Amgen Inc. c. Pfizer Canada ULC

Amgen Inc. c. Pfizer Canada ULC
Base de données – Cour (s)
Décisions de la Cour fédérale
Date
2020-04-16
Référence neutre
2020 CF 522
Numéro de dossier
T-741-18
Contenu de la décision
Date : 20200416
Dossier : T-741-18
Référence : 2020 CF 522
[TRADUCTION FRANÇAISE]
Ottawa (Ontario), le 16 avril 2020
En présence de monsieur le juge Southcott
ENTRE :
AMGEN INC. ET AMGEN CANADA INC.
demanderesses/
défenderesses reconventionnelles
et
PFIZER CANADA ULC
défenderesse/
demanderesse reconventionnelle
JUGEMENT ET MOTIFS PUBLICS
I. APERÇU 2
II. CONTEXTE 5
III. REVENDICATIONS invoquées 10
IV. QUESTIONS EN LITIGE 11
V. TÉMOINS DES FAITS 12
A. M. Thomas Boone (témoin d’Amgen) 13
B. Mme Krisztina Zsebo (témoin d’Amgen) 17
C. M. Hsieng Lu (témoin d’Amgen) 19
D. Mme Anita Hammer (témoin d’Amgen) 24
E. Mme Sheila Ahmed (témoin dePfizer) 25
F. M. Goran Valinger (témoin de Pfizer) 25
VI TÉMOINS EXPERTS 26
A. Dr Richard Van Etten (expert de Pfizer) 27
B. M. Mark Hermodson (expert de Pfizer) 35
C. M. Steven Boxer (expert de Pfizer) 39
D. M. Stanley Maloy (expert d’Amgen) 43
E. M. David Speicher (expert d’Amgen) 52
F. Dr James Griffin (expert d’Amgen) 57
VII. ABUS DE PROCÉDURE 64
VIII. COURTOISIE JUDICIAIRE 70
IX. INTERPRÉTATION DES REVENDICATIONS — LA personne versée dans l’art 72
X. INTERPRÉTATION DES REVENDICATIONS — ANALYSE 74
XI. ÉVIDENCE — DATE DE L’INVENTION 77
A. Date de priorité fondée sur la demande 959 78
B. Éléments de preuve établissant que l’invention était achevée le 23 août 1985 94
XII. ÉVIDENCE — ANALYSE 108
A. Principes juridiques 108
B. La personne versée dans l’art et ses connaissances générales courantes 108
C. Concept inventif 113
D. État de la technique 119
E. Différences entre l’état de la technique et le concept inventif des revendications 120
F. Les différentes seraient-elles évidentes pour la personne versée dans l’art? 123
G. Conclusion quant à l’évidence 183
VIII. ARTICLE 53 — FAUSSES DÉCLARATIONS SUR DES FAITS IMPORTANTS 185
XIV. INSUFFISANCE 192
XV. UTILISATION ANTÉRIEURE 197
XVI. DÉPENS 207
I. APERÇU
[1] La présente décision concerne une action intentée par les demanderesses, Amgen Inc. et Amgen Canada Inc. [collectivement, Amgen], contre Pfizer Canada ULC [Pfizer], et une demande reconventionnelle connexe de Pfizer. Amgen intente la présente action en application du paragraphe 6(1) du Règlement sur les médicaments brevetés (avis de conformité), DORS/93‑133 [le Règlement], après avoir reçu signification d’un avis d’allégation de Pfizer en application du paragraphe 5(3) du Règlement.
[2] Amgen Inc. est la propriétaire actuelle du brevet canadien no 1,341,537 [le brevet 537]. Amgen Inc. a autorisé Amgen Canada Inc. à inscrire le brevet 537 au registre des brevets à l’égard du médicament biologique NEUPOGEN d’Amgen, que cette dernière commercialise, vend et distribue au Canada. La substance médicamenteuse contenue dans NEUPOGEN et divulguée dans le brevet 537 est connue sous le nom générique de filgrastim. Pfizer a déposé auprès du ministre de la Santé une présentation de drogue nouvelle [PDN] en vue de la délivrance d’un avis de conformité [AC] pour son NIVESTYM, médicament biosimilaire du filgrastim. La PDN de Pfizer fait référence à NEUPOGEN comme médicament biologique de référence aux fins de l’approbation réglementaire.
[3] Amgen allègue dans le cadre de la présente action que la fabrication, l’exécution, l’utilisation, la vente, la mise en vente, l’importation ou l’exportation de NIVESTYM conformément à la PDN de Pfizer viendraient contrefaire certaines revendications du brevet 537. Pfizer allègue quant à elle dans ses défense et demande reconventionnelle que le brevet 537 est invalide et nul en raison de l’évidence des revendications invoquées, de l’insuffisance de la divulgation du brevet 537 et de fausses déclarations qui auraient été faites à l’Office de la propriété intellectuelle du Canada [OPIC]. Pfizer affirme également que, même si le brevet est valide, elle est protégée contre les allégations de contrefaçon par la défense de l’utilisation antérieure.
