Janssen Inc. c. Apotex Inc.

Janssen Inc. c. Apotex Inc.
Base de données – Cour (s)
Décisions de la Cour fédérale
Date
2021-01-14
Référence neutre
2021 CF 7
Numéro de dossier
T-182-19, T-1893-19, T-84-19, T-978-19
Contenu de la décision
Date : 20210114
Dossiers : T-84-19
T-978-19
T-182-19
T-1893-19
Référence : 2021 CF 7
[TRADUCTION FRANÇAISE]
Dossier : T-84-19
ENTRE :
JANSSEN INC, JANSSEN ONCOLOGY, INC ET BTG INTERNATIONAL LTD
demanderesses
et
APOTEX INC
défenderesse
Dossier : T-978-19
ET ENTRE :
JANSSEN INC, JANSSEN ONCOLOGY, INC ET BTG INTERNATIONAL LTD
demanderesses
et
DR REDDY’S LABORATORIES LTD
ET DR REDDY’S LABORATORIES, INC
défenderesses
Dossiers : T-182-19
T-1893-19
ET ENTRE :
JANSSEN INC, JANSSEN ONCOLOGY, INC ET BTG INTERNATIONAL LTD
demanderesses
et
PHARMASCIENCE INC
défenderesse
MOTIFS PUBLICS DU JUGEMENT
(Identiques aux motifs confidentiels du jugement
rendus le 6 janvier 2021)
TABLE DES MATIÈRES
SECTIONS:
NO DE PARAGRAPHES
I. Introduction
[1] à [4]
II. Historique des procédures
[4] à [12]
III. Contexte
[13]
A. Parties et revendication
[13] à [19]
B. Aperçu
[20] à [30]
C. Témoins
[31]
(1) Témoins des faits
[31] à [35]
(2) Témoins experts
[36] à [37]
(a) Experts de Janssen
[38] à [55]
(b) Experts des défenderesses
[56] à [73]
IV. Connaissances générales courantes et état de la technique
[74] à [77]
A. Concernant l’acétate d’abiratérone
[78] à [81]
B. Concernant la prednisone
[82] à [91]
V. Invention
[92] à [108]
VI. Interprétation des revendications
[109]
A. Personne versée dans l’art
[109] à [110]
B. Revendications
[111] à [124]
VII. Validité
[125]
A. Évidence et essai allant de soi
[125]
(1) Cadre
[125] à [137]
(2) Étape 1 – État de la technique et connaissances générales courantes – le 23 août 2007
[138] à [162]
(3) Étape 2 – Différences entre l’état de la technique et les revendications invoquées
[163] à [169]
(4) Étape 3 – Différences entre l’état de la technique et le concept inventif de la revendication ou de la revendication ainsi qu’elle est interprétée
[170] à [180]
(5) Étape 4 – Évidence et inventivité
[181] à [183]
(6) Travail « allant de soi »
[184] à [189]
(7) Effort nécessaire
[190] à [193]
(8) Motivation
[194] à [199]
B. Utilité
[200] à [210]
C. Caractère suffisant
[211] à [215]
D. Objet brevetable
[216] à [223]
E. Inscription
[224] à [228]
F. Revendications non invoquées et demande reconventionnelle
[229] à [237]
VIII. Contrefaçon
[238] à [260]
IX. Conclusion
[261] à [264]
LE JUGE PHELAN
I. Introduction
[1] Il s’agit d’une action en contrefaçon de brevet intentée en vertu du paragraphe 6(1) du Règlement sur les médicaments brevetés (avis de conformité), DORS/93-133 [Règlement sur les MB(AC)].
[2] Voici les motifs des jugements rendus le 8 janvier 2021 par lesquels a Cour a rejeté l’action des demanderesses. Le procès relatif à ces actions a duré cinq semaines et s’est achevé à la fin novembre 2020. Le délai prévu au Règlement sur les MB(AC) expire le 9 janvier 2021 et une décision était nécessaire avant cette date.
[3] La Cour a statué sur une procédure similaire relative à un AC sous le régime de la version antérieure du Règlement sur les MB(AC), qui avait été introduite sous la forme d’une demande. Dans cette instance, la Cour a accueilli la demande des demanderesses visant à interdire au ministre d’octroyer un avis de conformité à l’une des défenderesses – Apotex Inc – pour son produit proposé à base d’acétate d’abiratérone [AA] (Janssen Inc c Apotex Inc, 2019 CF 1355). Cette décision fait actuellement l’objet d’un appel. Cette procédure et cette décision sont appelées procédure ou décision relative à « l’AC 2019 ».
[4] Le brevet en litige porte sur un procédé et un traitement d’association contre le cancer, principalement le cancer de la prostate, par l’association d’un inhibiteur de l’enzyme 17α-hydroxylase/C17,20-lyase, comme l’AA, à un agent anticancéreux ou à un stéroïde, en l’occurrence la prednisone [PN].
II. Historique des procédures
[5] Cette demande d’AC était l’une des dernières, sinon la dernière, à être instruite en vertu de l’ancien Règlement AC. Les défenderesses ont demandé de nouvelles approbations d’AC pour leurs produits AA respectifs [produits]. Cela a donné lieu à la présente action intentée par les demanderesses.
