Pfizer Canada Inc. c. Mylan Pharmaceuticals ULC

Pfizer Canada Inc. c. Mylan Pharmaceuticals ULC
Base de données – Cour (s)
Décisions de la Cour fédérale
Date
2011-05-12
Référence neutre
2011 CF 547
Numéro de dossier
T-1118-09
Contenu de la décision
Cour fédérale
Federal Court
Date : 20110512
Dossier : T‑1118‑09
Référence : 2011 CF 547
Ottawa (Ontario), le 12 mai 2011
EN PRÉSENCE DE MONSIEUR LE JUGE HUGHES
ENTRE :
PFIZER CANADA INC.
et EISAI CO., LTD.
demanderesses
et
MYLAN PHARMACEUTICALS ULC
ET LE MINISTRE DE LA SANTÉ
défendeurs
MOTIFS DU JUGEMENT ET JUGEMENT
[1] Il s’agit d’une demande d’interdiction présentée en vertu des dispositions du Règlement sur les médicaments brevetés (avis de conformité), DORS/93‑133, et ses modifications (Règlement AC). Le médicament en cause est un nouveau composé appelé donépézil, qui est censé être utile pour traiter la démence sénile. La demanderesse, Pfizer Canada Inc., a reçu l’approbation du défendeur, le ministre de la Santé, pour vendre au Canada un médicament contenant du chlorhydrate de donépézil sous forme de comprimé de 5 mg et de 10 mg pour administration orale. Ce médicament est approuvé pour l’indication suivante ainsi décrite : le traitement symptomatique de la démence de type Alzheimer d’intensité légère, modérée et sévère.
[2] Les sociétés défenderesses, que je désignerai collectivement ci‑après sous l'appellation « Mylan », ont demandé au ministre de leur délivrer un avis de conformité les autorisant à vendre une version générique de cette drogue au Canada. Les demanderesses sollicitent une ordonnance interdisant au ministre de donner cette autorisation avant l’expiration du brevet canadien no 1,338,808.
[3] Pour les motifs dont l’exposé suit, j’accueillerai la demande et interdirai au ministre de délivrer un avis de conformité à Mylan avant l’expiration du brevet canadien no 1,338,808.
TABLE
[4] Voici, pour la commodité du lecteur, la table des matières des présents motifs :
LES PARTIES Paragraphes 5 à 9
DÉMENCE SÉNILE – MALADIE D’ALZHEIMER Paragraphes 10 à 13
ÉVOLUTION DES RECHERCHES AU LABORATOIRE
EISAI Paragraphes 14 à 17
LE BREVET CANADIEN NO 1,338,808 Paragraphes 18 à 34
LES QUESTIONS EN LITIGE Paragraphe 35
LA PREUVE Paragraphes 36 à 40
LA PREUVE DES EXPERTS Paragraphes 41 et 42
LES EXPERTS DES DEMANDERESSES Paragraphes 43 à 134
L’EXPERT DE MYLAN Paragraphes 135 à 183
LES INSTANCES RELATIVES À UN AC Paragraphes 184 à 187
LA CHARGE DE LA PREUVE Paragraphe 188
LA PERSONNE VERSÉE DANS L’ART Paragraphe 189
REVENDICATIONS 6 ET 18 – INTERPRÉTATION Paragraphes 190 à 193
LE BREVET 808 – L’EXACTITUDE DE LA DIVULGATION Paragraphes 194 à 198
L’UTILITÉ – LA PROMESSE DU BREVET –
LA PRÉDICTION VALABLE Paragraphes 199 à 231
1) L’utilité
a) L’utilité comme condition requise paragraphes 201 et 202
b) Qu’est‑ce que l’utilité? paragraphes 203 à 211
c) À quoi l’invention est-elle utile? – la promesse
du brevet paragraphes 212 à 217
d) La prudence nécessaire dans l’utilisation de la
preuve d’expert aux fins de l’interprétation paragraphes 218 à 224
e) L’utilité réalisée ou l’utilité prédite paragraphes 225 à 228
f) La date pertinente paragraphes 229 à 231
L’INTERPRÉTATION DE LA PROMESSE OU
UTILITÉ DÉCLARÉE DU BREVET 808 Paragraphes 232 à 237
LA PRÉDICTION VALABLE Paragraphes 238 à 248
CONCLUSION ET TAXATION DES DÉPENS Paragraphes 249 à 251
LES PARTIES
[5] La demanderesse Pfizer Inc. est désignée sous l’appellation de « première personne » dans le Règlement AC. Elle a reçu du défendeur, le ministre de la Santé, l’autorisation de vendre le médicament contenant du donépézil, décrit précédemment. Elle vend ce médicament au Canada sous le nom de marque ARICEPT.
[6] La demanderesse Eisai Co., Ltd. est une société japonaise à laquelle le brevet canadien no 1,338,808 a été délivré le 24 décembre 1996. Selon le dossier, Eisai reste titulaire de ce brevet. Or, suivant le paragraphe 6(4) du Règlement AC, le titulaire du brevet doit être joint comme partie à l'instance.