[4] Certains éléments de preuve présentés lors de l’instruction sont assujettis à une ordonnance de confidentialité [l’ordonnance de confidentialité] datée du 11 décembre 2019, afin de protéger les renseignements commerciaux confidentiels de nature délicate des parties. Par conséquent, un projet de décision confidentielle a été envoyé aux parties le 6 avril 2020 afin qu’elles puissent proposer tout caviardage requis pour la publication de la version publique de la décision. Amgen a proposé le caviardage de certains éléments afin de protéger les renseignements privés sur la santé d’un tiers ainsi que les dates et les durées de certaines étapes du processus d’invention, ce qu’Amgen considère comme des renseignements commerciaux de nature délicate. Pfizer ne s’oppose pas au caviardage des renseignements en matière de santé qui relèvent de la vie privée, mais s’oppose aux autres caviardages.
[5] Au cours de l’échange des observations écrites sur cette question, Pfizer a souligné que plusieurs des passages qu’il est proposé de caviarder se rapportent à une date accessible au public dans l’historique du dossier du brevet 537. Amgen l’a reconnu et a retiré sa demande de caviardage de cette date. En ce qui concerne les passages restants qu’il est proposé de caviarder, Pfizer conteste l’affirmation d’Amgen selon laquelle ces dates pourraient avoir une incidence sur ses droits de brevet dans d’autres administrations. Pfizer soutient qu’Amgen est motivée par des considérations stratégiques en ce qui concerne le litige et non par des intérêts de confidentialité relatifs à des renseignements commerciaux de nature délicate. Amgen répond, notamment, que le fait de vouloir protéger les renseignements en raison de considérations liées au litige ne diminuerait en rien le caractère confidentiel des renseignements.
[6] Je souscris à la position d’Amgen. Elle a toujours traité les renseignements en question comme étant confidentiels, notamment en obtenant l’ordonnance de confidentialité et en caviardant les renseignements dans les versions publiques des affidavits de ses témoins des faits. Bien qu’une partie avec laquelle elle a un litige dans une autre administration puisse être en mesure d’obtenir ces renseignements par le processus de divulgation, ils seront alors probablement protégés par une version de la règle de l’engagement implicite ou par un accord ou une ordonnance de protection. Étant donné que les passages qu’il est proposé de caviarder n’auront pas d’incidence sur l’intelligibilité de la décision, je conclus que les caviardages proposés établissent un juste équilibre entre la protection des renseignements confidentiels et l’intérêt public dans le cadre de procédures judiciaires ouvertes et accessibles. Par conséquent, deux versions de la présente décision, l’une publique et l’autre confidentielle, seront rendues simultanément.
[7] Pour les motifs expliqués en détail ci-dessous, je conclus que les revendications du brevet 537 invoquées par Amgen sont évidentes et donc invalides. Je ne juge pas que le brevet 537 dans son ensemble est invalide en raison d’une fausse déclaration ou d’une insuffisance. Je conclus également que, si les allégations d’Amgen avaient été valides, Pfizer n’aurait pas été protégée par la défense de l’utilisation antérieure.
II. CONTEXTE
[8] La demanderesse Amgen Inc. est une société constituée et existant en vertu des lois de l’État du Delaware, dont le lieu d’affaires principal est à Thousand Oaks, en Californie. Amgen Inc. est une société de biotechnologie et la propriétaire actuelle du brevet 537. La demanderesse Amgen Canada Inc. [Amgen Canada] est une société constituée et existant en vertu des lois de la province de l’Ontario et située à Mississauga (Ontario). Amgen Canada est également une société de biotechnologie qui commercialise, vend et distribue divers médicaments biologiques au Canada, y compris le médicament NEUPOGEN (filgrastim). Le filgrastim est utilisé pour traiter la neutropénie (trouble caractérisé par une production insuffisante d’un type de globules blancs, appelés neutrophiles, par l’organisme), qui peut apparaître à la suite de dommages au système hématopoïétique (système responsable de la production de cellules sanguines dans l’organisme).
[9] La défenderesse, Pfizer, est une société constituée en vertu des lois du Canada et a son siège social et son lieu d’affaires principal à Kirkland (Québec). À l’instar d’Amgen Canada, Pfizer vend des produits pharmaceutiques, y compris des médicaments biologiques au Canada.
[10] Le brevet 537 a pour titre « Production du facteur de stimulation de colonies de granulocytes pluripotents ». Il a été délivré le 31 juillet 2007 à partir de la demande de brevet canadien no 516,737 [la demande 737], déposée le 25 août 1986. Le brevet 537 revendique la priorité à l’égard de la demande de brevet américain no 768,959 [la demande 959], déposée le 23 août 1985, et la demande de brevet américain no 835 548 [la demande 548], déposée le 3 mars 1986. Seule la demande 959 est pertinente pour la présente procédure, pour les raisons exposées ci-dessous. En raison des dates se rapportant au brevet qui nous occupe, la loi régissant la présente action est la Loi sur les brevets, LRC 1984, ch. P-4, dans sa version antérieure au 1er octobre 1989 [l’ancienne Loi]. Le brevet 537 expirera le 31 juillet 2024. Amgen décrit le brevet comme se rapportant à un facteur de croissance hématopoïétique, fabriqué à l’aide de la technologie génétique recombinante.