[6] Les actions ont été intentées individuellement contre chaque défenderesse, mais le procès a été mené comme une seule action. Il a été mené en grande partie par Apotex et, sous réserve d’aspects limités précis liés à chaque défenderesse, Apotex et son ébauche de monographie de produit ont servi de mesure de substitution théorique pour toutes les défenderesses. La collaboration et le professionnalisme des avocats ont facilité l’audition ordonnée et complète de ce différend en cette période difficile de COVID-19 et grâce à l’utilisation de la technologie Zoom.
[7] Aucune question n’a été soulevée concernant une forme quelconque de préclusion entre la procédure relative à l’AC 2019 et la présente action. Les parties ont traité l’affaire comme une instance entièrement nouvelle, tout comme la Cour.
[8] L’ancien régime de demande d’AC a été très critiqué et il a été remplacé. Les nouvelles actions ont donné aux parties et à la Cour la possibilité d’obtenir des éléments de preuve supplémentaires et de meilleure qualité au moyen de la communication de documents, d’interrogatoires préalables et de nouvelles observations.
[9] Les parties ont profité de ces droits procéduraux plus complets. Elles ont également présenté des éléments de preuve nouveaux et de meilleure qualité dans des domaines tels que la biostatistique et l’endocrinologie. Des témoins qui avaient précédemment témoigné pouvaient être interrogés sur un dossier plus complet découlant du processus de communication préalable.
[10] La Cour a eu l’avantage d’entendre directement des témoins. Elle a bénéficié de meilleurs éléments de preuve, d’enseignements de l’état actuel du droit et d’arguments plus ciblés.
[11] Par conséquent, à moins qu’ils proviennent de la décision relative à l’AC 2019 – comme dans le cas de l’interprétation des revendications – les conclusions et les commentaires de cette décision ne sont pas pertinents pour le procès. Le nouveau processus permet, un peu comme dans le droit antérieur, d’intenter une action en réparation malgré les conclusions d’une instance connexe relative à un AC.
[12] Dans le cadre de la présente nouvelle action, la Cour (d’autant plus que le juge ayant statué à l’égard de l’AC précédent est le même que celui du présent procès) est tenue d’aborder l’affaire à partir de zéro avec « un esprit désireux de comprendre » et d’être convaincue par ce qui lui est présenté. La Cour doit envisager le processus avec compréhension, mais sans conclusions.
III. Contexte
A. Parties et revendication
[13] Janssen Oncology, Inc [Janssen] et BTG International Ltd sont propriétaires du brevet canadien no 2,661,442 [brevet 422 ou brevet]. Le brevet 422 a été délivré à la suite d’une demande déposée le 23 août 2007 et publiée le 28 février 2008 – les différences de dates n’ont aucune incidence dans la présente affaire.
[14] Lors du dépôt de la demande de brevet en 2007, le brevet proposé décrivait et revendiquait un grand nombre d’associations composées d’un inhibiteur du CYP17, y compris l’AA, et d’un ou de plusieurs agents thérapeutiques, y compris des agents anticancéreux. Au moins une réalisation combinait l’inhibiteur avec la PN en tant qu’antibiotique, mais dans la réalisation concernant les agents anticancéreux, la PN n’était pas mentionnée.
[15] En 2011, avant la délivrance du brevet 422, les demanderesses ont obtenu l’autorisation pour leur formulation ZYTIGA, une préparation à base d’AA devant être administrée avec la PN pour traiter les effets secondaires. Des revendications révisées ont ensuite été déposées auprès du Bureau des brevets afin de revendiquer l’association d’AA et de PN pour traiter le cancer, comme spécifié dans les revendications invoquées.
[16] Janssen allègue que les défenderesses ont enfreint ou enfreindront les revendications 3, 6, 7, 14 et 15 [les revendications invoquées].
[17] Ces revendications sont rédigées comme suit :
[TRADUCTION]
3. Utilisation d’une quantité thérapeutiquement efficace d’acétate d’abiratérone ou de l’un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et d’une quantité thérapeutiquement efficace de prednisone pour le traitement d’un humain atteint d’un cancer de la prostate.
6. Utilisation selon l’une des revendications 1 à 3, où la quantité thérapeutiquement efficace d’acétate d’abiratérone ou de l’un de ses sels pharmaceutiquement acceptables est de 1 000 mg/jour.
7. Utilisation selon l’une des revendications 1 à 3, où la quantité thérapeutiquement efficace d’acétate d’abiratérone ou de l’un de ses sels pharmaceutiquement acceptables est contenue dans au moins une forme pharmaceutique orale renfermant environ 250 mg d’acétate d’abiratérone ou de l’un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
14. Utilisation d’une quantité thérapeutiquement efficace d’acétate d’abiratérone ou de l’un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et d’une quantité thérapeutiquement efficace de prednisone pour le traitement d’un humain atteint d’un cancer de la prostate réfractaire.