[7] Les sociétés défenderesses, auparavant désignées « Genpharm ULC » et « Mylan Pharmaceuticals ULC », ont fait l’objet d’une requête instruite par le protonotaire Aalto (2010 CF 684), dont la décision a été portée en appel devant la juge Heneghan, lquelle a déposé ses motifs le 29 mars 2011. La décision du protonotaire, confirmée en appel, a eu pour effet la radiation de certaines parties de l’avis de demande des demanderesses qui contestaient la qualité de « seconde personne » de Genpharm LLC sous le régime du Règlement AC. Le protonotaire et la juge ont examiné l’histoire récente des deux entités, notamment leur regroupement sous la dénomination de Mylan. Le protonotaire Aalto a écrit ce qui suit au paragraphe 5 de ses motifs :
[TRADUCTION]
5 On pourra mieux comprendre la question de structure d’entreprise que Pfizer a mise en litige à l’aide de la brève chronologie suivante des événements qui y ont donné naissance :
21 décembre 07
Genpharm ULC est maintenue sous le régime de l’Alberta Business Corporations Act (l’ABCA).
23 décembre 08
Genpharm ULC dépose sa PADN auprès du ministre.
1er janvier 09
Genpharm ULC absorbe Prempharm ULC sous le régime de l’ABCA et est maintenue sous le nom de Genpharm ULC.
24 avril 09
Enregistrement du changement de nom de Genpharm ULC pour Mylan.
27 mai 09
Signification de l’AA à Pfizer.
18 juin 09
Communication au ministre de la preuve de signification de l’AA à Pfizer.
29 juin 09
Pfizer effectue une recherche d’entreprise sur Genpharm ULC.
10 juillet 09
Pfizer dépose l’avis de demande.
14 juillet 09
Pfizer signifie l’avis de demande à Genpharm.
1er octobre 09
Genpharm adopte officiellement le nom de Mylan.
Décembre 09
Mylan dépose auprès du ministre des écritures tendant à faire homologuer le remplacement du nom de Genpharm ULC par celui de Mylan Pharmaceuticals ULC.
[8] Le protonotaire Aalto, et la juge Heneghan en appel, ont tous deux conclu que devaient être radiés de l’avis de demande les passages où les demanderesses contestaient la qualité de « seconde personne » de la nouvelle entité – Mylan – sous le régime du Règlement AC. Par conséquent, je désignerai les parties en question collectivement sous le nom de Mylan. Elles ont bien qualité de « seconde personne » au sens du Règlement AC. Par ordonnance sur consentement, l’intitulé de la cause a été modifié à l’audience de telle sorte que la société défenderesse y soit dénommée simplement « Mylan Pharmaceuticals ULC ».
[9] Il appartient au ministre de la Santé, codéfendeur de Mylan, d’approuver pour la vente au Canada les drogues telles que celle qui fait l’objet de la présente instance en délivrant un avis de conformité sous le régime du Règlement AC. Le ministre a reçu avis de la présente instance, mais n’y a pas participé activement.
DÉMENCE SÉNILE – MALADIE D’ALZHEIMER
[10] Un clinicien, appelé Alois Alzheimer, qui travaillait dans un hôpital de Francfort en 1901 a détecté et par la suite décrit une affection chez un patient qui avait de la difficulté à nommer des objets familiers, à écrire des phrases complètes et à se rappeler des mots. Cette affection, qui est un type particulier de démence sénile, est maintenant appelée maladie d’Alzheimer, ou alzheimer ou encore MA. Elle frappe en particulier les personnes âgées. La perte de mémoire est un des premiers signes de la maladie, des symptômes plus graves apparaissent ensuite et la mort du malade est l’aboutissement ultime.
[11] Dans les années 80, période dont il est question dans la présente instance, plusieurs théories étaient avancées pour expliquer les causes de la maladie d’Alzheimer. Une de ces théories était centrée sur l’effet décrit comme étant la fonction cholinergique dans le cerveau. On a tenté d’inhiber cette fonction. Je reproduis les propos tenus par le Dr Becker, un expert de Mylan, aux paragraphes 38 et 43 de son affidavit. Lors de l’audience, l’avocat des demanderesses a déclaré que ses clientes acceptaient cette preuve :
[traduction]
38. La MA est une maladie dégénérative du cerveau. Comme je l’ai mentionné précédemment, dans les années 80, la MA était souvent appelée démence sénile ou démence sénile de type Alzheimer (DSTA). La cause de la MA n’était pas connue dans les années 80 et demeure toujours obscure.
39. Des données montraient cependant dans les années 80 qu’un déficit de la fonction cholinergique jouait un rôle important dans le développement des symptômes de la MA et de la maladie elle‑même.
40. Dans les années 80, le rôle de la fonction cholinergique dans la MA était interprété de la façon suivante :
a) La fonction cholinergique, associée à l’apprentissage et à la mémoire, dépendait de corps cellulaires (neurones cholinergiques) situés dans la base avant du cerveau antérieur (prosencéphale basal dans le noyau basal de Meynert).
b) La MA entraîne des altérations sélectives profondes et la mort de ces neurones cholinergiques dans le prosencéphale basal.
c) Ces neurones cholinergiques possèdent de longues projections appelées axones qui s’étendent de façon diffuse dans le cerveau.
d) Ces projections ou axones fournissent l’acétylcholine nécessaire au bon fonctionnement de tout le cerveau.
e) L’altération et la mort des neurones dans le prosencéphale basal causent une carence dans une certaine enzyme, l’acétylcholine transférase (enzyme qui fabrique l’acétylcholine). Il en résulte un déficit en acétylcholine dans plusieurs régions du cerveau.
f) On pensait que ce déficit en acétylcholine pouvait expliquer les problèmes d’apprentissage et de mémoire observés chez les patients atteints de la MA.