[11] En ce qui concerne les grandes notions scientifiques se rapportant à cette description, un facteur de croissance hématopoïétique est, dans ce cas, une protéine qui stimule la croissance des cellules sanguines. Une protéine se compose d’une chaîne d’acides aminés. On trouve 20 acides aminés différents dans les protéines des mammifères. Une protéine recombinante est une protéine produite en laboratoire grâce à la technologie génétique. Ceci implique, entre autres choses : a) de combiner l’ADN codant la protéine naturelle cible avec un autre fragment d’ADN, un processus appelé clonage qui forme l’ADN recombinant; b) d’insérer cet ADN recombinant dans une cellule hôte, processus appelé transformation de la cellule; et c) de reproduire la cellule hôte transformée pour former une colonie de ces cellules, qui expriment la protéine cible parce qu’elles renferment l’ADN correspondant.
[12] Le brevet 537 fait référence à la protéine cible, c’est-à-dire la protéine naturelle à produire par recombinaison, comme le « facteur pluripotent de stimulation des colonies de granulocytes humain » ou « hpG-CSF ». Un facteur de stimulation des colonies [CSF] est un facteur de croissance hématopoïétique qui stimule la croissance des cellules progénitrices en colonies. Les cellules progénitrices se développent à partir de cellules souches et forment ensuite des cellules sanguines matures. Il existe différentes catégories de cellules progénitrices, qui évoluent en catégories particulières de cellules matures. Les granulocytes (le « G » dans hpG-CSF) sont une catégorie de globules blancs matures qui se développent à partir des cellules progénitrices pertinentes. Comme nous l’avons mentionné précédemment, la protéine visée par le brevet 537 stimule les colonies de neutrophiles, qui sont un type de granulocytes.
[13] Le terme « pluripotent » fait aussi partie du nom utilisé dans le brevet 537 pour désigner la protéine visée. Le sens de ce terme, particulièrement dans le contexte de la divulgation du brevet 537, fait l’objet d’un litige entre les parties. Comme nous l’expliquerons avec davantage de précision plus loin, l’art antérieur décrit la protéine cible comme étant « pluripotente », ce qui signifiait dans ce contexte qu’elle stimule la croissance de plusieurs lignées de cellules sanguines matures à partir de cellules progénitrices. Toutefois, avant ou après le dépôt de la demande de brevet (un point sur lequel les parties ne s’entendent pas), on a découvert que cette protéine stimule seulement la croissance des granulocytes, et non celle d’autres lignées cellulaires. La protéine a par la suite été connue sous le nom de facteur de stimulation des colonies de granulocytes ou facteur de croissance granulocytaire [G-CSF]. Sauf en ce qui concerne ce litige (dans les analyses des allégations de fausse déclaration et d’insuffisance), les termes « hpG-CSF » et « G-CSF » sont utilisés de façon interchangeable dans les présents motifs.
[14] Bien que le brevet 537 contienne 82 revendications, les allégations de contrefaçon d’Amgen ne renvoient qu’aux revendications 43 à 47 [les revendications invoquées]. Sous réserve des moyens de défense qu’elle a fait valoir, Pfizer admet que la fabrication, l’exécution, l’utilisation ou la vente de filgrastim constitueraient une contrefaçon des revendications invoquées. Ainsi, le résultat de la présente action dépend des allégations d’invalidité de Pfizer, toutes fondées sur les dispositions de l’ancienne Loi et de la défense de l’utilisation antérieure.
[15] Pfizer fait valoir trois motifs d’invalidité : a) les revendications invoquées sont évidentes; b) Amgen a volontairement fait d’importantes allégations trompeuses et non conformes à la vérité à l’OPIC, en contravention de l’article 53 de l’ancienne Loi; et c) le brevet 537 ne divulgue pas suffisamment la prétendue invention, en contravention de l’article 34 de l’ancienne Loi. La disposition sur l’utilisation antérieure de l’ancienne Loi est l’article 56, bien que, pour des raisons qui seront expliquées plus loin, Pfizer invoque la common law à l’appui de ce moyen de défense.
[16] À titre préliminaire, la présente instance soulève également une question quant à la relation entre une action intentée en application du paragraphe 6(1) du Règlement actuel et une demande au titre de l’ancien Règlement concernant le même brevet. En 2012, Amgen a déposé une telle demande dans le dossier de la Cour no T-2072-12, visant l’obtention d’une ordonnance d’interdiction à l’encontre du ministre de la Santé pour empêcher la délivrance d’un AC à Apotex Inc. [Apotex] pour son médicament biosimilaire du filgrastim [la demande d’Apotex]. Dans la décision Amgen Canada Inc. c Apotex Inc., 2015 CF 1261, le juge Hughes a rejeté la demande d’Apotex en concluant qu’Amgen n’avait pas démontré que l’allégation d’évidence d’Apotex relativement à la revendication 43 du brevet 537 n’était pas fondée [la décision Apotex]. Pfizer soutient maintenant que la Cour devrait adopter certaines conclusions factuelles et juridiques de la décision Apotex eu égard aux principes d’abus de procédure et/ou de courtoisie judiciaire.