15. Utilisation selon l’une des revendications 12 à 14, où le cancer de la prostate réfractaire ne réagit pas à au moins un agent anticancéreux.
[18] Les défenderesses allèguent que chacune des revendications invoquées est invalide. Apotex a également allégué dans une demande reconventionnelle que les revendications « non invoquées » sont également invalides.
[19] La question de l’invalidité ne permet pas de statuer sur la déclaration des demanderesses. Toutefois, pour faciliter la révision en appel (que, selon ce que la Cour a appris, les demanderesses demanderaient peu importe le résultat), la Cour a également traité de la question de la contrefaçon.
B. Aperçu
[20] Le cancer de la prostate, prolifération incontrôlée des cellules de la prostate, est le cancer le plus souvent diagnostiqué chez les hommes et la deuxième cause de décès par cancer chez les hommes. Si le cancer de la prostate au stade précoce peut être traité ou non et surveillé, après un temps, le cancer peut se propager à d’autres parties du corps et devenir métastatique.
[21] La plupart des hommes atteints d’un cancer de la prostate métastatique sont traités par un traitement antiandrogénique, car les hormones sexuelles mâles (androgènes), en particulier la testostérone, favorisent la progression du cancer de la prostate.
Depuis les années 1940, le traitement antiandrogénique du cancer de la prostate métastatique s’effectuait principalement par castration médicale ou chirurgicale, de façon à inhiber la production d’androgènes dans les testicules. Il est à noter que les patients qui reçoivent un traitement antiandrogénique ont tout de même des taux résiduels d’androgènes dans leur organisme parce que la glande surrénale produit environ 10 % des androgènes circulants chez l’homme.
[22] Lorsque le cancer de la prostate progresse à la suite d’un traitement antiandrogénique, on parle de « cancer de la prostate hormonorésistant » [CPHR] et, si le cancer avait métastasé, de « cancer de la prostate métastatique hormonorésistant ».
[23] Une mesure standard dans le traitement du cancer de la prostate est le taux d’antigène prostatique spécifique [APS], une protéine sécrétée par la prostate. Elle est utilisée pour détecter le cancer de la prostate et pour déterminer la réponse du cancer aux traitements. La réponse de l’APS servait de mesure de substitution pour évaluer l’efficacité des traitements contre le cancer de la prostate, mais il s’agissait d’un indicateur imparfait, du fait qu’elle n’établissait pas l’amélioration de la survie. L’amélioration de la survie devait être estimée indirectement, celle-ci n’étant réellement établie qu’au décès du patient.
Ce procès a fait ressortir les problèmes liés à l’APS et à l’amélioration de la survie, car plusieurs experts des demanderesses ont défini ou mesuré l’utilité d’un médicament anticancéreux par rapport à l’amélioration de la survie observée, plutôt qu’à un effet anticancéreux conformément au brevet.
[24] En août 2007 (date de référence fixée pour la présente affaire), il était établi qu’un groupe de médicaments chimiothérapeutiques cytotoxiques appelés taxanes, et plus précisément le docétaxel (approuvé en 2004), entraînait une légère amélioration de la survie chez les patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique hormonorésistant. Son mode d’action était différent de celui des hormonothérapies comme le traitement antiandrogénique.
[25] L’amélioration de la survie par le docétaxel marquait un « nouveau paradigme », comme l’a expliqué le Dr Nam, dans le traitement des patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique hormonorésistant. Cependant, de nombreux patients présentaient des effets secondaires importants. Un autre problème majeur était que les patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique hormonorésistant finissaient par ne plus répondre au docétaxel, ce qui leur était fatal.
[26] Avant 2007, l’aminoglutéthimide et le kétoconazole étaient utilisés dans le traitement du cancer de la prostate, mais n’amélioraient pas la survie. Ils étaient considérés comme des inhibiteurs non spécifiques de la synthèse des stéroïdes surrénaliens et provoquaient de graves effets secondaires, notamment une déficience en glucocorticoïdes qui nécessitait parfois une utilisation concomitante de glucocorticoïdes. Aucun des deux composés n’était réputé entraîner un excès de minéralocorticoïdes (une question sujette à débat), mais comme l’a souligné le Dr Bantle, même si les taux de minéralocorticoïdes restaient normaux, les faibles taux de glucocorticoïdes étaient tout de même à l’origine d’effets secondaires graves.
[27] La PN, un glucocorticoïde, était utilisée comme traitement palliatif chez les patients atteints d’un cancer de la prostate et permettait d’atténuer les effets secondaires du traitement. Il s’agissait d’un médicament classique, disponible depuis les années 1950. On savait que la PN avait des effets anticancéreux, mais on ne savait pas comment et dans quelle mesure. Elle était utilisée à des fins palliatives, pour le soulagement des effets secondaires et procurait certains effets anticancéreux (parfois appelés activité antitumorale), mais il n’était pas établi qu’elle améliorait la survie. La PN n’avait pas été approuvée comme médicament anticancéreux.