41. Des chercheurs ont donc tenté de compenser la diminution de la fonction acétylcholine dans le cerveau afin d’éliminer ou d’atténuer les symptômes de la MA.
42. Une des stratégies adoptées consistait à moduler l’effet des cholinestérases qui inactivaient l’acétylcholine dans le cerveau. Il s’agissait d’inhiber l’effet de la cholinestérase, notamment de l’acétylcholinestérase, en utilisant des composés appelés « inhibiteurs ». Les inhibiteurs exercent leur action en utilisant divers mécanismes, mais en général, ils « empêchent » les enzymes cholinestérases d’avoir accès à l’acétylcholine ou ils « inactivent » la cholinestérase elle‑même. Sous l’action de l’un ou l’autre de ces mécanismes, l’enzyme acétylcholinestérase n’arrive plus à dégrader l’acétylcholine et il en résulte une augmentation de l’acétylcholine dans la synapse, ce qui, selon cette hypothèse, rétablit la fonction de neurotransmission à un niveau plus normal.
43. Deux des médicaments les plus étudiés dans les années 80 étaient la physostigmine et la tétrahydrominoacrydine (« THA »). La physostigmine comme la THA agissent en empêchant les enzymes cholinestérases d’avoir accès à l’acétylcholine. Ces composés présentaient un intérêt parce qu’on a observé une certaine amélioration de l’apprentissage et de la mémoire chez les patients atteints de la MA après l’administration de ces composés et de composés similaires chez les humains. Cette activité de base anti‑acétylcholinestérase de la physostigmine et de la THA n’en faisait pas cependant des agents thérapeutiques indiqués contre la MA.
[12] Au milieu des années 80 est apparue ce qu’on a appelé « l’hypothèse cholinergique », qui postulait que l’introduction d’inhibiteurs de l’acétylcholinestérase (AChE) dans la région appropriée du cerveau pourrait atténuer les symptômes de la maladie d’Alzheimer. Pour être introduit dans la région appropriée, un composé devrait traverser la barrière hémato‑encéphalique (BHE). En juin 1988, deux composés particuliers étaient connus et étudiés dans cette optique, la physostigmine et la tacrine (THA). Ces composés semblaient fonctionner comme inhibiteurs de l’AChE, mais ils comportaient certains inconvénients. La physostigmine avait une courte durée d’action et certains effets indésirables. La tacrine était toxique pour le foie à des doses plus fortes.
[13] En novembre 1986 est paru dans la prestigieuse revue The New England Journal of Medicine un article du Dr Summers et de ses collaborateurs portant sur les résultats d’une étude menée sur un certain nombre de patients qui avaient reçu des doses d’un inhibiteur de l’AChE. Cette publication a suscité une polémique entre les experts qui s’interrogeaient sur la qualité de cet article et sur la validité des résultats présentés. Cette polémique n’a pas grand‑chose à voir avec la présente instance. C’était l’une des premières fois qu’on essayait de rendre compte des effets d’un inhibiteur de l’AChE. Cet article montre tout simplement que la théorie des inhibiteurs de l’AChE était étudiée à l’époque.
ÉVOLUTION DES RECHERCHES AU LABORATOIRE EISAI
[14] Selon le témoignage de deux des personnes désignées comme inventeurs dans le brevet 808 (Araki et Ogura) et de deux autres personnes qui ont collaboré avec eux à la mise au point du donépézil et de composés connexes (Sumigama et Yamakawa), les travaux en vue de mettre au point un médicament pour le traitement de la démence sénile comme la maladie d’Alzheimer ont débuté au laboratoire Eisai dans les années 80. De nombreux composés ont été fabriqués et testés. On a notamment effectué des tests sur des homogénats de cerveau de souris et de rats ainsi que sur des rats vivants, certains de ces tests étant décrits dans le brevet 808. Beaucoup d’autres tests non décrits dans le brevet ont été réalisés. À la date de dépôt de la demande de brevet au Canada, le 21 juin 1988, aucun test n’avait été mené sur des sujets humains.
[15] Un rapport important exposant le travail de mise au point de ces composés ainsi que les conclusions tirées par les chercheurs a été rédigé et soumis à la direction d’Eisai vers le 28 janvier 1988. Ce rapport est appelé, dans la présente instance, la Proposition Chosa Hokoku. Il n’a pas été rendu public et renferme des détails sur un certain nombre d’autres études dont il n’est pas fait état dans le brevet 808.
[16] Dans l’introduction du rapport (« Theme Outline »), on dit ce qui suit au sujet du composé maintenant appelé donépézil :
[traduction] Par la suite, nous avons envisagé la possibilité de le commercialiser comme médicament, compte tenu de son efficacité, de son métabolisme, de son innocuité et de sa formulation. Il est donc apparu que le composé en question contribuait fortement à atténuer les troubles d’apprentissage par le biais d’un mécanisme d’action clair et que son utilité était supérieure à celle de la physostigmine ou de la THA. De plus, il s’est avéré qu’il avait une durée d’action, une marge de sécurité et une biodisponibilité, etc., beaucoup plus grandes que celles des médicaments témoins, et il répondait parfaitement au profil thématique et possédait des caractéristiques d’action presque idéales. En outre, aucune modification toxique dans le foie ou le rein, etc., n’a été détectée dans les résultats de l’étape 2 des essais exploratoires de toxicité, et nous avons découvert que l’innocuité du produit était supérieure à celle de la THA.
