps qui se lient à l’antigène peuvent être utilisés pour traiter les maladies ou troubles décrits aux présentes. Dans une autre réalisation, les anticorps ou les parties desdits anticorps qui se lient à l’antigène peuvent servir à fabriquer un médicament pour traiter les maladies ou les troubles décrits aux présentes. L’utilisation des anticorps, et de parties des anticorps, issus de l’invention pour le traitement de quelques maladies précises non limitées est décrite de façon plus détaillée ci‑dessous.
[40] La question du psoriasis est traitée à la page 120 du brevet :
[traduction]
E. Psoriasis
L’interleukine‑12 est reconnue comme un médiateur clé dans le psoriasis. Le psoriasis cause des lésions cutanées aiguës et chroniques qui sont associées à un profil d’expression des cytokines de type TH1. (Hamid et al. (1996) J. Allergy Clin. Immunol. 1 :225‑231; Turka et al. (1995) Mo. Med. 1 :690‑699). Des ARNm des sous-unités p35 et p40 de l’interleukine IL‑12 ont été détectés dans des échantillons de peau humaine lésée. Par conséquent, les anticorps, ou les parties des anticorps qui se lient à l’antigène, de l’invention pourraient servir à atténuer des maladies cutanées chroniques comme le psoriasis.
L’invention dont il est question aux présentes est illustrée de façon plus détaillée par les exemples suivants, qui ne doivent aucunement être interprétés comme étant limitatifs. La teneur de toutes les références citées tout au long de la présente demande, notamment les références dans la littérature, les brevets délivrés et les demandes de brevets publiées, sont expressément intégrées par référence aux présentes. De plus, il est entendu que le contenu de tous les tableaux joints aux présentes (voir l’annexe A) est également inclus.
[41] Un certain nombre d’exemples précis, dix au total, suivent. Le plus important en l’espèce est l’exemple 9, qui concerne un sujet humain qui a fait l’objet d’un essai de l’anticorps J695 et qui, « par le fruit du hasard », a reçu cet anticorps plutôt qu’un placebo. Ce sujet souffrait de psoriasis, qui a été traité par l’administration du J695. Il convient de noter que l’exemple 9 NE figurait PAS dans la demande de brevet prioritaire. Il ne figurait que dans la demande PCT (la demande canadienne) déposée le 24 mars 2000. Il y est dit :
[traduction]
Exemple 9 : Pharmacologie clinique du J695
Dans le cadre d’une étude croisée réalisée à double insu, on a administré à 64 hommes en bonne santé des doses croissantes de J695 ou de placebo. La mesure du fragment C3a du complément avant et 0,25 h après l’administration n’a pas révélé d’activation du complément. Les taux de CRP et de fibrinogène n’étaient élevés que chez les sujets chez qui on a observé des symptômes d’infection concomitante.
Tous les sujets ont survécu, et la tolérabilité générale du J695 était très bonne. Le traitement n’a dû être arrêté en aucun cas en raison d’effets indésirables (EI). Les EI observés le plus souvent étaient une céphalée et un rhume/une bronchite, dont aucun n’a été classé comme sévère.
L’un des sujets de l’étude, un homme célibataire de 33 ans, souffrait de psoriasis en gouttes au début de l’étude. Suivant le plan d’étude randomisé, ce sujet a reçu par hasard 5 mg/kg de J695 par voie sous-cutanée (SC). Dix jours avant l’administration de l’anticorps, le sujet n’avait que quelques lésions papuleuses discrètes sur les bras et les jambes. Au moment de l’administration de l’anticorps, le sujet présentait davantage de rougeurs, un épaississement des plaques érythémateuses et une hyperkératose accrue. Une semaine après l’administration du J695, le sujet signalait une amélioration de l’état de sa peau, dont un aplanissement des lésions et une réduction de la desquamation. Peu après la deuxième administration du J695 (5 mg/kg par voie intraveineuse [IV]), la peau du sujet était totalement exempte de lésions psoriasiques, et ce, en l’absence de tout traitement local. Des plaques érythémateuses couvertes de squames blanches sont réapparues en même temps que l’élimination attendue du J695 après la deuxième administration de l’anticorps.