[28] Comme indiqué dans le brevet 422, les inhibiteurs de l’enzyme CYP17, dont l’AA fait partie, se sont révélés utiles dans le traitement du cancer de la prostate. L’AA était un médicament plus récent que la PN.
[29] L’enzyme CYP17 (17α-hydroxylase/C17,20-lyase) agit de deux façons dans la synthèse des hormones stéroïdes surrénaliennes : l’activité 17α-hydroxylase est nécessaire à la production du cortisol et des androgènes, tandis que l’activité 17,20‑lyase ne concerne que la production des androgènes.
[30] À l’annexe A des présents motifs se trouve un tableau des voies de synthèse pertinentes, lequel figurait dans le rapport d’expert du Dr Bantle et fut d’une grande utilité pour la Cour.
C. Témoins
(1) Témoins des faits
[31] Le Dr Johann de Bono, professeur de cancérologie expérimentale au Royaume-Uni, est chercheur dans le domaine du cancer de la prostate, médecin et inventeur nommé dans le brevet 422.
[32] Les défenderesses ont tenté de discréditer son statut d’inventeur; toutefois, il a été ajouté à titre d’inventeur par l’ordonnance de la juge Heneghan (Janssen Oncology, Inc and BTG International Ltd c Canada (Attorney General) (15 juin 2018), T-1495-17 (Cour fédérale)) et il n’appartient pas à la Cour de vérifier le bien‑fondé de cette ordonnance.
Toutefois, la Cour sait que le travail du Dr de Bono consistait à élaborer une hypothèse qui n’était pas le brevet finalement déposé. Il a lui-même été surpris d’apprendre l’existence du brevet 422.
[33] Le Dr de Bono dirige l’équipe de recherche sur le cancer de la prostate à l’Institute of Cancer Research [ICR] du Royal Marsden Hospital.
Il a fourni des preuves directes utiles quant aux essais qui ont conduit au brevet 422. Il a retracé le cheminement de son hypothèse selon laquelle la supplémentation en glucocorticoïdes pouvait inverser la résistance à l’AA, en réduisant la production des hormones stéroïdes surrénaliennes en amont dans l’organisme [1] . À cet égard, s’il a utilisé la dexaméthasone parce qu’elle était disponible à l’ICR, il a admis que tout glucocorticoïde aurait fait l’affaire. La PN n’était alors pas disponible au Royaume-Uni.
[34] La Dre Gloria Lee est médecin et ancienne vice-présidente de la recherche et du développement cliniques chez Cougar Biotechnology Inc. [Cougar], le promoteur des essais cliniques qui ont conduit au brevet 422. Son témoignage a fourni une mise en contexte et des informations détaillées sur les quatre (4) études de Cougar (COU-AA-001, 002, 003 et 004), ainsi que sur la modification apportée au protocole en 2008.
[35] Le Dr Robert Charnas était le responsable mondial de la réglementation chez Cougar (aujourd’hui Janssen Oncology Inc.) et était responsable de la présentation réglementaire pour le projet ZYTIGA (le produit à base d’AA des demanderesses). Comme la Dre Lee, il a abordé dans son témoignage les études de Cougar et la modification du protocole, mais aussi les deux études de phase II COU-AA-301 et 302, lesquelles ont comparé l’efficacité d’une association de PN et d’AA, par rapport à l’efficacité de la PN et d’un placebo, chez des patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique hormonorésistant.
(2) Témoins experts
[36] La présente affaire reposait en grande partie sur des témoignages d’experts. Il incombe à la Cour d’évaluer le domaine difficile de la preuve qui fait l’objet de la présente instance, tant dans son ensemble qu’à l’égard de chaque élément individuellement avec l’aide de chaque expert.
[37] Il y avait des points faibles, un manque de clarté et d’autres problèmes de ce genre à l’égard de la plupart des experts, mais la Cour doit évaluer la crédibilité et le poids à accorder à la preuve par rapport à des éléments qui sont loin d’être parfaits.
a) Experts de Janssen
[38] Le Dr Geoffrey Gotto est actuellement directeur médical à la Clinic for Advanced Metastatic Prostate Cancer à Calgary et professeur agrégé d’enseignement clinique à l’Université de Calgary. Il a été reconnu à titre d’expert en oncologie urologique, notamment pour les questions cliniques entourant le diagnostic et le traitement du cancer de la prostate, y compris la chirurgie et la prescription d’interventions médicales. Cette expertise comprend une compréhension des décisions de prescription des urologues canadiens pour le traitement du cancer de la prostate. En général, son témoignage a couvert les détails de l’utilisation faite de la monographie d’un médicament, les données à l’appui de la monographie de ZYTIGA, les instructions à tirer d’une monographie de produit, les instructions contenues dans les autres monographies des demanderesses et d’Apotex à l’intention des urologues, ainsi qu’une comparaison des monographies des produits.