Cela dit, nous nous attendons à ce qu’ENAG puisse être extrêmement utile en clinique en atténuant le dysfonctionnement intellectuel qui accompagne la démence sénile de type Alzheimer, et nous proposons ici le Chōsa Hōkoku.
[17] Comme vous le savez, la vente du donépézil est aujourd’hui approuvée, et le produit est commercialisé au Canada par Pfizer pour le traitement de la maladie d’Alzheimer.
LE BREVET CANADIEN NO 1,338,808
[18] Il ne reste qu’un brevet en litige, à savoir le brevet canadien no 1,338,808 (le brevet 808). La demande de ce brevet a été déposée auprès du Bureau canadien des brevets le 21 juin 1988, soit avant le 1er octobre 1989, de sorte qu’elle-même et ledit brevet relèvent des dispositions de l’« ancienne » Loi sur les brevets, L.R.C. 1985, ch. P‑4.
[19] Parmi les questions pertinentes découlant de l’application de l’« ancienne » Loi sur les brevets au brevet 808, il faut noter le fait que sa durée est de 17 ans à compter de sa délivrance, sauf déclaration d’invalidité dans le cadre d’une action appropriée (qui ne peut être une instance relative à un AC). Le brevet 808 doit donc expirer le 24 décembre 2013.
[20] Le brevet 808 est intitulé « Composé amine cyclique », et treize (13) personnes sont désignées comme inventeurs, dont Hiroo Ogura et Shin Araki qui sont venus ici témoigner.
[21] En l'espèce, les demanderesses se basent uniquement sur deux revendications du brevet 808, la revendication 6 ainsi que la revendication 18 dans la mesure où celle‑ci incorpore la revendication 6.
[22] Voici le texte des revendications 6 et 18 :
[traduction]
6. Le composé 1‑benzyl‑4‑[(5,6‑diméthoxy‑1‑indanon)‑2‑yl] méthylpipéridine ou un de ses sels d’addition acide pharmaceutiquement acceptables.
[. . .]
18. Une composition thérapeutique pour le traitement de la démence sénile, qui comprend une quantité du composé ou d’un sel défini dans une des revendications 1 à 17 ayant une activité efficace d’inhibition de l’acétylcholinestérase et un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
[23] La formule chimique exposée à la revendication 6 est appelée par les parties plus simplement donépézil. Par suite de l’incorporation d’un sel chlorhydrate comme sel d’addition acide pharmaceutiquement acceptable, le composé est appelé chlorhydrate de donépézil. Pour simplifier les choses, les revendications 6 et 18 peuvent être remplacées par ce qui suit :
6. Le composé donépézil ou le chlorhydrate de donépézil.
[. . .]
18. Une composition thérapeutique pour le traitement de la démence sénile, qui renferme du donépézil ou du chlorhydrate de donépézil et un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
[24] Le mémoire descriptif du brevet 808 débute à la page 1 par un bref énoncé décrivant le domaine de l’invention :
[traduction] Composé amine cyclique
L’invention concerne un composé amine cyclique, une composition thérapeutique et un traitement médical de la démence sénile.
[25] Cet énoncé est suivi d’une description de l’art antérieur, qui se poursuit à la page 2 :
[traduction] (Description de l’art antérieur)
Par suite du vieillissement rapide de la population, on aspire à mettre au point un traitement contre la démence sénile, telle que la démence sénile de type Alzheimer.
Diverses tentatives ont été faites pour traiter la démence sénile au moyen d’un médicament. Jusqu’à présent, cependant, aucun médicament ne s’est révélé très utile pour traiter ces maladies.
Des études sur la mise au point d’agents thérapeutiques contre ces maladies ont examiné divers aspects. Vu notamment que la démence sénile de type Alzheimer s’accompagne d’une diminution de la fonction cholinergique, la mise au point de l’agent thérapeutique qui ferait appel à un précurseur de l’acétylcholine et à un inhibiteur de l’acétylcholinestérase a été proposée et a en fait été tentée. Citons comme exemples représentatifs de l’inhibiteur de l’anticholinestérase, la physostigmine et la tétrahydroaminoacridine. Ces médicaments comportent cependant des inconvénients, comme un effet insatisfaisant et la survenue d’effets secondaires défavorables. Pour le moment, il n’existe aucun agent thérapeutique probant.
[26] On indique ainsi au lecteur que des efforts ont été déployés pour mettre au point des médicaments contre la démence sénile de type Alzheimer, mais que, jusqu’à présent, ceux-ci ont des effets peu satisfaisants ou comportent des effets secondaires défavorables.
[27] À partir du premier paragraphe entier de la page 2 du brevet 808 et jusqu’à la fin du deuxième paragraphe entier de la page 3, on nous dit dans le mémoire descriptif que les inventeurs ont trouvé un certain composé, un dérivé de la pipéridine, qui est efficace contre des maladies, comme la démence sénile de type Alzheimer :
[traduction] Compte tenu de la situation, les présents inventeurs ont effectué des études intensives et approfondies des divers composés pendant de nombreuses années afin de mettre au point un médicament qui a une activité persistante et une grande innocuité.
Les présents inventeurs ont ainsi découvert qu’un dérivé de la pipéridine représenté par la formule générale suivante (I) permet d’atteindre l’objectif souhaité.