[42] Après l’exemple 10, à la page 169, se trouve un paragraphe ayant trait aux équivalents :
ÉQUIVALENTS
Les personnes versées dans l’art reconnaîtront, ou seront en mesure de vérifier au moyen d’expériences courantes, de nombreux équivalents des réalisations précises de l’invention décrite aux présentes. Les revendications suivantes ont pour but d’englober ces équivalents.
[43] Suivent plusieurs pages de « listages de séquence » se rapportant au J695; viennent ensuite 223 revendications puis quatorze pages de tables et de graphiques.
LES REVENDICATIONS EN CAUSE
[44] Le brevet 281 contient deux cent vingt-trois (223) revendications. Les demanderesses AbbVie se sont concentrées sur deux d’entre elles : les revendications 143 et 222, rédigées sous forme de revendications dépendantes qui incorporent par renvoi des revendications antérieures du brevet; ainsi, la revendication 143 incorpore par renvoi la revendication 138, qui incorpore semblablement les revendications 1 à 38, 49, 56 à 62, 65 à 117 ou 119. La revendication 222 incorpore par renvoi la revendication 217, qui fait de même avec les revendications 144 à 169. Entre ces possibilités diverses, AbbVie a choisi de faire valoir la revendication 143 incorporant les revendications 78, 80, 84 et 138, et la revendication 222 incorporant les revendications 158, 165, 166 et 217.
[45] Au procès, l’avocat de Janssen a accepté de restreindre la demande reconventionnelle de sa cliente à l’invalidité de ces revendications.
[46] Avec les incorporations choisies, la revendication 143 se lit comme suit :
[traduction]
143. L’utilisation d’un anticorps humain isolé neutralisant, ou d’une partie dudit anticorps se liant à l’antigène, qui se lie à l’IL‑12 humaine et s’en dissocie selon une constante de dissociation koff de 1 x 104 s-1 ou moins, valeur déterminée par résonance plasmonique de surface, et qui inhibe la transformation blastique par la phytohémagglutinine dans un essai PHA in vitro dans lequel la CI50 est égale ou inférieure à 1 x 10-9 M, pour traiter le psoriasis.
[47] La revendication 222, avec les incorporations choisies, se lit comme suit :
[traduction]
222. L’utilisation d’un anticorps humain isolé, ou d’une partie dudit anticorps se liant à l’antigène, qui se lie à une interleukine humaine comportant une sous‑unité p40 et s’en dissocie selon une constante koff de 1 x 10-2 s-1 ou moins, valeur déterminée par résonance plasmonique de surface, et qui inhibe la transformation blastique par la phytohémagglutinine dans un essai PHA in vitro dans lequel la CI50 est égale ou inférieure à 1 x 10-9M, et neutralise l’activité de l’interleukine, pour traiter le psoriasis.
LA PREUVE
[48] La preuve était composée de dépositions de témoins ayant comparu en personne, de rapports ou d’affidavits de témoins n’ayant pas comparu, de documents non contestés et versés en pièces, d’autres pièces versées au moment du procès, et de parties d’interrogatoires préalables réputées consignées en preuve. La preuve principale des témoins experts a été fournie sous la forme d’affidavits ou de déclarations réputés versés au dossier. Les parties ont convenu que certains documents seraient aussi versés au dossier sans preuve formelle. Ils se sont vu attribuer un numéro de pièce précédé de la lettre A, et doivent être considérés comme des copies conformes des originaux ayant été rédigés et, lorsque c’est indiqué, reçus par les personnes désignées à la date figurant sur le document. Il revient à la Cour d’évaluer leur pertinence.
