Novopharm Limited c. Eli Lilly and Company

Novopharm Limited c. Eli Lilly and Company
Base de données – Cour (s)
Décisions de la Cour fédérale
Date
2010-09-14
Référence neutre
2010 CF 915
Numéro de dossier
T-811-08
Contenu de la décision
Cour fédérale
Federal Court
Date : 20100914
Dossier : T-811-08
Référence : 2010 CF 915
[TRADUCTION FRANÇAISE CERTIFIÉE, NON RÉVISÉE]
Ottawa (Ontario), le 14 septembre 2010
En présence de monsieur le juge Barnes
ENTRE :
NOVOPHARM LIMITED
demanderesse
et
ELI LILLY AND COMPANY
défenderesse
MOTIFS DU JUGEMENT ET JUGEMENT
[1] Dans la présente action, Novopharm Ltd. (maintenant connue sous le nom Teva Canada Limited, mais ci­après nommée Novopharm) demande à la Cour de déclarer invalide et nul le brevet canadien no 2,209,735 (le brevet 735) dont est titulaire Eli Lilly and Company (ci‑après Lilly) en application du paragraphe 60(1) de la Loi sur les brevets, L.R.C. 1985, ch. P­4.
[2] Le brevet 735 a été déposé au Canada le 4 janvier 1996, et Lilly en revendique la priorité à l’égard du brevet no 08/371,341 déposé aux États­Unis le 11 janvier 1995 (le brevet 590). Le brevet 735 mentionne que MM. John Heiligenstein et Gary Tollefson sont les inventeurs et Lilly y revendique l’utilisation du tomoxétine (qui a été renommé « atomoxétine » et qui est ainsi nommé dans la présente affaire) pour le traitement du trouble d’hyperactivité avec déficit de l’attention (THADA) chez les adultes, les adolescents et les enfants.
[3] Dans sa déclaration, Novopharm allègue que, à titre de partie intéressée[1], elle a le droit d’engager la présente instance en vertu du paragraphe 60(1) de la Loi sur les brevets. Elle allègue que les 16 revendications du brevet 735 sont invalides pour cause d’évidence, de divulgation incomplète quant à la sélection de l’atomoxétine parmi les composés d’un brevet de genre antérieur, d’antériorité et d’inutilité. Lilly a avancé dans sa défense que le brevet 735 est valide. Elle plaide qu’aucune des publications d’antériorité invoquées par Novopharm n’antériorisait l’invention ou ne la rendait évidente pour la personne versée dans l’art. Enfin, Lilly allègue qu’elle [traduction] « a établi que l’atomoxétine était efficace dans le traitement du THADA » en date du dépôt du brevet canadien [traduction] « en raison des études qui avaient été menées ». Bien que Lilly allègue que la question de la prédiction valable d’utilité n’entre aucunement en jeu, elle soutient, de façon subsidiaire, que [traduction] « les prédictions alléguées avaient un fondement factuel » et [traduction] « [qu’]il y avait un raisonnement clair et valable qui permettait d’inférer le résultat souhaité du fondement factuel ».
I. Le contexte
L’instruction et la preuve en général
[4] L’instruction de la présente action a été tenue à Toronto (Ontario), entre le 11 mai 2010 et le 9 juin 2010. La Cour a entendu le témoignage de six témoins, dont trois experts pour le compte de Novopharm (MM. Stanley Kutcher, Adil Virani et Mark Riddle) et un expert pour le compte de Lilli (M. James McGough). En outre, un témoin de Novopharm et un témoin de Lilly ont donné des témoignages en lien avec les faits de l’espèce. Un interrogatoire préalable de l’un des inventeurs du brevet 735, M. John Heiligenstein, a été accepté par la Cour du consentement des parties.
[5] Malheureusement, et pour des raisons qui ne m’ont pas été expliquées, Lilly n’a pas été capable d’obtenir le témoignage volontaire des personnes ayant une connaissance directe de l’étude clinique du Massachusetts General Hospital (l’étude du MGH) qui constituait la preuve de Lilly à l’égard de l’utilité. Cela était surprenant parce que Lilly avait parrainé l’étude clinique du MGH et avait fourni les ressources nécessaires pour la réalisation de cette étude. Novopharm a essayé d’obtenir leur témoignage par commission rogatoire, mais, malgré le soutien de Lilly, le Massachusetts General Hospital s’est opposé à la tenue de la commission rogatoire, et aucune preuve de ce type n’a été présentée. J’ai donc été placé dans une situation ennuyeuse : j’ai dû examiner la valeur de l’étude du MGH en l’absence du témoignage des personnes qui étaient les mieux placées pour la défendre et pour discuter de la portée des données. J’ai plutôt entendu les témoignages de personnes qui n’avaient pas directement participé à l’étude du MGH et à qui on avait demandé d’évaluer les forces et les lacunes de cette étude à partir des renseignements incomplets se trouvant dans le rapport d’étude. Je ne tire néanmoins aucune conclusion de l’absence de la meilleure preuve sur cette question. Mes conclusions quant à l’importance de l’étude du MGH sont nécessairement fondées sur la valeur probante de la preuve dont je dispose.