Plus précisément, le composé de la présente invention représenté par la formule générale suivante (I) a le grand avantage d’exercer une activité anti‑acétylcholinestérase puissante et très sélective, augmentant la quantité d’acétylcholine présente dans le cerveau, ayant un très bon effet dans un modèle relatif au trouble de la mémoire, une activité persistante et une grande innocuité comparativement à la physostigmine, qui est un médicament populaire classique dans l’art, d’où la grande utilité du composé de la présente invention.
Le composé de la présente invention a été découvert à cause de son activité anti-acétylcholinestérase et, partant, est efficace pour le traitement et la prévention de diverses maladies qu’on pense être associées au déficit in vivo en acétylcholine, un neurotransmetteur.
Citons comme exemples de telles maladies divers types de démence, dont la démence sénile de type Alzheimer ainsi que la chorée de Huntington, la maladie de Pick et l’ataxie.
Les objectifs de la présente invention sont donc d’offrir un nouveau dérivé de la pipéridine qui soit efficace comme produit pharmaceutique, particulièrement pour le traitement et la prévention de maladies du système nerveux central, de présenter un procédé de préparation de ce dérivé et un produit pharmaceutique comprenant ce dérivé comme ingrédient efficace.
[28] Un résumé de l’invention est présenté à partir du bas de la page 3 du brevet 808 et se poursuit par une longue description de la structure chimique du composé et des méthodes pour le produire. Je ne reproduis que le début à la page 3 :
[traduction] (Résumé de l’invention)
L’invention concerne un composé amine cyclique de la formule suivante (XXV) ainsi qu’un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé :
[29] À la page 7 du mémoire descriptif du brevet 808, il est question du composé et d’un de ses sels pharmaceutiquement acceptables :
[traduction] De plus, l’invention fournit une composition thérapeutique qui comprend une quantité pharmacologiquement efficace du composé amine cyclique répondant à la formule (XXV) ou d’un de ses sels pharmacologiquement acceptables et un véhicule pharmacologiquement acceptable ainsi qu’une méthode de prévention et de traitement d’une maladie liée à l’activité acétylcholinestérase par l’administration à un patient humain du composé amine cyclique de la formule (XXV) ou d’un de ses sels pharmacologiquement acceptables.
[30] Je saute aux pages 63 et 64 du brevet 808, où l’on trouve l’exemple 4 et une description du composé connu sous le nom de donépézil. Ce composé est appelé composé 4 dans le brevet 808.
[traduction]
Exemple 4
Chlorhydrate de 1-benzyl-4-[(5,6-diméthoxy-1-indanon) -2-yl]-méthylpipéridine
· HCI
0,4 g de 1-benzyl-4-[(5,6-diméthoxy-1-indanon)-2- ylidenyl]méthylpipéridine a été dissous dans 16 mL de THF, puis on a ajouté 0,04 g de palladium‑carbone à 10 %. Le mélange a été hydrogéné à la température ambiante à la pression atmosphérique pendant 6 h. Le catalyseur a été filtré, et le filtrat a été concentré sous vide. Le résidu a été purifié au moyen d’une colonne de gel de silice (chlorure de méthylène : méthanol = 50 : 1). L’éluat a été concentré sous vide, et le résidu a été dissous dans le chlorure de méthylène. Une solution à 10 % d’acide chlorhydrique dans de l’acétate d’éthyle a été ajoutée à la solution résultante, puis le tout a été concentré sous vide pour obtenir un cristal, qui a été recristallisé dans le méthanol/IPE pour obtenir 0,36 g (rendement : 82 %) du composé du titre présentant les propriétés suivantes :
· point de fusion (ºC) : 211-212 °C (déc.)
· analyse élémentaire : C24 H 29NO 3· HC1
C H N
% calculé : 69,30 7,27 3,37
% trouvé : 69,33 7,15 3,22
[31] Je reviens à la page 47 du brevet 808, où débute un examen de l’utilité du composé pour le traitement de divers types de démence sénile. Cet examen se poursuit jusqu’à la page 53 et là, à la lumière des expériences décrites, on tire la conclusion que le composé a une puissante activité anti‑acétylcholinestérase (le composé 4 est le donépézil) :
[traduction] Les composés ainsi préparés et leurs sels d’addition acide représentés par la formule générale (I) sont utiles pour le traitement de divers types de démence sénile, en particulier la démence sénile de type Alzheimer.
L’invention sera décrite sous l’angle de son utilité thérapeutique et des données d’expériences pharmacologiques seront présentées.
Exemple expérimental I Activité anti‑acétylcholinestérase in vitro
Un homogénat de cerveau de souris a été utilisé comme source d’acétylcholinestérase et son activité estérase a été mesurée à l’aide de la méthode d’Ellman et coll.
Ellman G.L.. Courtney, K.D., Andres,
V., et Featherstone, R.M., (1961) Biochem.
Pharmacol., 7, 88-95.
De l’acétylthiocholine a été ajoutée comme substrat à l’homogénat de cerveau de souris, ainsi qu’un échantillon pour la détection et du DTNB, puis le tout a été incubé. La quantité de substance jaune formée par la réaction entre la thiocholine et le DTNB a été calculée en mesurant l’absorption à 412 nm pour connaître l’activité acétylcholinestérase.
L’activité anti‑acétylcholinestérase de
l’échantillon a été exprimée en concentration
inhibitrice 50 % (CI50).