[39] Le témoignage du Dr Gotto a été utile. Il a permis d’éclaircir le contexte et de mieux comprendre les médicaments du point de vue de l’urologue. Sa collaboration avec Janssen, bien qu’elle ne soit pas idéale sur le plan de l’objectivité, n’a pas ébranlé sa crédibilité. Ses explications des rôles de l’AA et de la PN, dans le contexte où les monographies de produits mentionnent la PN en lien avec les effets secondaires, ont été remises en cause. Malgré ces déclarations, la monographie de produit de Dr. Reddy’s indiquait que la PN est employée dans le traitement du cancer de la prostate en raison de ses effets anticancéreux lorsqu’elle est utilisée en association avec l’AA. Ses déclarations équivoques sur les effets anticancéreux de la PN étaient insatisfaisantes et suggéraient une volonté de protéger les demanderesses et leur position.
[40] Jane Costaris est présidente de Regulatory Solutions Inc et a été reconnue comme experte en matière de réglementation et d’assurance de la qualité pour les industries des produits pharmaceutiques, des produits de santé naturels et des instruments médicaux. Elle possède une expertise en matière de présentation réglementaire de médicaments et de produits de santé aux autorités fédérales et provinciales au Canada, y compris les présentations de drogues nouvelles et les présentations supplémentaires de drogues nouvelles, ainsi que les présentations de produits de mise en marché et de produits génériques subséquents. De plus, elle possède une expertise dans la préparation de matériel publicitaire et de marketing pour les produits pharmaceutiques au Canada. Elle a fourni un témoignage général sur des questions de réglementation relativement à Santé Canada et des détails sur les monographies de produits en cause dans le présent litige. Son témoignage n’a de façon générale pas été contesté.
[41] Le Dr Matthew Rettig est un oncologue médical possédant 25 ans d’expérience dans le cancer de la prostate et un témoin clé pour les demanderesses. Il a été reconnu à titre d’expert en oncologie médicale, et en particulier dans le diagnostic, le traitement et la prise en charge des cancers urologiques, y compris le traitement du cancer de la prostate. Cette expertise comprend : a) la conception, la conduite et l’interprétation des résultats d’essais cliniques du point de vue du clinicien; b) l’utilisation d’agents dans le traitement du cancer de la prostate, les soins palliatifs du cancer de la prostate et la prise en charge des effets secondaires associés au traitement du cancer de la prostate; et c) la compréhension des décisions de prescription des oncologues médicaux dans le traitement du cancer de la prostate.
[42] Le Dr Rettig est intervenu pour le compte de Janssen en tant que co-chercheur local et chercheur principal pour les essais cliniques relatifs à l’AA et à la PN, en particulier les études 301 et 302, et chercheur principal dans l’étude de 2004 (l’un des principaux sujets du présent litige). Il s’agit d’une proximité malheureuse avec le sujet de ce qui devrait faire l’objet d’un avis objectif. Son témoignage portait sur un large éventail de questions, allant des connaissances générales courantes, la personne versée dans l’art, l’interprétation des mots dans le brevet, jusqu’à la contrefaçon. En résumé, il est d’avis que :
· la mise au point de l’invention revendiquée dans le brevet 422 aurait nécessité de l’inventivité et n’aurait pas été évidente pour une personne versée dans l’art en août 2007 – il n’aurait pas été évident d’essayer l’association d’AA et de PN (ou l’un ou l’autre des agents seul) pour traiter le cancer;
· l’utilité de l’objet est démontrée par les données que possédaient des inventeurs avant août 2007 mais non divulguées dans le brevet;
· les revendications invoquées couvrent l’association d’AA et de PN pour traiter le cancer de la prostate. ZYTIGA est approuvé pour cette utilisation;
· à partir de 2007, une personne versée dans l’art aurait pu mettre en pratique les revendications invoquées sur la base des enseignements du brevet et des connaissances générales courantes;
· un médecin n’est pas tenu d’utiliser ses compétences ou son jugement pour mettre en pratique l’objet et on ne s’attend pas à ce qu’il le fasse.
[43] Le rapport du Dr Rettig était bien construit, clair mais imparfait. Son témoignage doit être mis en contraste avec celui du Dr Nam et du Dr Lipton, qui ont témoigné pour le compte des défenderesses. Dans son domaine d’expertise non principal, l’endocrinologie, ses commentaires peuvent être mis en contraste avec ceux du Dr Bantle.
[44] Le témoignage du Dr Rettig a été profondément affaibli en contre-interrogatoire. Il ne s’agissait pas seulement de questions de choix de mots et de nuances; il a dû faire des concessions et a supprimé ou modifié des conclusions importantes figurant dans son rapport, notamment en ce qui a trait à « l’évidence » concernant les effets sur le cancer de l’aminoglutéthimide ainsi que du kétoconazole, la nécessité connue d’un traitement substitutif par glucocorticoïdes pour l’aminoglutéthimide et le kétoconazole, et le rôle de la PN dans l’obtention d’un effet anticancéreux. Il a fait d’autres concessions majeures sur ces questions importantes.
[45] Parmi ses nombreux revirements et éclaircissements relativement à son rapport, il a été contraint d’admettre que l’effet anticancéreux de la PN était connu; que l’on savait que l’aminoglutéthimide avait des effets thérapeutiques anticancéreux vis-à-vis du cancer de la prostate; et que le kétoconazole avait un effet anticancéreux.