[6] La preuve d’expert présentée par Novopharm était composée des rapports et des témoignages de M. Virani, M. Riddle et M. Kutcher. La preuve du M. Virani portait principalement sur l’importance de l’étude de MGH quant à l’établissement de l’efficacité de l’atomoxétine comme médicament contre le THADA. La preuve des MM. Riddle and Kutcher portait principalement sur les réalisations antérieures en lien avec les questions d’antériorité et d’évidence. M. McGough a traité de l’ensemble de ces questions pour le compte de Lilly.
[7] Les témoins experts étaient tous parfaitement qualifiés pour discuter des questions pour lesquelles ils ont été appelés à comparaître. Ils sont presque parfaitement entendus sur la définition de la personne versée dans l’art[2] et sur ce qui était généralement connu du THADA et de son traitement. Ils étaient aussi, en général, d’accord sur ce qui était connu, à l’époque pertinente, quant à la façon dont les médicaments psychotropes agissaient sur la transmission de signaux entre les neurones du cerveau (voir, par exemple, les paragraphes 17 à 35 de la pièce no 1 du rapport du M. McGough et les paragraphes 28 à 36 du rapport du M. Riddle).
[8] En définitive, le désaccord entre les experts en ce qui a trait aux réalisations antérieures portait sur une divergence d’opinions fondamentale quant à savoir dans quelle mesure il était vraisemblable que la personne versée dans l’art aurait su que l’atomoxétine pouvait être utilisée pour traiter le THADA. M. Riddle et M. Kutcher étaient d’avis que l’efficacité de l’atomoxétine aurait été évidente parce que son profil correspondait étroitement à celui de plusieurs autres médicaments contre le THADA. M. McGough a candidement admis que l’atomoxétine se serait révélée être un composé intéressant à des fins d’études comme médicament contre le THADA, mais qu’aucune prédiction de son utilité n’aurait pu être objectivement déduite des réalisations antérieures accessibles. Ce désaccord semble, à mon avis, être fondé sur une divergence d’opinions sincère concernant la valeur prédictive des réalisations antérieures quant à la vraisemblance de l’efficacité de l’atomoxétine.
[9] Le désaccord entre M. Virani et M. McGough concernant la valeur de l’étude du MGH n’était pas moins fondamental. M. Virani a décrit cette étude comme une étude pilote comportant tellement de lacunes sur le plan de la méthodologie que ses données n’étaient que préliminaires et, au mieux, intéressantes. Selon lui, un essai clinique beaucoup plus rigoureux aurait été nécessaire pour démontrer l’efficacité de l’atomoxétine comme médicament contre le THADA. L’opinion contraire de M. McGough indique essentiellement que les données de l’étude du MGH prouvent l’efficacité de l’atomoxétine parce qu’elles montrent, d’une manière pertinente sur le plan statistique, que l’atomoxétine avait permis le traitement de plusieurs patients qui ont été étudiés pendant au moins toute la durée de l’essai. Cela a permis à M. McGough d’accorder peu d’importance aux questions méthodologiques soulevées par l’équipe de l’étude du MGH, par M. Heiligenstein et par M. Virani. Il m’a semblé, à moi aussi, qu’il s’agissait d’un désaccord de principe découlant d’une divergence de points de vue quant à la profondeur et à la qualité de la recherche requises pour prouver l’utilité d’un composé médicinal.
Trouble d’hyperactivité avec déficit de l’attention
[10] Le trouble d’hyperactivité avec déficit de l’attention (THADA) est un trouble comportemental courant qui touche les enfants, les adolescents et les adultes. Il est caractérisé par une hyperactivité, une inattention et une impulsivité inadéquates pour l’âge et altère souvent le fonctionnement scolaire, professionnel et social. Selon le Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, il existe trois sous-types de THADA :
(a) le type inattention prédominante;
(b) le type hyperactivité-impulsivité prédominante;
(c) le type mixte, une combinaison des deux autres types.
[11] La ou les causes du THADA sont inconnues, et il n’existe aucun remède contre ce trouble. Néanmoins, dans bien des cas, les symptômes du THADA peuvent être sensiblement atténués.
[12] Depuis les années 1950, le THADA est le plus souvent traité à l’aide de médicaments stimulants, lesquels demeurent le traitement de première intention. Toutefois, les stimulants n’étaient pas efficaces chez tous les patients. Pour certains patients atteints d’un trouble concomitant ou ayant un problème de consommation abusive d’alcool ou d’autres drogues, les stimulants n’étaient pas indiqués. Pour d’autres patients atteints du THADA, les stimulants n’agissaient tout simplement pas. Par conséquent, des recherches ont été menées pour trouver des traitements de rechange, et, dès les années 1970, on a commencé à utiliser comme traitement de deuxième intention des médicaments pour lesquels cette indication n’était pas approuvée. Depuis ce temps, les médicaments non stimulants le plus fréquemment utilisés sont les antidépresseurs tricycliques ou ATC (p. ex. l’imipramine, la désipramine et la nortriptyline), les agonistes adrénergiques alpha‑2 (p. ex. la clonidine et la guanfacine) de même que le bupropion. Cependant, vu les limites propres à ces médicaments, notamment des profils d’effets secondaires très indésirables, les recherches visant à trouver des traitements médicamenteux de rechange se sont poursuivies et ont mené à la mise au point de l’atomoxétine.