Les résultats sont présentés au tableau 1.
Tableau 1
Composé
Activité anti‑AChE
CI50 (μM)
Composé
Activité anti‑AChE IC50 (μM)
1
0,23
31
0,025
4
0,0053
33
0,030
5
0,10
45
0,36
6
0,017
48
0,019
8
0,013
52
0,80
9
0,051
54
1,0
10
0,009
56
0,017
11
0,068
62
0,0075
12
0,040
65
0,0016
13
0,026
67
0,10
14
0,038
70
0,28
15
0,094
72
0,020
17
0,052
89
0,018
18
0,68
90
0,035
19
0,064
95
0,085
20
0,54
101
0,11
21
50
120
0,19
23
0,072
124
2,8
24
1,1
176
0,004
26
24
27
0,41
29
0,15
Exemple expérimental 2
Action anti‑acétylcholinestérase ex vivo
Un échantillon pour la détection a été administré par voie orale à des rats. Une heure après l’administration, les hémisphères cérébraux ont été disséqués et homogénéisés, puis l’activité acétylcholinestérase a été mesurée. Le groupe de rats traités par soluté physiologique a servi de groupe témoin. L’inhibition de l’AChE par les échantillons ex vivo a été exprimée en pourcentage d’inhibition de la valeur témoin. Les résultats sont présentés au tableau 2.
Exemple expérimental 3
Effet sur le trouble d’apprentissage de l’évitement induit par la scopolamine
Voir Z. Bokolanecky & Jarvik:Int. J.Neuropharmacol,
6, 217—222 (1967).
Des rats Wister mâles ont été utilisés comme animaux pour les tests et devaient passer à travers une boîte éclairée et une boîte obscure. Un échantillon pour la détection a été administré par voie orale une heure avant l’entraînement et les rats ont reçu 0,5 mg/kg (i.p.) de scopolamine 30 min avant l’entraînement. Dans une expérience d’entraînement, l’animal a été placé dans un compartiment éclairé et, peu après son entrée dans un compartiment obscur, une porte à guillotine a été refermée, puis un choc électrique a été administré par le grillage du plancher. Après six heures, l’animal a été placé à nouveau dans le compartiment éclairé pour une expérience de rétention, et le temps pris par l’animal pour pénétrer dans le compartiment obscur a été mesuré afin d’évaluer l’effet de l’échantillon.
La différence des temps de réponse entre le groupe ayant reçu du soluté physiologique et celui traité par scopolamine a été considérée comme équivalant à 100 %, et l’effet de l’échantillon a été exprimé en pourcentage d’antagonisme provoqué par l’échantillon (% d’inversion).
Les résultats sont présentés au tableau 3.
Tableau 2
Composé
no
Dose
(mg/kg)
Action anti‑AChE (%)
Saline
0
4
1
3
10
30
5 *
17 **
36 **
47 **
15
10
30
100
5
14 **
18 **
Tableau 3
Composé no
Dose
(mg/kg)
%
d’inversion
4
0,125
0,25
55
36
13
0,25
0,5
39
27
15
1,0
2,0
51
30
19
0,5
1,0
37
39
69
0,5
1,0
22
38
Le nombre d’animaux par dose variait entre 10 et 17.
NE : non efficace
Les expériences pharmacologiques décrites ci‑dessus ont révélé que le composé de la présente invention exerçait une puissante activité anti‑acétylcholinestérase.
[32] Il convient de noter que les tests ont été effectués sur des cerveaux de souris (exemple 1) et sur des rats (exemples 2 et 3). Aucun test chez les humains n’est mentionné dans le brevet 808.
[33] À partir du bas de la page 53 du brevet 808 jusqu’à la page 55, il est dit que le composé offre un traitement efficace contre un certain nombre d’affections, dont la démence sénile. À noter que le premier paragraphe entier de la page 54 indique que le composé 4 (donépézil), entre autres, a fait l’objet de tests de toxicité sur des rats. Aucun effet toxique grave n’a été observé.
[traduction] La présente invention a donc pour objet de fournir un nouveau composé efficace contre divers types de démence et les séquelles des maladies vasculaires cérébrales, d’offrir un procédé de préparation de ce composé ainsi qu’un nouveau produit pharmaceutique contenant comme ingrédient actif ce composé.
Des composés représentatifs de la présente invention (composés nos 4, 13, 15, 19 et 69 dans le tableau 3 ci‑dessus) ont été utilisés dans des tests de toxicité sur des rats. Finalement, tous les composés exerçaient un effet toxique à 100 mg/kg ou plus, c.‑à‑d. n’étaient pas gravement toxiques.
Le composé de la présente invention est efficace pour le traitement, la prévention, la rémission, l’amélioration, etc., de divers types de démence sénile, en particulier la démence sénile de type Alzheimer; les maladies vasculaires cérébrales accompagnant l’apoplexie cérébrale, p. ex. l’hémorragie cérébrale ou les infarctus cérébraux, l’artériosclérose cérébrale, les traumatismes crâniens, etc.; et l’aprosexie, les troubles de l’élocution, l’hypoboulie, les sautes d’humeur, les troubles de la mémoire récente, le syndrome hallucinatoire‑paranoïde, les changements de comportement, etc. accompagnant l’encéphalite, l’infirmité motrice cérébrale, etc.