[17] La position de chacune des parties à l’égard des diverses questions dans la présente action repose sur des témoignages d’expert. Chaque expert a présenté un rapport et a été contre‑interrogé au procès. Tous les experts étaient habilités à témoigner au procès sans objection, les parties s’étant entendues sur la précision des domaines de compétence respectifs des experts. Bien que Pfizer ait soulevé des objections quant à diverses parties du témoignage des experts d’Amgen avant le procès, y compris des objections quant à l’admissibilité, les parties ont convenu que la Cour recevrait la preuve et les observations sur leur admissibilité au procès et trancherait ces questions dans les présents jugement et motifs. Pfizer a en outre indiqué lors de ses conclusions finales qu’elle maintenait des objections quant à la preuve d’expert seulement de la façon indiquée dans ses observations finales (qui sont toutes prises en considération).
[18] Les parties ont également présenté des éléments de preuve par l’entremise de témoins des faits. D’un commun accord, elles ont adopté un processus selon lequel la preuve directe des témoins était présentée sous forme d’affidavit, complétée au procès par un interrogatoire principal « d’échauffement », suivi d’un contre-interrogatoire. Un des témoins d’Amgen, M. Hsieng Lu, a été interrogé avant le procès; l’enregistrement vidéo de l’interrogatoire a été joué et versé au dossier lors du procès.
III. REVENDICATIONS invoquées
[19] Les revendications invoquées dans le brevet 537 sont formulées comme suit :
[traduction]
43. Un polypeptide défini par la séquence d’acides aminés :
Met Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser Leu Pro Gln Ser Phe Leu Leu Lys Cys Leu Glu Gln Val Arg Lys Ile Gln Gly Asp Gly Ala Leu Gln Glu Lys Leu Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His Pro Glu Leu Val Leu Leu Gly His Ser Leu Gly Ile Pro Trp Ala Pro Leu Ser Cys Pro Ser Gln Ala Leu Gln Leu Ala Gly Cys Leu Ser Gln Leu His Ser Gly Leu Phe Leu Tyr Gln Gly Leu Leu Gln Ala Leu Glu Gly Ile Ser Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr Leu Gln Leu Asp Val Ala Asp Phe Ala Thr Ile Trp Gln Met Glu Leu Gly Met Ala Pro Ala Leu Gln Pro Thr Gln Gly Ala Met Pro Ala Phe Ala Ser Ala Phe Gln Arg Ala Gly Val Leu Val Ala Ser His Leu Gln Ser Phe Leu Glu Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg His Leu Ala Gln Pro [Séquence de la revendication 43].
44. Un ADN recombinant qui code un polypeptide défini par la séquence d’acides aminés : Séquence de la revendication 43
45. Un vecteur d’expression comprenant une séquence d’ADN qui code un polypeptide défini par la séquence d’acides aminés : Séquence de la revendication 43
46. Une cellule hôte transformée comprenant un vecteur d’expression qui comprend un ADN codant un polypeptide défini par la séquence d’acides aminés : Séquence de la revendication 43
47. Un processus de préparation d’un facteur de stimulation des colonies de granulocytes humain (G-CSF) comprenant la transformation d’une cellule hôte avec un vecteur d’expression qui contient une séquence d’ADN codant la séquence d’acides aminés : Séquence de la revendication 43, la culture de ladite cellule hôte transformée et la collecte du facteur de stimulation des colonies de granulocytes exprimé par ladite cellule transformée.
IV. QUESTIONS EN LITIGE
[20] Au moment du procès, les parties avaient considérablement réduit les questions en litige mentionnées dans les actes de procédure et avaient convenu d’un énoncé conjoint des questions. Après quelques réorganisations/regroupements et changements mineurs à leur formulation, je retiens les questions suivantes :
Abus de procédure/courtoisie judiciaire
(i) Abus de procédure : Est-ce un abus de procédure de la part d’Amgen de remettre en litige les questions factuelles et juridiques tranchées par le juge Hughes dans la décision Apotex?
(ii) Courtoisie judiciaire : S’il ne s’agit pas d’un abus de procédure, la Cour devrait-elle néanmoins suivre les conclusions juridiques et/ou factuelles de la décision Apotex en raison de la courtoisie judiciaire?
Validité
(i) Personne versée dans l’art : Qui est la personne versée dans l’art à qui le brevet 537 est adressé?
(ii) Interprétation des revendications : Comment devrait-on interpréter les revendications invoquées?
(iii) Évidence
a) Date de l’invention : Le 23 août 1985 est-il la date d’invention de chacune des revendications invoquées au titre de la demande 959? Ou bien, l’objet de chacune des revendications invoquées a-t-il été inventé au plus tard le 23 août 1985?
b) Analyse relative à l’évidence : Chacune des revendications invoquées était-elle évidente à la date de l’invention?
Défense de l’utilisation antérieure : Pfizer est-elle exonérée de toute responsabilité en cas de contrefaçon en raison de l’article 56 de l’ancienne Loi?
C. Fausses déclarations sur des faits importants : Le brevet 537 est-il nul en vertu du paragraphe 53(1) de l’ancienne Loi?