La mise au point de l’atomoxétine
[13] M. Martin Hynes a présenté, au nom de Lilly, des éléments de preuve concernant la mise au point de l’atomoxétine. Dans son témoignage, il a déclaré avoir eu connaissance du composé pour la première fois en 1979, à la suite de recherches sur les antidépresseurs que Lilly menait sur la nisoxétine racémique. Au cours de la décennie suivante, Lilly a parrainé un certain nombre d’études sur l’atomoxétine en tant qu’antidépresseur.
[14] Au début des années 1980, les scientifiques de Lilly ont signalé la découverte de l’atomoxétine, présentée comme un isomère puissant de la nisoxétine et dotée d’une [traduction] « spécificité remarquable pour l’inhibition des sites de recaptage de [la noradrénaline] ». Il a été postulé que cette caractéristique offrait un avantage par rapport aux ATC dans le traitement de la dépression.
[15] D’autres recherches publiées par Lilly en 1983 et 1984 semblaient confirmer le potentiel de l’atomoxétine dans le traitement de la dépression en raison de son inhibition sélective du recaptage de la noradrénaline chez les animaux et les humains.
[16] Dans un article datant de mai 1984, Chouinard et al.[3] signalent que l’atomoxétine s’est avérée un antidépresseur efficace chez huit patients sur dix traités dans le cadre d’une étude ouverte. On y mentionne également que l’atomoxétine n’a aucun effet sédatif. L’effet d’amélioration de l’humeur observé et les effets secondaires déclarés (insomnie, agitation, palpitations et spasmes abdominaux) seraient le résultat de l’action noradrénergique de l’atomoxétine.
[17] À compter de janvier 1988, Lilly a financé pas moins de sept études cliniques chez des humains portant sur le potentiel de l’atomoxétine dans le traitement de la dépression. Deux de ces études étaient ouvertes et non contrôlées, et les cinq autres étaient à double insu et contrôlées. Une des études contrôlées [HFAB] était une étude multicentrique, randomisée, à double insu et à groupe parallèles visant à comparer l’atomoxétine à un placebo chez 243 patients atteints d’une dépression majeure. Les résultats de cette étude ont révélé que l’atomoxétine était statistiquement supérieure au placebo. Néanmoins, les autres essais cliniques contrôlés portant sur l’atomoxétine comportaient un nombre de sujets insuffisant pour permettre de faire une analyse ou n’ont fait ressortir aucun bienfait important. En 1991, Lilly a mis fin à tous ses travaux de recherche sur l’atomoxétine comme antidépresseur en raison de l’incapacité à déterminer son efficacité pour cette indication.
[18] Au cours d’une réunion de l’American Academy of Child and Adolescent Psychiatry tenue à la fin de 1994, M. Heiligenstein s’est entretenu avec M. Thomas Spencer du Massachusetts General Hospital (MGH) au sujet de la mise au point d’un nouveau médicament contre le THADA. À l’époque, M. Spencer était un chef de file dans ce domaine de recherche, et il sollicitait le soutien de Lilly pour ses travaux. M. Heiligenstein a proposé à M. Spencer d’examiner l’atomoxétine, que Lilly avait alors mis de côté. Les deux chercheurs ont convenu qu’il y avait lieu d’approfondir les recherches sur ce composé. Après avoir présenté l’idée à leurs employeurs respectifs, ils ont rapidement obtenu les approbations nécessaires pour mettre en place un protocole de recherche. À la fin de 1994, Lilly et le MGH avaient conclu une entente, s’engageant à parrainer conjointement un essai clinique portant sur l’atomoxétine comme traitement contre le THADA. Dans son témoignage, M. Heiligenstein a décrit les étapes ultérieures comme suit :
[traduction]
R. Ce qui est arrivé, c’est que – je devais faire une présentation, j’aurais donc – je prévoyais faire une présentation à la dernière réunion de 1994, avant le congé des Fêtes. En raison d’autres affaires à traiter, on a annulé ma présence, et donc il – il fallait une approbation indépendante du processus habituel de présentation. Je suis donc allé voir mon patron, M. Tollefson, pour lui dire qu’on s’était fait piquer notre place à la réunion, qu’il fallait lancer cette étude à cause de la date de péremption du matériel, et que si nous attendions après la nouvelle année, cette étude n’aurait jamais lieu. Il s’est donc présenté devant le comité, a probablement tordu quelques bras et a réussi à obtenir une approbation sans que je n’aie à faire une présentation.
Q. D’accord. De toute évidence, vous étiez absent de la réunion. Vous ne savez donc pas exactement ce qu’il a dit pour obtenir cette approbation?
R. Non, je ne sais pas.
Q. Vous parlez de la dernière réunion de 1994. Je suppose que c’était avant le congé de Noël, donc quelque part en décembre, au début de décembre?