De plus, le composé de la présente invention a une activité anticholinestérase puissante et très sélective qui contribue à son utilité comme substance pharmaceutique basée sur ce type d’activité.
Plus précisément, le composé de la présente invention est efficace, par exemple, contre la chorée de Huntington, la maladie de Pick et l’ataxie retardée ou la dyskinésie tardive en dehors de la démence sénile de type Alzheimer.
[34] Après d’autres développements sans pertinence pour notre propos, le brevet 808 se conclut par l’énoncé de 36 revendications. Comme on l’a vu plus haut, seules deux de ces revendications, à savoir les revendications 6 et 18, sont ici en litige.
LES QUESTIONS EN LITIGE
[35] La présente instance mettait à l’origine en litige deux brevets, plusieurs revendications de l’un et l’autre, ainsi que des questions de validité et de contrefaçon afférentes à chacun d’eux, mais grâce aux efforts des avocats et au processus de gestion de l'instance et de l’instruction, les questions en litige ont pu être réduites à une seule, qui porte sur la validité d’un seul des brevets, soit le brevet 808, et de deux revendications de celui‑ci, à savoir les revendications 6 et 18. Cette question peut se formuler comme suit :
« Le brevet 808, notamment pour ce qui concerne ses revendications 6 et 18, est‑il invalide au motif qu’il se fonderait sur une prédiction non valable de l’utilité promise? »
LA PREUVE
[36] Les questions en litige ont donc été réduites à une seule. Par conséquent, une grande partie de la preuve déposée à l’origine – le dossier comprenait alors 40 volumes – ne sera plus nécessaire aux fins d’examen de la question unique dont la Cour se trouve maintenant saisie.
[37] Par ordonnance sur consentement prononcée le 18 avril 2011, certaines écritures non nécessaires pour la présente instance ont été retranchées du dossier. De plus, en vertu de la même ordonnance, seules certaines pièces maintenues au dossier demeurent confidentielles. Je vais maintenant récapituler la preuve qui reste au dossier en indiquant pour chaque témoin si sa preuve, en totalité ou en partie, demeure confidentielle. Je préciserai aussi si la preuve en question a été présentée par un témoin expert ou un témoin des faits, si ce témoin a été ou non contre-interrogé, et, dans l’affirmative, si l’on a eu recours à cette fin aux services d’un traducteur.
[38] Les témoins dont la preuve reste au dossier sont les suivants :
Pour les demanderesses :
1. Le Dr Shin Araki, témoin des faits. Il est l’un des inventeurs désignés dans le brevet 808. Il a été contre-interrogé avec l’aide d’un traducteur japonais-anglais.
La preuve du Dr Araki est confidentielle (volumes 2 et 3, onglet 6; et volume 4, onglet 7).
2. Le Dr Hiro Ogura, témoin des faits. Il est l’un des inventeurs désignés dans le brevet 808. Il a été contre-interrogé avec l’aide d’un traducteur japonais-anglais.
La preuve du Dr Ogura est confidentielle (volumes 5 et 6, onglet 8; et volume 7, onglet 9).
3. M. Suji Sumigama, témoin des faits. Il a participé chez Eisai à certains tests sur les composés que décrit le brevet 808. Il a été contre-interrogé avec l’aide d’un traducteur japonais-anglais.
La preuve de M. Sumigama est confidentielle (volumes 8 et 9, onglet 10; et volume 9, onglet 11).
4. M. Ichiro Yamakawa, témoin des faits. Il a participé chez Eisai aux tests sur certains des composés que décrit le brevet 808. Il a été contre-interrogé avec l’aide d’un traducteur japonais-anglais. Les parties ont exprimé le souhait que sa preuve reste au dossier, même si elles estimaient peu probable d’en citer des éléments.
La preuve de M. Yamakawa est confidentielle (volume 10, onglets 12 et 13).
5. Le Dr Raymond T. Bartus, témoin expert. Sa preuve portait sur la question restant en litige dans la présente instance. Il a été contre-interrogé.
La preuve du Dr Bartus n’est pas confidentielle (volume 11, onglet 14; volume 12, onglets 15 et 16; et volume 13, onglet 17).
6. Le Dr Kenneth Rockwood, témoin expert. Sa preuve portait sur la question restant en litige dans la présente instance. Il a été contre-interrogé.
La preuve du Dr Rockwood n’est pas confidentielle (volume 14, onglets 18, 19 et 20).
7. Le Dr A.P. Kozikowski, témoin expert. Sa preuve portait dans une large mesure sur une question de contrefaçon, qui n’est plus en litige. Les parties ont néanmoins exprimé le souhait que sa preuve reste au dossier. Il a été contre-interrogé.
La preuve du Dr Kozikowski est confidentielle (volume 15, onglets 21 et 22; et volume 16, onglet 23).
8. Le Dr Michael McKenna, témoin expert. Sa preuve portait sur la question restant en litige dans la présente instance. Il a été contre-interrogé.
La preuve du Dr McKenna n’est pas confidentielle (volume 17, onglets 24, 25 et 26).
9. Le Dr Jerry Atwood, témoin expert. Sa preuve portait sur une question de contrefaçon. Les parties ont exprimé le souhait que cette preuve reste au dossier, même si elles estimaient peu probable d’en citer des éléments.
La preuve du Dr Atwood est confidentielle (volume 18, onglets 27, 28, 29 et 30).
10. M. Mark Kellner, traducteur japonais-anglais qui a témoigné touchant l’exactitude de sa traduction de certains documents japonais.