D. Insuffisance : La divulgation du brevet 537 est-elle insuffisante au titre de l’article 34 de l’ancienne Loi?
V. TÉMOINS DES FAITS
[21] Voici un bref résumé indiquant les antécédents et le rôle de chaque témoin des faits et les domaines auxquels se rapporte son témoignage. Bien que des détails particuliers de la preuve soient examinés plus loin dans les motifs, en analysant les questions auxquelles ils se rapportent, j’inclurai dans ce résumé certains détails destinés à fournir un cadre factuel global. J’indique également ce qui suit dans mes observations générales quant à la fiabilité du témoignage individuel des témoins des faits.
A. M. Thomas Boone (témoin d’Amgen)
1. Témoignage en bref
[22] M. Thomas Boone était le premier témoin d’Amgen et celui dont le témoignage était le plus long. M. Boone est biologiste moléculaire et chimiste des protéines. Dans les années 1970, il a obtenu un baccalauréat ès sciences en génétique, puis deux maîtrises en génétique et en science des sols. M. Boone a commencé à travailler chez Amgen Inc. en septembre 1981 à titre d’associé de recherche sous la direction du M. Lawrence Souza (l’inventeur nommé dans le brevet 537) et il a travaillé sous sa direction pendant plusieurs années. Il a pris sa retraite d’Amgen en 2009. Il occupait alors le poste de vice‑président des Sciences des protéines, soit le groupe d’Amgen qui se concentre sur l’expression, la purification et le développement de protéines pouvant être utilisées chez l’être humain. M. Boone est maintenant propriétaire de sa propre société de conseil et intervient auprès de nombreuses entreprises, notamment d’Amgen.
[23] De 1981 à 1984, M. Boone a travaillé comme associé de recherche pour Amgen, où il était responsable du développement de protocoles et de techniques de clonage génétique et de séquençage de l’ADN, ainsi que de projets axés sur des protéines particulières. À ce titre, il a acquis une expérience en stratégies de recherche et techniques de biologie moléculaire liées au clonage génétique, ainsi que dans le domaine de la purification des protéines, tant au stade initial de l’isolement d’une protéine naturelle qu’au stade ultérieur de la purification d’une protéine obtenue par génie génétique.
[24] M. Boone s’est joint au projet G-CSF d’Amgen à la fin de 1984. Il a participé à ce projet jusqu’à l’introduction clinique du G-CSF obtenu par le génie génétique d’Amgen à la fin de 1986 et a continué de travailler avec la protéine jusqu’au début des années 1990. Il explique que le « point de départ » de ce projet était une découverte faite par un groupe de scientifiques du Sloan-Kettering Institute [SKI] qui étudiaient la protéine sécrétée par la lignée cellulaire humaine 5637 de carcinome de la vessie. Le Dr Karl Welte et d’autres scientifiques du SKI avaient observé qu’une préparation protéique issue du milieu de culture conditionné des cellules 5637 avait un effet stimulant sur les précurseurs de cellules sanguines dans certains types d’essais in vitro. (Bien que cela ne soit pas expressément mentionné dans l’affidavit de M. Boone, les parties conviennent que cette découverte a par la suite été publiée dans un article du Dr Welte et d’autres employés du SKI, intitulé « Purification and biochemical characterization of human pluripotent hematopoietic colony-stimulating factor », dans l’édition de mars 1985 de la revue Proceedings of the National Academy of Sciences [Welte 1985].
[25] M. Boone explique que l’objectif du projet G-CSF d’Amgen était de tenter de cloner l’ADN associé à cette protéine et de concevoir un processus pour exprimer une version issue du génie génétique (ou recombinante) de la protéine, ayant la même activité biologique que son homologue naturelle. Dans son affidavit, il fournit des explications détaillées du processus qu’a suivi Amgen en vue de produire la protéine recombinante, processus qu’il divise en cinq étapes :
Obtenir un échantillon suffisamment purifié de la protéine G-CSF naturelle;
Déterminer une séquence partielle des acides aminés de la protéine;
Créer un ensemble de sondes utiles conçues pour se lier à l’ADNc (c’est-à-dire l’ADN complémentaire) qui a codé la séquence partielle des acides aminés de la protéine;
Identifier le gène (c.-à-d. la séquence d’ADN) codant pour la protéine, en créant une banque d’ADNc pour la lignée cellulaire 5637 et en utilisant les sondes pour tenter d’hybrider (c.-à-d. lier) l’une des sondes à l’ADNc ciblé dans la banque;
Exprimer une version recombinante de la protéine G-CSF et la purifier de manière à conserver au moins une partie des activités biologiques de la protéine G-CSF naturelle.
[26] Lorsque M. Boone s’est joint au projet G-CSF à la fin de 1984, d’autres membres de l’équipe de M. Souza avaient tenté tout au long de l’année d’obtenir une séquence partielle des acides aminés de la protéine cible en analysant les échantillons du milieu de culture qui avaient été envoyés à Amgen par le SKI, avec lequel Amgen collaborait. Toutefois, comme aucun séquençage adéquat d’acides aminés n’avait été réalisé à l’aide des échantillons du SKI, M. Souza a décidé qu’Amgen tenterait elle-même de mettre en culture les cellules 5637 pour créer son propre milieu conditionné et ensuite purifier la protéine d’intérêt pour entreprendre d’autres tentatives de séquençage. Ce travail à l’interne a consisté à modifier les protocoles originaux de culture et de purification du SKI, énoncés dans Welte 1985. M. Boone n’a pas participé directement à la production du milieu conditionné. Il a commencé à travailler avec l’équipe de M. Souza en l’aidant à purifier les échantillons créés à l’interne par Amgen.