R. Probablement une semaine ou deux avant Noël.
Q. Bien. Et vous souvenez-vous comment – est-ce que l’approbation a été immédiate, de sorte qu’il est revenu de cette réunion –
R. Il est revenu immédiatement me dire que nous avions le feu vert. Nous avons alors fait – nous – j’ai appelé les membres du groupe du Mass General pour leur dire que nous avions obtenu l’approbation, que nous allions expédier le médicament et le placebo, que le budget avait été approuvé, que leur protocole – à l’interne au sein du groupe de neuroscience, que nous disposions de suffisamment de renseignements avec lesquels nous étions à l’aise.
Q. D’accord.
R. Ils pouvaient donc aller de l’avant avec l’étude.
Q. Étaient-ils les auteurs principaux du protocole?
R. Étaient-ils les auteurs principaux? C’était un effort de collaboration, mais je dirais que, vous savez, en raison du processus d’exemption, ils devaient avoir un rôle plus important, mais en ce qui concerne notre participation, celle-ci était considérable parce que – un examen du protocole, vous savez, un droit de regard sur les instruments, les évaluations, le laboratoire, vous savez, nous – je ne me souviens pas précisément, mais peut-être que nous nous intéressions particulièrement aux études de laboratoire, à l’approbation d’un budget; comme je l’ai dit plus tôt, il aurait été nécessaire de fournir des données à partir du profil d’innocuité du médicament. Il devait y avoir une certaine correspondance avec notre groupe de réglementation afin qu’il obtienne l’approbation pour présenter une demande indépendante du ND. Il y avait donc, – il y avait une activité commune autour du concept général.
Q. D’accord. Donc, en ce qui concerne le – le nombre de sujets devant être examinés dans le cadre de l’étude, vous auriez participé à l’élaboration de cette partie du protocole?
R. En ce qui concerne le nombre de sujets à recruter dans l’étude, il y aurait eu certaines discussions, mais nous ne pouvions pas – d’après moi, si je me souviens bien à l’origine – c’est très flou – nous espérions recruter une trentaine de patients peut-être, je ne me souviens pas, mais nous savions que c’était, vous savez, dans les délais limités, comme la date de péremption du produit médicamenteux était le 1er avril 1995, que pour – qu’il ne serait pas évident de procéder à la sélection et à l’approbation des patients, vous savez, à un certain nombre de sujets pour l’étude, donc nous n’étions pas certains d’obtenir 30 sujets. En fait, nous n’y sommes pas parvenus.
[19] M. Heiligenstein a qualifié l’étude du MGH d’étude « pilote » visant à vérifier l’hypothèse selon laquelle l’atomoxétine [traduction] « pourrait être utile dans le traitement du THADA ».
[20] Le protocole de l’étude du MGH exigeait le recrutement de 40 patients atteints d’un THADA bien caractérisé mais, au final, 22 patients adultes ont été choisis. L’étude du MGH consistait en une évaluation croisée, à double insu et contrôlée par placebo. Ainsi, un traitement à l’insu a été administré pendant trois semaines : la moitié des patients a reçu un placebo et l’autre moitié, de l’atomoxétine. Après une semaine de sevrage thérapeutique, les groupes de patients ont été inversés. Parmi les mesures d’évaluation figuraient des entrevues normalisées auprès des patients et d’autres tests neuropsychologiques visant à mesurer l’attention soutenue. Les tests ont été administrés avant et après le traitement à chacun des groupes. Les données obtenues ont révélé un taux de réponse favorable et statistiquement significatif chez les patients traités par l’atomoxétine par rapport à ceux traités par placebo, taux de réponse ayant satisfait aux critères préétablis par les évaluateurs de l’étude. Les conclusions figurant dans le premier rapport préliminaire ont été interprétées comme suit par les chercheurs du MGH :
[traduction]
Le traitement par la tomoxétine a été bien toléré. Tous les patients sauf un ont terminé l’étude; la dose moyenne atteinte était très proche de la dose ciblée et aucun effet indésirable grave n’a été observé. Les effets indésirables courants observés étaient notamment la suppression de l’appétit, l’insomnie, la constipation et la sécheresse buccale; toutefois, la suppression de l’appétit était le seul symptôme qui se manifestait statistiquement le plus souvent lors du traitement par la tomoxétine. Ce profil d’effets indésirables relativement bénin est encore plus remarquable considérant le fait que l’étude ne permettait pas de procéder à un lent ajustement posologique, puisque nous ne disposions que de comprimés de 40 mg.
La tomoxétine diffère des antidépresseurs actuels en ce sens qu’elle est sélectivement noradrénergique. Elle a peu d’affinité pour d’autres systèmes de neurotransmetteurs, et exerce des effets mineurs sur la conduction, la repolarisation ou la fonction cardiaques. À une dose efficace sur le plan clinique, nos résultats confirment la grande tolérabilité, le faible profil d’effets secondaires et l’effet cardiaque neutre attendus de la tomoxétine dans cet échantillon d’adultes atteints de THADA. Puisque d’autres composés s’étant avérés efficaces dans le traitement du THADA (11) semblent exercer une activité noradrénergique, l’efficacité de la tomoxétine démontrée dans cette étude vient étayer l’hypothèse noradrénergique du trouble.