Sa preuve n’a pas été contestée et n’est pas confidentielle (volume 26, onglet 32).
11. Mme Diane Zimmerman, témoin des faits. Elle est stagiaire au cabinet d’avocats qui représente les demanderesses. Son affidavit a servi à verser au dossier un certain nombre de pièces. Elle n’a pas été contre-interrogée.
Sa preuve n’est pas confidentielle (volumes 27, 28, 29 et 30, onglet 35), sauf pour ce qui concerne les pièces D, E et M (volumes 28 et 29, pièces D et E; et volume 30, pièce M).
Pour la défenderesse Mylan :
1. Le Dr Robert Becker, témoin expert. Sa preuve portait sur la question restant en litige dans la présente instance. Il a été contre-interrogé.
Sa preuve n’est pas confidentielle (volumes 31 et 32, onglet 36; volume 33, onglet 37; volume 34, onglet 38; et volume 35, onglet 39).
2. Le Dr Thomas T. Tidwell, témoin expert. Sa preuve portait sur la question de la contrefaçon, qui n’est plus en litige dans la présente instance. Les parties ont exprimé le souhait que cette preuve reste au dossier, même si elles estimaient peu probable qu'elles s'y reportent. Le Dr Tidwell a été contre-interrogé.
Sa preuve est confidentielle (volume 36, onglets 40 et 41; et volume 37, onglet 42).
3. Mme A. Louise McLean, témoin des faits. Elle est stagiaire au cabinet d’avocats qui représentait auparavant Mylan. Son affidavit a servi à verser certaines pièces au dossier. Elle n’a pas été contre-interrogée.
Sa preuve n’est pas confidentielle (volumes 38 et 39, onglet 43).
[39] Par lettre en date du 31 mars 2011, les avocats de Mylan ont avisé la Cour qu’ils n’avaient pas l’intention de se reporter aux affidavits ni aux transcriptions des contre-interrogatoires des Drs Tidwell ou Atwood, sauf si cela se révélait nécessaire pour répondre à des prétentions que feraient valoir les demanderesses.
[40] De même, par lettre en date du 1er avril 2011, les avocats des demanderesses ont avisé la Cour qu’ils n’avaient pas l’intention de se reporter aux éléments de preuve suivants :
[TRADUCTION]
Les demanderesses ne prévoient pas de se reporter aux éléments de preuve suivants :
a) les affidavits et la transcription du contre-interrogatoire du Dr Atwood;
b) l’affidavit et la transcription du contre-interrogatoire de M. Yamakawa;
c) les affidavits de Mme Christine Ingham;
d) l’affidavit de M. Mark Kellner (traducteur);
e) la transcription du contre-interrogatoire de M. David Blais;
f) les affidavits du Dr Kozikowski en date du 9 février 2010 (nous avons cependant l’intention d’invoquer l’affidavit du Dr Kozikowski en date du 9 septembre 2010, notamment ses paragraphes 1 à 35);
g) les pièces C à M annexées à l’affidavit de Mme Diane Zimmerman;
h) l’affidavit de Mme Louise MacLean;
i) les affidavits et la transcription du contre-interrogatoire du Dr Tidwell, exception faite des questions 625 à 645 de cette transcription, auxquelles nous pourrions nous reporter brièvement.
LA PREUVE DES EXPERTS
[41] Je prendrai en considération la preuve des Drs Bartus, Rockwood, Kozikowski et McKenna pour ce qui concerne les demanderesses, et celle du Dr Becker pour ce qui est de Mylan. La date pertinente pour mon examen de la preuve de ces experts, sous le rapport de l’état de la technique et de la signification des termes scientifiques, sera le 21 juin 1988. Leurs déclarations touchant l’interprétation du mémoire descriptif et des revendications du brevet font partie de la preuve, et je les ai examinées et prises en considération, mais j’en ferai usage avec prudence pour les raisons que j’exposerai plus loin.
[42] J’ai tenu compte de la nécessité de distinguer ce qui est exposé dans le brevet 808 des opérations réellement exécutées par les inventeurs d’Esai et d’autres, dont ce brevet peut ne pas rendre compte, ou rendre compte différemment.
LES EXPERTS DES DEMANDERESSES
[43] Le Dr Raymond T. Bartus est vice‑président exécutif et directeur scientifique d’une entreprise de biotechnologie, Ceregene Inc. Il est également professeur adjoint au Département de pharmacologie du Centre médical de l’Université Tufts à Boston, Massachusetts, et professeur adjoint au Département de psychiatrie du Centre médical de l’Université de New York, à New York, New York.
Son mandat était : De déterminer (i) quelle est, le cas échéant, la promesse offerte par la revendication 6 (et la revendication 18 car elle dépend de la revendication 6) dans le brevet 808; (ii) si les inventeurs ont démontré l’utilité des revendications 6 et 18; (iii) dans le cas où l’utilité n’est pas démontrée, si les inventeurs ont ouvert la voie à une prédiction valable.
[44] Le Dr Bartus s’est décrit comme un des « acteurs clés » ayant formulé l’« hypothèse cholinergique »[i]. Il a déclaré que la personne versée dans l’art détiendrait « un diplôme avancé en chimie médicinale ou en biologie ou pharmacologie ou serait un clinicien travaillant dans le domaine de la démence »[ii].
[45] Au paragraphe 23 de son affidavit, le