[27] L’affidavit de M. Boone décrit les difficultés et les incertitudes rencontrées aux diverses étapes du projet G-CSF. Il souligne la possibilité très réelle que le projet échoue. Ces difficultés seront expliquées et examinées plus loin dans les présents motifs.
(a) Observations générales concernant la fiabilité
[28] Pfizer soutient que la Cour devrait traiter le témoignage de M. Boone avec prudence, affirmant qu’il est un défenseur d’une cause rémunéré qui a présenté un témoignage incohérent et peu fiable. Bien qu’Amgen n’emploie plus M. Boone, Pfizer fait remarquer qu’il a travaillé avec différentes équipes juridiques d’Amgen sur des litiges mettant en cause le brevet 537 pendant des années. Selon Pfizer, bien que M. Boone soit le témoin qu’Amgen a choisi pour raconter l’histoire de son invention, il n’a pas une connaissance directe de la plupart des éléments de preuve qu’il cherche à fournir à la Cour. Pfizer affirme également que, en comparant le témoignage actuel de M. Boone avec celui qu’il a présenté dans le cadre de procédures antérieures, il apparaît qu’il a à la fois exagéré et organisé ses éléments de preuve pour favoriser la position d’Amgen.
[29] À l’appui de cette dernière affirmation, Pfizer fait observer que l’affidavit de M. Boone joint à la demande d’Apotex décrit les changements apportés par Amgen au protocole de purification du Dr Welte simplement comme des [traduction] « perfectionnements », tandis que son affidavit actuel décrit ces changements comme des [traduction] « remaniements importants ». Un autre exemple : Pfizer fait référence au témoignage de M. Boone concernant la purification et le repliement adéquat du G‑CSF recombinant qu’il décrit comme [traduction] « […] un défi difficile à relever pour nous en août 1985 ». Pfizer souligne que [CAVIARDÉ].
[30] Selon mon impression générale, M. Boone a tenté de témoigner avec exactitude et honnêteté. Parfois, il ne répondait pas directement aux questions du contre-interrogatoire, mais j’ai cru y voir le désir de garantir la précision de ses réponses, plutôt qu’une réticence. Cela dit, les remarques de Pfizer sur la caractérisation subjective de M. Boone du travail d’Amgen m’interpellent effectivement. Sous réserve de préoccupations en ce qui concerne des éléments de preuve pour lesquels il ne dispose pas de connaissances suffisantes (que j’examinerai lors de l’examen d’aspects particuliers de son témoignage), je suis enclin à considérer ses éléments de preuve factuels concernant le travail d’Amgen comme étant fiables. Cependant, je traiterai ses caractérisations de ce travail avec davantage de prudence.
B. Mme Krisztina Zsebo (témoin d’Amgen)
1. Témoignage en bref
[31] Mme Krisztina Zsebo est une biochimiste qui a travaillé chez Amgen Inc. d’avril 1984 à 1992. Elle a obtenu un baccalauréat ès sciences en biochimie en 1977, une maîtrise en biochimie et biophysique en 1980 et un doctorat en biochimie comparative avec mineure en biologie moléculaire en 1984. Mme Zsebo s’est ensuite jointe à Amgen à titre de chercheuse scientifique. Pendant les années passées chez Amgen, elle a travaillé sur la caractérisation, le clonage et/ou l’expression recombinante du G-CSF et d’autres facteurs. Après le projet G-CSF, elle a dirigé le développement d’un facteur de croissance des cellules souches, à savoir un facteur de croissance hématopoïétique similaire au G-CSF. Lorsque Mme Zsebo a quitté Amgen en 1992, elle était directrice associée du développement de produits pour ce facteur de croissance des cellules souches. Elle est actuellement chef de la direction, directrice et cofondatrice d’une entreprise de biotechnologie établie en 2018.
[32] Mme Zsebo pense que sa participation au projet G-CSF a commencé en avril 1985. Elle affirme avoir participé activement au projet et explique qu’on lui a demandé de fournir de l’information sur ce travail, en particulier les essais in vitro sur la protéine recombinante. Mme Zsebo décrit sa participation aux aspects suivants du projet :
Vers avril 1985, elle s’est jointe à l’équipe de M. Souza, qui s’occupait de la culture des cellules 5637, et a aidé Joan Fare, une associée de recherche de cette équipe, à produire le milieu conditionné à partir duquel la protéine cible a été purifiée;
Elle a effectué divers essais in vitro, tant sur la protéine cible purifiée que sur la version recombinante de la protéine d’Amgen, exprimée chez E. coli, afin de caractériser la protéine et de confirmer que l’équipe avait produit par recombinaison la protéine recherchée. Cet exercice consistait à mettre en place et à réaliser un certain nombre d’essais biologiques in vitro, et à identifier la structure glucidique (ou glycosylation) de la protéine en déterminant son poids moléculaire apparent;
Elle a aidé à exprimer une version différente de la protéine recombinante dans des cellules de mammifères (par opposition aux cellules d’E. coli);
Elle a assisté M. Arthur Cohen, chercheur scientifique spécialisé dans la pharmacologie des médicaments candidats chez Amgen, dans la réalisation des essais in vivo sur la protéine recombinante exprimée chez E. coli.