Les résultats de cette étude doivent être interprétés à la lumières des lacunes sur le plan méthodologique, notamment l’utilisation d’un plan croisé, une période d’exposition au médicament relativement courte et des restrictions posologiques. Comme une étude précédente portant sur un antidépresseur noradrénergique (10) a révélé que l’action anti‑THADA complète n’était pas apparente avant 6 semaines au moins, il est possible que nos résultats sous-estiment l’efficacité du traitement à long terme par la tomoxétine. En outre, les effets rémanents du médicament peuvent être à l’origine des facteurs de confusion non désirés dans une étude croisée. Même si les effets d’ordre n’ont pas atteint la signification statistique dans l’étude actuelle, un plan en groupes parallèles serait optimal. Néanmoins, la diminution des symptômes du THADA était suffisamment importante pour être détectable lors de la comparaison des groupes parallèles. Enfin, même si la tomoxétine à raison de 80 mg a été bien tolérée, on ignore s’il s’agit de la dose optimale pour traiter efficacement le THADA. Des essais ouverts dose‑réponse visant à déterminer la dose optimale de tomoxétine contre le THADA pourraient guider les prochains essais contrôlés.
Malgré ses limites, cette étude montre que la tomoxétine a atténué de façon significative les symptômes du THADA et qu’elle est bien tolérée. Bien qu’ils soient préliminaires, ces premiers résultats prometteurs viennent étayer d’autres études sur la tomoxétine dans le traitement du THADA utilisant un large éventail de doses sur une longue période.
[21] À la suite des conclusions de l’étude du MGH, Lilly a mis sur pied un groupe de travail présidé par M. Hynes afin d’examiner plus à fond trois candidats-médicaments contre le THADA, dont l’un était l’atomoxétine. Lilly a finalement choisi de mettre au point l’atomoxétine. L’approbation réglementaire a été obtenue aux États-Unis le 26 novembre 2002 et au Canada le 24 décembre 2004. Depuis, l’atomoxétine est commercialisée par Lilly sous le nom STRATTERA.
II. Les questions en litige
[22] Quelle est la norme de preuve applicable?
[23] La revendication de Lilly selon laquelle l’atomoxétine pouvait être utilisée pour traiter le THADA était-elle évidente pour la personne versée dans l’art?
[24] Le brevet 735 était­il antériorisé par le brevet 009 ou le brevet 430?
[25] Le brevet 735 était­il antériorisé par une divulgation antérieure faite par l’inventeur, John Heiligenstein?
[26] Le brevet 735 est­il un brevet de sélection qui requiert un degré de divulgation élevé quant à sa promesse inventive alléguée?
[27] À la date du dépôt du brevet 735 au Canada, Lilly détenait-elle des éléments preuves qui montraient l’utilité de l’atomoxétine pour traiter le THADA chez les humains et, dans la négative, le brevet 735 respectait­il les exigences de divulgation en ce qui a trait à la prédiction valable d’une telle utilité?
III. Analyse
La norme de contrôle et le fardeau de la preuve
[28] Les parties conviennent que le fardeau de la preuve d’établir, selon la prépondérance de la preuve, l’invalidité du brevet 735 incombe à Novopharm. Lilly soutient par contre que l’arrêt rendu par la Cour suprême du Canada dans l’affaire Apotex Inc. c. Wellcome Foundation Ltd., 2002 CSC 77, 21 C.P.R. (4th) 499 (l’arrêt AZT), prévoit aussi l’application de la norme de contrôle utilisée en droit administratif pour les questions mixtes de fait et de droit, soit à la raisonnabilité, lorsque la validité d’un brevet est contestée. Autrement dit, Lilly affirme que, dans la mesure où la décision du commissaire d’approuver le brevet 735 était fondée sur la preuve, il faut témoigner d’un certain degré de retenue envers cette décision.
[29] Je ne comprends pas tout à fait ce qu’à voulu dire le juge Ian Binnie dans l’arrêt AZT, précité, au sujet de la norme de contrôle applicables en droit administratif et, à l’instar de la juge Johanne Gauthier dans la décision Eli Lilly & Co. c. Apotex Inc., 2009 CF 991, 80 C.P.R. (4th) 1, je pense que ce passage de l’arrêt AZT ne devrait viser que les appels prévus par l’article 41 de la Loi sur les brevets, L.R.C. 1985, ch. P­4. Le juge Binnie a lui­même noté au paragraphe 41 que le degré de retenue auquel le commissaire pouvait s’attendre était « limité » et que cette retenue devait être appliquée en tenant compte du fait que, malgré l’expertise du commissaire, le dossier de la cour renfermait beaucoup d’éléments de preuve dont ne disposait pas le commissaire. Comme l’a noté la juge Gauthier dans la décision Eli Lilly & Co. c. Apotex Inc., précitée, il est difficile de concilier la notion de raisonnabilité et le processus lié à un contrôle judiciaire – qui est fondé sur un dossier de la cour qui diffère du dossier du décideur administratif – si la Cour n’a pas le dossier du décideur administratif et si le commissaire n’a fourni aucun motif à l’appui de sa décision d’approuver le brevet.