[46] Son explication pour ce changement d’opinion, puisqu’il est passé de l’affirmation [traduction] « n’avait pas d’effet anticancéreux » et à l’affirmation [traduction] « avait un effet anticancéreux », était qu’il avait en tête l’amélioration connue de la survie et non l’effet anticancéreux. Cela est peut-être vrai dans son esprit, mais ce n’est pas satisfaisant compte tenu de son témoignage au sujet des revendications. En dépit de ces modifications apportées à son rapport, il a maintenu son opinion selon laquelle il n’était pas évident d’essayer de combiner l’AA et la PN comme d’autres l’ont prétendu parce qu’il n’y avait aucune motivation à le faire. Il s’agit au mieux d’un avis faible et non d’un avis sur lequel la Cour peut se fonder.
[47] Son analyse de l’utilité a été utile, mais elle était chancelante parce qu’elle reposait sur une erreur de compréhension du droit applicable. Il a admis comprendre que le critère était [traduction] « parcelle de preuve d’utilité » plutôt que [traduction] « parcelle d’utilité ».
[48] Je ne rejette pas l’ensemble de son rapport et j’accepte de façon générale son avis concernant la validité à certains égards (p. ex., l’utilité) et la contrefaçon. Toutefois, je constate, dans de nombreux aspects relatifs à validité, en particulier l’analyse de l’évidence, que les experts des défenderesses sur ces questions sont plus crédibles et que, lorsque les témoignages des deux parties diffèrent, j’accorde la préférence en général aux experts des défenderesses.
[49] Mme Karla Ballman, Ph. D., est la chef de la Division des biostatistiques (un nouveau domaine dans le présent litige) au Département des sciences de la santé des populations du Weill Cornell Medical College. Elle a été reconnue comme experte en biostatistique, particulièrement en biostatistique du cancer. Elle possède une expertise dans la conception d’essais cliniques et l’analyse des données connexes ainsi que dans l’interprétation des résultats du point de vue d’une biostatisticienne, y compris la modélisation mathématique, les statistiques, les probabilités, l’analyse des données et le plan expérimental.
[50] Elle a fourni un témoignage utile et clair sur la pertinence de la biostatistique et le sens qui peut être tiré des études Cougar et de publications telles que Attard (2009), Danila (2010) et Reid (2010). Elle a confirmé dans son témoignage le rôle de la PN en tant qu’agent anticancéreux dans l’association d’AA et de PN pour le traitement du cancer de la prostate.
[51] Mme Ballman était prête à tirer ces conclusions, contrairement au biostatisticien des défenderesses, M. McKeague. Elle a dû admettre l’hypothèse selon laquelle la dexaméthasone et la PN appartiennent à la même classe de médicaments et agissent d’une façon similaire. Les défenderesses critiquent cette hypothèse, mais elle la jugeait acceptable à la lumière de son expérience considérable en oncologie. À cet égard, l’expérience de Mme Ballman lui a permis, selon moi, de poser un jugement professionnel sur certains points incertains, ce que d’autres personnes hautement qualifiées dans leur domaine, mais moins expérimentées en oncologie, ne pouvaient faire. Son témoignage a été utile et convaincant.
[52] Le Dr Richard Auchus est un endocrinologue clinicien qui pratique et étudie la synthèse des hormones stéroïdiennes depuis plus de 25 ans. Il est réputé avoir une vaste expérience dans le diagnostic et le traitement des patients atteints de maladies surrénaliennes. Il a été reconnu comme expert en endocrinologie clinique ainsi qu’en étude et traitement clinique des troubles endocriniens associés à la stéroïdogenèse, y compris la synthèse et l’action des androgènes. Cette expertise comprend le diagnostic et le traitement des affections congénitales et non congénitales entraînant des changements dans la production d’hormones stéroïdiennes, notamment l’insuffisance surrénale et les troubles de la production de minéralocorticoïdes.
[53] Le Dr Auchus a fait part de sa participation importante au cours des années aux activités de Cougar (aujourd’hui Janssen), notamment en ce qui concerne l’AA (faut-il administrer un glucocorticoïde avec l’AA, à savoir l’une des questions centrales en l’espèce). Il a donné cette information dans le cadre de la présente affaire, mais il n’a pas révélé ce niveau de participation dans la procédure relative à l’AC 2019 où il était témoin. Sa participation directe et substantielle et ses relations avec un participant remettent en question – du moins d’un point de vue objectif – la possibilité qu’il ait fourni le genre d’avis impartial envisagé par le Code de déontologie régissant les témoins experts. La Cour n’était pas à l’aise avec ce niveau de participation et il a eu une incidence sur le poids qui pouvait être accordé à son témoignage.
[54] Le Dr Auchus était d’avis qu’il n’est pas nécessaire d’administrer un glucocorticoïde en concomitance avec l’AA. Il a établi une distinction entre le kétoconazole/l’aminoglutéthimide et l’AA et a remis en question les enseignements de O’Donnell (2004). Il a écarté l’utilisation et la nécessité des tests à la cosyntrophine. Ses principaux arguments ont été remis en question lors du contre-interrogatoire, notamment le fait qu’un glucocorticoïde pourrait devoir être administré pour d’autres effets secondaires. Il avait sa théorie, dont la justesse n’est pas à établir ici, mais son témoignage sur ce qu’une personne versée dans l’art saurait et ferait n’était pas convaincant.