[49] AbbVie a présenté quatre témoins experts et trois témoins factuels. Janssen ne s’est pas opposée à ce que les experts soient appelés en cette qualité, mais sans rien concéder sur la nature et l’étendue de leur expertise.
[50] AbbVie a présenté la preuve d’expert des témoins suivants :
a) M. Mark Shlomchik : professeur d’immunologie, Pittsburgh, Pennsylvanie. AbbVie a proposé ce qui suit comme attestation de son expertise :
[traduction] Le Dr Mark Shlomchik est immunologiste clinicien et chercheur, de même que directeur du Département d’immunologie de l’Université de Pittsburgh. AbbVie propose que le Dr Shlomchik soit reconnu en qualité d’immunologiste expert, y compris en matière de mise au point et d’évaluation d’anticorps humains au moyen de la technique d’exposition sur phage et de la méthode de la souris transgénique. AbbVie propose également que le Dr Shlomchik soit reconnu à titre d’expert dans le domaine de l’utilisation d’anticorps pour traiter les maladies auto‑immunes ou inflammatoires. Le Dr Shlomchik aura qualité pour fournir des opinions au sujet de l’état de la technique, des autres connaissances de la personne versée dans l’art et de la signification des termes utilisés dans le brevet no 2,365,281, et pour exprimer les opinions formulées dans ses affidavits du 25 mars 1999 à aujourd’hui.
Le Dr Shlomchik a témoigné au sujet de la contrefaçon (pièce P‑95) et de la validité (pièce P‑96) du brevet 281.
b) Dr Louis Weiner : médecin et professeur, Washington, district fédéral de Columbia. AbbVie a proposé ce qui suit comme attestation de son expertise :
[traduction] Le Dr Louis Weiner est actuellement oncologue clinicien et chercheur ainsi que professeur d’oncologie à l’Université Georgetown, à Washington. Il dirige le Lombardi Comprehensive Cancer Center de Georgetown, l’un de 41 centres de cancérologie seulement à être désignés comme Comprehensive Cancer Center par le National Cancer Institute des États-Unis. Le Dr Weiner possède une expertise dans la mise au point de nouveaux anticorps thérapeutiques. AbbVie propose que le Dr Weiner soit reconnu en qualité d’expert en ingénierie des anticorps et en mise au point d’anticorps humains, notamment les anticorps monoclonaux thérapeutiques, l’exposition sur phage et la méthode de la souris transgénique. Le Dr Weiner aura qualité pour fournir des opinions au sujet de l’état de la technique, des autres connaissances de la personne versée dans l’art et de la signification des termes utilisés dans le brevet canadien no 2,365,281, et pour exprimer les opinions formulées dans ses affidavits du 25 mars 1999 à aujourd’hui.
Le Dr Weiner a témoigné au sujet de la validité (pièce P‑101) du brevet 281.
c) M. Richard Chizzonite : expert‑conseil, Biotech/Pharma, South Kent, Connecticut. AbbVie a proposé ce qui suit comme attestation de son expertise :
[traduction] Au cours des années 1990, M. Richard Chizzonite faisait partie d’une équipe qui a identifié l’IL‑12 et a mis au point de nouveaux essais biologiques (y compris la technique de transformation blastique par la PHA) pour évaluer les caractéristiques biologiques de l’IL‑12. M. Chizzonite a participé directement à la mise au point d’anticorps dirigés contre l’IL‑12 dans le but éventuel de traiter des maladies, et il était l’un des principaux auteurs qui ont écrit au sujet de l’utilisation et de l’inhibition de l’IL‑12 pour traiter des maladies. M. Chizzonite est également l’auteur du chapitre de l’ouvrage Current Protocols in Immunology portant sur les essais de transformation blastique par la PHA pour l’IL‑12. AbbVie propose que M. Chizzonite soit reconnu à titre d’immunologiste expert en ce qui concerne notamment l’IL