[30] Il me semble que, dans la mesure où il y a lieu de faire preuve d’une retenue quelconque envers le commissaire dans les affaires comme l’espèce, cette retenue se confond complètement avec la présomption de validité créée par le paragraphe 43(2) de la Loi sur les brevets, L.R.C. 1985, ch. P­4, et elle est pour ainsi dire écartée si une preuve contraire est présentée à la Cour.
[31] Par conséquent, je partirai donc du principe qu’il incombe à Novopharm d’établir l’invalidité alléguée, selon la prépondérance de la preuve.
Le brevet 735
[32] Il n’y a pas de litige concernant la promesse inventive du brevet 735. Les 16 revendications du brevet visent l’utilisation de l’atomoxétine pour traiter trois manifestations du THADA dans tous les groupes d’âge (enfants, adolescents et adultes). Le brevet ne revendique pas le composé atomoxétine, mais seulement son utilisation pour traiter le THADA. Le brevet ne revendique pas que l’atomoxétine fonctionne pour tout le monde et une personne versée dans l’art ne s’y attendrait pas non plus.
[33] Le mémoire descriptif du brevet présente l’historique non contesté du THADA et indique les traitements de choix utilisés à l’époque pour traiter ce trouble. On y mentionne que les médicaments les plus anciens et généralement efficaces sont une classe de stimulants qui comprend le méthylphénidate. On y lit également que les autres médicaments efficaces sont les ATC, notamment l’imipramine, la désipramine, la nortriptyline, l’amitriptyline et la clomipramine. Néanmoins, les effets secondaires et les limites d’utilisation des traitements disponibles ont créé [traduction] « un besoin de disposer d’un traitement du THADA qui soit sans danger et pratique », lequel a, à son tour, mené à [traduction] « la présente invention » (brevet 735, page 2, lignes 3, 4 et 7).
[34] Le brevet reconnaît que l’atomoxétine [traduction] « est un médicament bien connu » dont le mécanisme d’action en tant qu’inhibiteur du recaptage de la noradrénaline est reconnu (brevet 735, page 2, ligne 15). Le mémoire descriptif renferme également le passage suivant :
[traduction]
La tomoxétine est très efficace en tant qu’IRN et, de plus, elle n’exerce essentiellement aucune autre action sur le système nerveux central aux concentrations ou doses qui inhibent le recaptage de la noradrénaline. Par conséquent, elle entraîne très peu d’effets secondaires et est considérée à juste titre comme un médicament sélectif.
La tomoxétine est un médicament remarquablement sûr, et son utilisation tant chez les adultes que chez les enfants contre le THADA en fait un traitement supérieur aux autres, en raison de son innocuité améliorée. De plus, la tomoxétine est efficace à des doses relativement faibles, comme il est expliqué plus loin, et elle peut être administrée sans danger une fois par jour et s’avérer efficace. Par conséquent, les problèmes qu’entraînent les doses multiples chez les patients, particulièrement les enfants et les adultes ayant un comportement désorganisé, sont complètement évités (brevet 735, page 2, lignes 21 à 35).
[35] Le mémoire descriptif indique également l’intervalle de doses recommandé pour les adultes et les enfants, mais renvoie la question, en dernier ressort, au jugement du médecin traitant[4]. Le mémoire descriptif se termine par l’énoncé suivant : [traduction] « Il n’existe pas de différences marquées quant aux symptômes ou aux détails des modalités de traitement chez les patients de différents âges » (brevet 735, page 7, lignes 21 à 23).
[36] Tout comme le brevet prioritaire 590, le brevet 735 ne contient aucun renseignement à propos de la nature ou des sources des éléments de preuve sur lesquels les inventeurs se sont appuyés pour étayer la promesse de l’utilité de l’atomoxétine pour traiter le THADA au moyen d’une démonstration ou d’une prédiction valable.
Évidence – Principes juridiques
[37] Dans l’arrêt Sanofi-Synthelabo Canada Inc. c. Apotex Inc., 2008 CSC 61, 69 C.P.R. (4th) 251, la Cour suprême du Canada a examiné la question de l’évidence dans le cadre d’une contestation de la validité d’un brevet de sélection pharmaceutique. L’arrêt est particulièrement instructif dans une affaire où certaines autres personnes pourraient penser que la démarche suivie par un inventeur pourrait être prometteuse, voire avoir certaines chances de succès. Bien que la Cour suprême ait reconnu que « l’essai allant de soi » n’était qu’un élément parmi plusieurs éléments qui devaient être considérés, elle a également déclaré que cet élément devait être appliqué avec prudence et en prenant particulièrement en compte la nécessité de favoriser la recherche et le développement dans le domaine pharmaceutique. La Cour suprême a déclaré que la notion de « l’essai allant de soi » n’est applicable que lorsqu’il est évident que l’essai sera fructueux.