[55] Le témoignage du Dr Auchus était presque complètement en contradiction avec celui du Dr Bantle sur les principales questions en litige en l’espèce. Sur bon nombre de ces questions, la Cour a dû faire un choix entre ces témoins. Compte tenu de la force du témoignage du Dr Bantle, qui contraste avec la faiblesse de celui du Dr Auchus, la Cour s’est davantage fiée au témoignage de Dr Bantle.
b) Experts des défenderesses
[56] Le Dr Robert Nam est professeur de chirurgie à l’Université de Toronto et dirige le Programme de cancérologie génito-urinaire au Centre de cancérologie Odette, entre autres postes pertinents. Il travaille dans les domaines de l’oncologie et de l’épidémiologie, sa pratique étant largement axée sur la prise en charge du cancer de la prostate. Il a été reconnu à titre d’expert dans le domaine de l’oncologie urologique, et plus particulièrement dans le traitement des patients atteints de cancer de la prostate (y compris le cancer de la prostate au stade avancé ou métastatique), ainsi qu’en épidémiologie clinique du cancer de la prostate.
[57] Le témoignage du Dr Nam a couvert de nombreux points, dont les connaissances générales courantes d’une personne versée dans l’art. Le Dr Nam a précisé qu’en août 2007, la dexaméthasone, l’hydrocortisone et la PN étaient les glucocorticoïdes les plus utilisés dans le traitement du cancer de la prostate. Il s’est penché sur l’utilisation de l’APS comme indicateur de substitution pour établir l’efficacité du traitement et sur l’effet anticancéreux de la PN. Il a montré la voie dans l’analyse de l’évidence (essai allant de soi) menant à la conclusion que les revendications invoquées étaient évidentes. Il a passé en revue la littérature pertinente et les résultats des essais pour se faire une opinion.
[58] Il a également couvert d’autres domaines indirectement, comme la biostatistique. La Cour a jugé que son témoignage était utile et convaincant lorsqu’il était fondé sur ses principaux domaines d’expérience et d’expertise. Il était solide lorsqu’il était lu conjointement avec le témoignage du Dr Lipton. La Cour a accordé plus de poids au témoignage du Dr Nam seul et à son témoignage combiné à celui du Dr Lipton qu’au témoignage du Dr Rettig.
[59] Le Dr Allan Lipton est professeur au Département de médecine de la Division de l’hématologie et de l’oncologie à la Pennsylvania State University. Il possède une expérience dans le traitement du cancer de la prostate au moyen d’inhibiteurs de la synthèse des hormones stéroïdes surrénaliennes et de corticostéroïdes (par exemple, les glucocorticoïdes). Il s’est consacré pendant plus de 40 ans aux soins et à la recherche dans le domaine du cancer de la prostate. Il a été reconnu comme médecin expert en oncologie médicale et en particulier dans le traitement des patients atteints d’un cancer de la prostate.
[60] Le Dr Lipton, dont le témoignage est également pris en compte à la lumière de celui du Dr Nam, a abordé des aspects généraux de la maladie et du traitement. Selon lui, en 2006, il était bien connu que les inhibiteurs de l’enzyme CYP17 (tels que le kétoconazole et l’aminoglutéthimide) étaient utiles dans le traitement du cancer de la prostate, car ils entravaient la production des hormones stéroïdes surrénaliennes et empêchaient ainsi la conversion en testostérone. Cependant, ces inhibiteurs empêchaient également la production de cortisol, entraînant une surproduction d’hormone adrénocorticotrope [ACTH] et une augmentation des minéralocorticoïdes aux effets potentiellement mortels. On savait que les glucocorticoïdes pouvaient résoudre ces problèmes, à savoir réduire les minéralocorticoïdes et traiter l’insuffisance surrénale et l’hypertension.
[61] Il a parlé des connaissances d’une personne versée dans l’art et a indiqué qu’en 2006, l’art antérieur fournissait trois motivations indépendantes pour combiner l’AA avec la PN dans le traitement du cancer de la prostate : 1) la PN fournirait un traitement substitutif par glucocorticoïdes pour atténuer les effets secondaires connus de l’AA; 2) la PN fournirait un soulagement palliatif et améliorerait la qualité de vie; et 3) la PN et l’AA étaient reconnus comme des agents anticancéreux actifs ayant des modes d’action différents dans le traitement du cancer de la prostate. La Cour accorde un poids considérable à cette conclusion, car elle résume le poids de la preuve sur la question de la motivation.
[62] Le Dr Lipton a examiné la littérature pertinente et a traité de la question de l’attente selon laquelle l’AA pouvait traiter le cancer de la prostate, étant un inhibiteur connu de l’enzyme CYP17 depuis 1994. De même, il a conclu qu’en 2006 (ou même avant), une personne versée dans l’art aurait su que la PN pouvait être utilisée seule comme agent anticancéreux actif. Il a dépeint les raisons pour lesquelles il allait de soi d’essayer de créer l'association telle qu’elle figure dans le brevet.