2. Observations générales concernant la fiabilité
[33] Bien que Mme Zsebo ne soit pas actuellement une employée d’Amgen, Pfizer souligne qu’elle a agi à titre de consultante pour Amgen dans des procédures antérieures, dont la demande d’Apotex. Malgré le fait qu’elle puisse entretenir une relation commerciale continue avec Amgen, je n’ai relevé aucun signe de parti pris ou de défense de la cause de cette société dans son témoignage. Mme Zsebo m’a semblé être une scientifique précise et franche, et je n’ai trouvé aucun motif de remettre en question sa crédibilité. Je garde à l’esprit les arguments soulevés par Pfizer concernant des aspects particuliers de son témoignage qui ne sont pas fiables, et j’en tiendrai compte lors de l’analyse plus approfondie de son témoignage, plus loin dans les présents motifs.
C. M. Hsieng Lu (témoin d’Amgen)
1. Témoignage en bref
[34] M. Hsieng Lu est un biochimiste des protéines qui a travaillé dans le groupe de séquençage des protéines d’Amgen Inc. de septembre 1984 jusqu’à son départ à la retraite le 31 décembre 2013. Il a obtenu un baccalauréat ès sciences en chimie agricole en 1970, une maîtrise ès sciences en 1975 et un doctorat en biochimie en 1981. Le séquençage des protéines était une partie importante de son travail de thèse et il a travaillé sur plusieurs projets de séquençage durant ses études doctorales de 1979 à 1981. De 1982 à 1984, M. Lu a effectué des travaux postdoctoraux axés sur l’étude de la structure, de la fonction et du séquençage des protéines.
[35] Lorsque M. Lu est arrivé chez Amgen en 1984, il était le deuxième chercheur scientifique à être recruté dans son groupe de séquençage des protéines. Il s’est joint à un autre chercheur scientifique, M. Por Lai, qui travaillait déjà sur le séquençage des acides aminés pour le projet G‑CSF. Il a travaillé au projet avec M. Lai et deux associés de recherche entre 1984 et 1986.
[36] M. Lu explique que les principales responsabilités du groupe de séquençage des protéines consistaient à déterminer la pureté des échantillons de protéine fournis et à tenter de déterminer la séquence des acides aminés de la protéine d’intérêt dans chaque échantillon. En ce qui concerne les projets de clonage, l’objectif du groupe était de déterminer, sans ambiguïté, une séquence d’acides aminés suffisamment longue d’une protéine d’intérêt afin que les biologistes moléculaires d’Amgen tentent son clonage. M. Lu explique en quoi consistaient l’équipement et le processus utilisés pour effectuer ce travail.
[37] Au cours de la période allant de mars 1984 à la fin de juin 1985, le groupe de séquençage des protéines d’Amgen a réalisé cinq tentatives de séquençage de la protéine G-CSF – trois fois à l’aide d’échantillons du SKI et deux fois à l’aide d’un échantillon de protéine purifiée indépendamment par les chercheurs d’Amgen – avant que M. Souza soit convaincu que son équipe avait une séquence d’acides aminés suffisamment longue et non ambiguë pour entamer le projet de clonage. Lorsque M. Lu a intégré le groupe en septembre 1984, les trois tentatives (ou essais) infructueuses de séquençage des échantillons du SKI avaient déjà eu lieu.
[38] M. Lu affirme qu’il a personnellement participé, avec M. Lai, à la quatrième et la cinquième tentative à l’aide de l’échantillon purifié à l’interne chez Amgen. Sa participation à la quatrième tentative a commencé le 24 mai 1985, lorsque le groupe de séquençage des protéines a reçu un échantillon qui avait été partiellement purifié par M. Boone à partir de protéines sécrétées par des cellules cultivées chez Amgen. MM. Lai et Lu ont effectué la dernière étape de purification en utilisant un système de chromatographie en phase liquide à haute performance [CLHP]. M. Lu affirme que la quatrième tentative de séquençage leur a permis d’obtenir une séquence de 31 acides aminés, et qu’ils étaient convaincus d’avoir correctement identifié la plupart d’entre eux. Toutefois, M. Souza n’était pas convaincu qu’ils pouvaient procéder au clonage, et il a demandé au groupe de séquençage des protéines de faire un autre essai avec le même échantillon.