[38] Au paragraphe 67, la Cour suprême a adopté la démarche en quatre volets suivante pour l’examen relatif à l’évidence :
(a) identifier la personne versée dans l’art et déterminer les connaissances générales courantes pertinentes de cette personne;
(b) définir l’idée originale de la revendication en cause, au besoin par voie d’interprétation;
(c) recenser les différences, s’il y en a, entre ce qui ferait partie de « l’état de la technique » et l’idée originale du brevet;
(d) abstraction faite de toute connaissance de l’invention revendiquée, ces différences constituent‑elles des étapes évidentes pour la personne versée dans l’art ou dénotent‑elles quelque inventivité?
[39] La question de « l’essai allant de soi » se posera uniquement à la quatrième étape de la démarche ci-dessus. J’ajouterai à ceci que, ce qui peut être évident à examiner, peut ne pas avoir une utilité évidente si plus qu’une simple vérification pour la démontrer est nécessaire. L’analyse relative à l’essai allant de soi prendra en compte, dans chaque cas, plusieurs autres facteurs, dont le nombre d’options ou de solutions possibles à l’égard du problème, la nature et l’ampleur des efforts nécessaires pour réaliser l’invention (essais courants par opposition à une expérimentation longue et ardue), la mesure dans laquelle d’autres ont tenté de trouver une solution et ont échoué et le niveau de motivation pour trouver une solution. Au bout du compte, si la preuve démontre seulement qu’il existe une possibilité qu’une approche ou un composé prometteur puisse fonctionner, l’évidence n’est pas établie (voir Apotex Inc. c. Pfizer Canada Inc., 2009 CAF 8, 72 C.P.R. (4th) 141, au paragraphe 45).
Évidence – la preuve
[40] Comme il a déjà été mentionné, les parties s’entendaient essentiellement sur la définition de la personne versée dans l’art et sur l’idée originale du brevet 735. Leur désaccord portait plutôt sur la question de savoir si les antériorités établissaient que l’utilisation de l’atomoxétine pour traiter le THADA était évidente ou non inventive. La controverse entourant la preuve consistait à savoir si, en 1995, il était évident que l’atomoxétine serait efficace pour traiter le THADA sur la base de l’efficacité établie de plusieurs médicaments comportant des profils de sélectivité qu’on pourrait dire semblables. Ce désaccord a été surtout axé sur la quatrième étape de l’examen relatif à l’évidence énoncé dans l’arrêt Sanofi.
[41] Tous les témoins reconnaissent que les causes du THADA ont toujours été inconnues, et j’accepte l’argument de Lilly voulant que la compréhension de l’étiologie d’une maladie ou d’un trouble puisse constituer un élément important dans la quête d’un traitement efficace. Cela est particulièrement vrai lorsque les traitements recherchés sont curatifs. Toutefois, il est important de reconnaître que les médicaments qui se sont avérés utiles pour traiter le THADA ne modifient pas la physiopathologie sous-jacente du trouble. Ils en atténuent plutôt les symptômes de manière temporaire. Même si l’étiologie du THADA est largement méconnue, ce manque de connaissances n’a pas empêché la mise au point de médicaments diminuant efficacement les symptômes.
[42] L’incertitude entourant les causes précises du THADA n’a pas empêché de manière indue la détermination de l’atomoxétine en tant qu’agent, comme ce fut le cas avec les stimulants et les ATC. Je retiens ici le témoignage de M. Kutcher voulant que la quête d’un médicament psychotrope se soit généralement déroulée par étapes. En premier lieu, on a identifié un agent utile et ses propriétés. On s’est ensuite attardé à la découverte ou à la mise au point d’agents qui seraient encore plus sélectifs pour les caractéristiques désirées ou moins susceptibles de causer des effets secondaires non voulus. C’est la démarche qui a été adoptée lors de la mise au point d’ATC, démarche au cours de laquelle l’imipramine a mené à la désipramine, l’amitriptyline a mené à la nortriptyline et la clonidine a mené à la guanfacine : voir le paragraphe 78 du rapport de M. Kutcher et les pages 405 à 408 de son interrogatoire principal.
[43] M. McGough a également reconnu cette approche lors de son contre-interrogatoire :
[traduction]
Q. La mise au point s’est donc déroulée en passant de l’imipramine à la désipramine et de l’amitriptyline à la nortriptyline?
R. L’amitriptyline absorbée par l’organisme est donc transformée en nortriptyline, et l’imipramine est transformée en désipramine. Donc, après avoir compris que l’effet positif découlait peut-être de ce mécanisme, ils ont mis au point une molécule plus spécifique (page 2 314).
[44] Il me semble que la question étiologique la plus problématique concerne le niveau de connaissances acquises en 1995 concernant la raison expliquant l’efficacité des médicaments contre le THADA. Sans une bonne compréhension du mécanisme d’action responsable de l’efficacité d’un traitement, il est très difficile de prévoir si un candidat-médicament prometteur se révélera efficace.
[45] La question à laquelle doit répondre la Cour est de savoir si la mesure prise par les inventeurs nommés dans le brevet visant à considérer l’atomoxétine comme un médicament utile pour traiter le THADA était inventive ou, au contraire, plus ou moins évidente en soi. Compte tenu de la preuve dont je dispose, je n’ai aucun doute qu’une personne versée dans l’art voudrait envisager l’atomoxétine en tant que médicament potentiel contre le THADA en raison de son profil connu comme inhibiteur sélectif du recaptage de la noradrénaline (ISRN) et parce qu’elle a été utilisée sans problème dans des travaux de recherche antérieurs. La question la plus difficile consiste à savoir si cette personne aurait conclu que l’atomoxétine devrait s’avérer utile à cette fin.