[63] La Cour a conclu que le témoignage du Dr Lipton, bien que non sans certaines imperfections, était complet, éclairé et équilibré. La Cour s’appuie largement sur ce témoignage.
[64] Le Dr John Bantle, endocrinologue, a occupé de nombreux postes au sein du Département de médecine de la University of Minnesota Medical School et est aujourd’hui professeur émérite. Il a simplement été reconnu comme expert dans le domaine de l’endocrinologie. Il a acquis des connaissances et une expérience approfondies dans ce domaine depuis 1972.
[65] Il a passé en revue les connaissances préalables sur l’AA, en particulier le fait qu’en inhibant l’enzyme CYP17 (indispensable aux voies de synthèse des androgènes surrénaliens et des glucocorticoïdes), l’AA inhibe essentiellement les voies de synthèse des glucocorticoïdes et des androgènes. Ainsi, les molécules de cholestérol sont plutôt transformées par la voie des minéralocorticoïdes (voir annexe A), ce qui entraîne des taux de minéralocorticoïdes très élevés, voire excessifs. Par ailleurs, la baisse des androgènes surrénaliens qu’engendre cette inhibition peut être mortelle. Ces deux troubles – soit l’excès de minéralocorticoïdes et l’insuffisance surrénale – sont associés à une multitude d’effets secondaires graves. Le test de stimulation à la cosyntrophine, dont le Dr Auchus a nié l’utilité dans son témoignage, servait à déterminer la production de cortisol et donc l’insuffisance surrénale.
[66] Il y a eu un vif débat entre le Dr Bantle, qui pensait que l’AA pouvait causer une insuffisance surrénale en bloquant la production de cortisol, et le Dr Auchus, qui estimait que la corticostérone, n’étant pas bloquée, compensait la baisse de cortisol. Ce n’est pas à la Cour de trancher le débat scientifique, mais de constater que le Dr Bantle exposait les connaissances générales courantes de l’époque et ce qu’une personne versée dans l’art aurait compris.
[67] Le Dr Bantle a estimé qu’en raison de la similitude entre le kétoconazole et l’AA, un endocrinologue compétent aurait été incité à administrer l’AA en association avec un traitement par glucocorticoïdes. Il a également abordé certaines publications et conclu que O’Donnell, en mentionnant le besoin d’études supplémentaires sur l’AA, faisait davantage allusion au moment auquel un glucocorticoïde (comme la PN) serait administré avec l’AA, plutôt qu’au fait d’établir si un glucocorticoïde était nécessaire ou non.
[68] Le rapport du Dr Bantle était complet et équilibré. Le Dr Bantle a répondu correctement aux questions et a été inébranlable. Il a montré le souhait de l’enseignant d’éduquer plutôt que de défendre un point de vue. J’ai privilégié son témoignage lorsque c’était nécessaire à celui de son homologue, le Dr Auchus, dont j’ai traité précédemment.
[69] M. Ian McKeague, Ph. D., est professeur de biostatistique à la Columbia University. Il a été reconnu comme expert en statistiques, notamment en biostatistique, en conception d’essais cliniques et en analyse statistique des résultats d’essais cliniques.
[70] M. McKeague était le témoin appelé pour fournir une contre-expertise à la suite du témoignage de Mme Ballman. Il a déposé au sujet des principes statistiques, des essais cliniques sur l’AA et de la comparaison du délai médian avant progression, puis il a conclu, après avoir effectué un examen des documents, que les publications d’Attard (2009) et de Ryan (2011) présentaient trop de différences pour qu’une comparaison soit possible entre les études. Il a alors entrepris sa propre étude comparative, ce qu’il avait reproché à Mme Ballman de faire.
[71] La différence essentielle entre M. McKeague et Mme Ballman est que cette dernière possédait les connaissances et l’expérience en la matière (oncologie) nécessaires pour exercer son jugement professionnel. Elle a pu tirer des conclusions à partir de ses connaissances et de son expérience, ce que M. McKeague n’était pas prêt à faire et ne pouvait pas faire. Comme nous l’avons indiqué plus tôt, la Cour est prête à admettre cet exercice de jugement malgré les nombreuses faiblesses mentionnées par M. McKeague.
[72] Mme Susanne Picard est pharmacienne et propriétaire de SPharma Inc., une société d’experts-conseils en réglementation couvrant une gamme de produits de santé. Elle a été reconnue en tant que pharmacienne et consultante en affaires réglementaires. Ses domaines de spécialité comprennent l’approbation des produits pharmaceutiques et de leur étiquetage (y compris les monographies de produits) par Santé Canada, de même que la réglementation, les lignes directrices et les protocoles connexes.
[73] Le témoignage de Mme Picard a porté sur les exigences relatives aux monographies de produits et aux monographies de produits des défenderesses. Elle a confirmé que, se fondant sur sa connaissance d