[39] Par conséquent, à la fin de juin 1985, Amgen a effectué une autre tentative de séquençage en augmentant d’environ 50 % la quantité d’échantillon utilisée par rapport à l’essai précédent. En plus d’utiliser un échantillon plus grand pour la cinquième tentative de séquençage, le groupe de séquençage des protéines a décidé de traiter l’échantillon au ß-mercaptoéthanol pour éliminer la structure secondaire de la protéine. Ils ont ainsi déplié la protéine dans des conditions réductrices, dans l’espoir d’améliorer l’efficacité du processus (appelé dégradation d’Edman) par lequel ils détachaient individuellement les acides aminés de la chaîne protéique, de façon à pouvoir identifier des acides aminés supplémentaires. M. Lu affirme également qu’après avoir pesé le pour et le contre de l’utilisation du Polybrene, qui peut parfois rendre les identifications de séquençage plus difficiles en raison de la présence d’impuretés, M. Lai a pris la décision d’utiliser le Polybrene à chaque cycle de la dégradation d’Edman pour tenter d’améliorer l’identification des acides aminés d’intérêt.
[40] M. Lu explique qu’ils ont ensuite pu déterminer l’identité de 44 acides aminés avant que les chromatogrammes ne deviennent trop difficiles à interpréter. Les résultats de cette cinquième tentative ont satisfait M. Souza, car la séquence d’acides aminés était suffisamment longue et non ambiguë pour qu’on passe aux prochaines étapes du projet de clonage. Dans son affidavit, M. Lu déclare que M. Souza et M. Boone ont choisi un intervalle particulier d’acides aminés de cette séquence pour concevoir des sondes oligonucléotidiques. Il mentionne également l’incertitude du groupe de séquençage quant aux résultats du cinquième essai. À son avis, Amgen a eu de la chance que M. Souza choisisse cet intervalle particulier, puisqu’il s’est avéré plus tard qu’il y avait des erreurs ailleurs dans ce cinquième séquençage.
2. Observations générales concernant la fiabilité
[41] Pfizer s’interroge sur le degré de participation directe de M. Lu au projet G‑CSF et sur la fiabilité des souvenirs qu’il prétend avoir d’événements qui remontent à près de 35 ans. Il met également l’accent sur une partie du contre-interrogatoire de M. Lu, que Pfizer décrit comme suit : [traduction] « M. Lu a inventé des éléments de preuve totalement faux et a été forcé de se rétracter lorsque sa fabrication de tels éléments lui a été soulignée. »
[42] Cet argument se rapporte aux réponses qu’a fournies M. Lu aux questions de l’avocat de Pfizer quant à savoir si un affidavit qu’il a signé relativement à la demande d’Apotex joignait toutes les mêmes pièces que celles de son affidavit dans la présente procédure. Après avoir examiné les documents pendant une pause, M. Lu a affirmé que certains chromatogrammes joints à son affidavit de la demande d’Apotex n’étaient pas joints à son affidavit actuel. Lorsqu’il lui a été demandé si ces omissions étaient un oubli involontaire, M. Lu a répondu qu’une décision intentionnelle avait probablement été prise de retirer les chromatogrammes pour réduire la complexité.
[43] Cependant, peu de temps après le contre-interrogatoire, M. Lu a trouvé les chromatogrammes manquants dans l’affidavit actuel en concluant qu’ils avaient tous été inclus, juste dans un ordre différent de celui utilisé dans l’affidavit de la demande d’Apotex. En réponse à d’autres questions, M. Lu a reconnu que sa déclaration antérieure, selon laquelle il avait été décidé de ne pas inclure certains chromatogrammes, n’était pas vraie.
[44] Amgen soutient que Pfizer a injustement accusé M. Lu de mentir. Amgen soutient que cette allégation de malhonnêteté ne se rapporte à aucune déclaration importante pour les questions soulevées dans le présent litige. Cela ne représentait pas non plus un effort visant à déformer les éléments de preuve en faveur d’Amgen. Amgen affirme également que M. Lu a initialement émis l’hypothèse qu’une décision avait été prise de retirer certains chromatogrammes de son affidavit actuel, et il a décrit un souvenir réel d’une telle décision seulement après avoir été pressé de questions par l’avocat de Pfizer.
[45] Je conviens avec Pfizer que cette partie du témoignage de M. Lu soulève des préoccupations quant à sa fiabilité à titre de témoin. Ce n’est pas que ces éléments de preuve étaient importants pour les questions en litige. La question est plutôt de savoir si la Cour peut se fonder sur les souvenirs des événements exprimés par M. Lu. L’avocat de Pfizer pressait M. Lu de confirmer si la décision de laisser de côté certains documents était une hypothèse ou un souvenir réel, mais je considère que la poursuite de cet interrogatoire a été tout à fait équitable, étant donné la manière ambiguë dont il a décrit cette décision.
[46] J’ai l’impression qu’il s’agit d’un témoin non pas délibérément malhonnête, mais plutôt enclin à se livrer à des conjectures et à être influencé, et sur lequel il n’est pas forcément possible de compter pour témoigner avec précision de ce dont il se souvient réellement. Quoi qu’il en soit, cette impression n’est pas vraiment importante. Les observations finales d’Amgen reposent en fait très peu sur le témoignage de M. Lu. Comme nous le noterons plus loin dans les présents motifs, Amgen souligne dans ses observations sur l’évidence son témoignage selon lequel un des acides aminés du fragment choisi par MM. Souza et Boone (résidus 23-30) pour concevoir les sondes d’oligonucléotides avait été mal identifié lors de la quatrième tentative. Cependant, ce fait ne semble pas