[46] M. John Heiligenstein est un des inventeurs nommés dans le brevet 735. Son témoignage présenté à l’interrogatoire préalable a été produit au procès sur consentement des parties. Selon ce témoignage, l’idée d’utiliser l’atomoxétine pour traiter le THADA lui est venue lors de son entrevue d’embauche chez Lilly en 1985 ou en 1986. Il ressort clairement de ce témoignage que c’est le profil de l’atomoxétine en tant qu’IRN sélectif qui a immédiatement suscité son intérêt. Voici un extrait de son témoignage :
[traduction]
Q. Donc, si je comprends bien, et corrigez-moi si je me trompe, vous – l’idée vous est venue d’établir un lien entre la tomoxétine et le THADA. Est-ce exact?
R. Oui.
Q. Et à ce moment-là, où vous situiez-vous par rapport aux postes que nous avons énumérés?
R. La première fois que j’ai manifesté de l’intérêt pour l’étude de la tomoxétine dans le traitement du THADA, c’était lors de mon entrevue, ma première entrevue chez Lilly avec M. Leigh, L‑E‑I‑G‑H, Thompson, qui était à cette époque le directeur général des services médicaux. C’était la première fois.
Q. C’est donc la première fois que vous l’avez mentionné dans le cadre d’un poste chez Lilly, mais je suppose que vous n’avez pas lancé cette idée tout bonnement durant l’entrevue.
R. Si, c’est ce qui s’est passé.
Q. Oh, c’est ce qui s’est passé?
R. Oui.
Q. Juste comme ça, au cours d’une discussion dans le cadre d’une entrevue?
R. Oui.
Q. Est-ce que c’était – est-ce que c’était – s’agissait-il d’une entrevue d’embauche ou plutôt un genre d’entrevue de bienvenue?
R. C’était une entrevue d’embauche.
Q. Cette entrevue se serait déroulée autour de 1986, alors?
R. En 1985, 1986. Je ne m’en souviens pas.
Q. D’accord. Mais c’était avant d’obtenir l’emploi chez Lilly?
R. Oui.
Q. Vous souvenez-vous, je suis seulement curieux, qu’est-ce qui – si vous vous souvenez, qu’est-ce qui, dans cet entretien, vous a amené à réunir ces deux éléments? Je sais que cela fait très longtemps.
R. Vous parlez de l’atomoxétine et du THADA?
Q. Exactement.
R. Oui, je m’en souviens.
Q. Bien.
R. M. Thompson était en train d’examiner les molécules en développement sur lesquelles je travaillerais advenant mon embauche chez Lilly, et à mesure qu’il décrivait les principaux mécanismes d’action et que je parlais de l’activité noradrénergique et de l’activité de recaptage noradrénergique principale de la tomoxétine, j’ai dit, tiens, il serait intéressant d’essayer cette molécule dans le traitement du THADA (pages 26 à 28).
[47] M. Riddle a également témoigné à propos d’une conversation qu’il avait eue en 1991 ou en 1992 avec M. Heiligenstein concernant l’utilisation de l’atomoxétine pour traiter le THADA. M. Heiligenstein n’avait aucun souvenir de cet entretien, mais je n’ai aucune raison de douter qu’une discussion de la sorte ait eu lieu. Voici ce qu’a déclaré M. Riddle :
[traduction]
Et John Heiligenstein a plus ou moins servi de, chaperon n’est pas le bon mot, mais John a été mon guide en quelque sorte. Il s’est occupé de moi pendant la journée. Parce que je l’ai rencontré pendant quelques heures, lui, Leigh Thompson et quelques autres personnes. Mais le reste du temps, j’étais là, il était là avec moi, il m’a fait visiter les lieux et nous avons dîné ensemble.
Nous bavardions et parlions de différentes choses. Nous sommes tous les deux pédopsychiatres, et nous nous intéressons tous les deux aux troubles psychiatriques chez l’enfant et à la mise au point de médicaments. Je lui ai dit : « John, à part ce qui se passe ici avec Prozac, nous étions, entre autres, vraiment excités au sujet de la désipramine. Puis, à l’été 1990, il y a eu ces supposés décès inexpliqués. Nous avons jeté un coup d’œil là-dessus et d’autres décès ont été signalés. » Nous nous sommes tous inquiétés et nous nous sommes demandés si nous voulions poursuivre nos travaux là‑dessus.
En fait, je suis revenu de mes vacances cet été-là en prévoyant rédiger une demande de subvention pour, vous savez, réaliser d’autres études sur la désipramine. Et j’ai dit : « Vous n’avez rien, nous n’avons rien pour la remplacer. Avez-vous des idées? » Il m’a répondu : « Eh bien, vous savez, nous avons cet inhibiteur du recaptage de la noradrénaline, la tomoxétine, qui a échoué lors des essais sur la dépression et qui, comme vous le savez probablement, a été mis