Eli Lilly Canada Inc. c. Novopharm Limited

Eli Lilly Canada Inc. c. Novopharm Limited
Base de données – Cour (s)
Décisions de la Cour fédérale
Date
2009-10-05
Référence neutre
2009 CF 1018
Numéro de dossier
T-1048-07
Contenu de la décision
Cour fédérale
Federal Court
Date : 20091005
Dossier : T-1048-07
Référence : 2009 CF 1018
Ottawa (Ontario), le 5 octobre 2009
En présence de monsieur le juge O'Reilly
ENTRE :
ELI LILLY CANADA INC., ELI LILLY AND COMPANY,
ELI LILLY AND COMPANY LIMITED
et ELI LILLY SA
demanderesses
(défenderesses reconventionnelles)
et
NOVOPHARM LIMITED
défenderesse
(demanderesse reconventionnelle)
MOTIFS DU JUGEMENT ET JUGEMENT
I. Aperçu
[1] Les demanderesses poursuivent Novopharm pour contrefaçon d’un brevet protégeant un médicament appelé olanzapine, dont le nom de marque est Zyprexa. L’olanzapine est considérée comme un médicament relativement sûr, et souvent efficace, pour traiter la schizophrénie. Elle est couramment prescrite et connaît un grand succès commercial. Elle fait l’objet d’un brevet canadien (no 2 041 113), ci‑après appelé « brevet 113 ». Le terme « Lilly » sera utilisé pour désigner collectivement les demanderesses. Lilly a présenté en 1991 une demande pour le brevet 113, qui a été délivré en 1998.
[2] L’olanzapine a été incluse dans un brevet antérieur de Lilly (no 1 075 687) (le brevet 687). La principale question en litige est de savoir si Lilly avait droit à un brevet distinct et à un monopole subséquent de l’olanzapine.
[3] Le brevet 687 était ce qu’on est convenu d’appeler un « brevet de genre ». Il englobait 15 billions de composés ayant tous une structure chimique similaire, soit des molécules tricycliques appelées « thiénobenzodiazépines ». Le brevet 113 est ce qu’on est convenu d’appeler un « brevet de sélection » qui désigne un composé déjà breveté en vue d’obtenir une protection distincte vu que ce composé présenterait des propriétés inattendues, importantes et spéciales comparativement aux autres membres de sa famille chimique.
[4] Par souci de commodité, j’ai reproduit les dispositions législatives applicables à l’annexe A, un résumé des antécédents et des titres et qualités des témoins experts à l’annexe B et un glossaire à l’annexe C.
II. Genèse de l’instance
[5] Le brevet 113 a déjà fait l’objet de deux demandes portées devant la Cour fédérale sous le régime du Règlement sur les médicaments brevetés (avis de conformité), DORS/98-166, modifié par DORS/93-113. Dans la première demande, qui a été instruite par la juge Johanne Gauthier, Lilly a réclamé et obtenu une ordonnance interdisant au ministre de la Santé de délivrer un avis de conformité qui aurait permis à Apotex Inc. de fabriquer et de vendre de l’olanzapine (Eli Lilly Canada Inc. c. Apotex Inc., 2007 CF 455). Apotex alléguait que le brevet 113 était invalide pour cause d’antériorité, d’évidence et de double brevet et parce qu’il contrevenait à l’article 53 de la Loi sur les brevets, L.R.C. 1985, ch. P-4. La juge Gauthier a conclu que les allégations d’Apotex n’étaient pas fondées. Elle a cependant également estimé que la question de savoir si le brevet 113 était un brevet de sélection valide ne lui avait pas été régulièrement soumise étant donné qu’Apotex ne l’avait pas expressément alléguée. La Cour d’appel fédérale a confirmé cette conclusion (Apotex Inc. c. Eli Lilly Canada Inc., 2008 CAF 44).
[6] Dans une instance distincte introduite en vertu du Règlement sur les médicaments brevetés (avis de conformité), qui mettait en présence essentiellement les mêmes parties que celles qui s’affrontent en l’espèce, le juge Roger Hughes a estimé bien fondée l’allégation de Novopharm suivant laquelle le mémoire descriptif du brevet 113 était insuffisant. Il a refusé de prononcer une ordonnance interdisant au ministre de délivrer à Novopharm un avis de conformité qui lui aurait permis de commercialiser l’olanzapine (Eli Lilly Canada Inc. c. Novopharm Limited, 2007 CF 596). Peu de temps après, Novopharm a obtenu son avis de conformité. Lilly a interjeté appel, mais la Cour d’appel fédérale a conclu que l’appel était théorique, étant donné que Novopharm avait déjà obtenu son avis de conformité (Eli Lilly Canada Inc. c. Novopharm Limited, 2007 CAF 359). Lilly avait alors déjà introduit la présente action en contrefaçon du brevet 113.
[7] Le juge Hughes a abordé une question qui n’avait pas été soumise à la juge Gauthier, celle de savoir si le brevet 113 constituait un brevet de sélection valide, et plus particulièrement, la question de savoir si le mémoire descriptif du brevet 113 était suffisant. Il a conclu que le brevet 113 ne décrivait pas les « propriétés surprenantes et inattendues » de l'olanzapine par rapport aux autres composés du brevet 687. Devant la Cour d’appel fédérale, Lilly a soutenu que le juge Hughes avait commis une erreur en exigeant que les brevets comportent des données comparatives. La Cour d’appel n’a toutefois pas considéré que le juge Hughes avait clairement déclaré qu’il fallait soumettre des données comparatives dans le cas des brevets de sélection.
[8] L’essence de la décision du juge Hughes est résumée au paragraphe 162 :
J'estime que le brevet ’113 ne divulgue pas assez d'éléments dans le mémoire descriptif quant à l'invention dans le choix de l'olanzapine à partir d'un groupe de composés déjà divulgués. Le brevet britannique antérieur indique que toute la classe de composés est utile dans le traitement des troubles du système nerveux central. L'invention dans le choix de l'olanzapine consiste en les soi‑disantes propriétés « surprenantes et inattendues » de l'olanzapine « comparativement à la flumézapine et à d'autres composés apparentés ». Aucune comparaison de la sorte n'est faite dans le brevet ’113. Aucune donnée n'est fournie. Tout ce qui nous reste, c'est de la rhétorique, par exemple, la mention d'une « forte efficacité » ainsi que d'effets secondaires « légers et transitoires » et « plus faibles ». La mention brève et déroutante d'une étude chez le chien ne concerne que l'éthylolanzapine et n'enseigne rien au sujet de la flumézapine et d'autres composés.
[9] Les composés auxquels faisait référence le juge Hughes dans ce passage (flumézapine et éthylolanzapine) sont d’autres composés visés par le brevet 687. Il a conclu que le brevet 113 ne distinguait pas adéquatement les qualités et les caractéristiques de l’olanzapine de celles de la famille de composés déjà brevetée dont l’olanzapine faisait partie. Comme nous le verrons plus loin, je ne suis pas d’accord avec la conclusion du juge Hughes selon laquelle le brevet 113 ne renferme aucune comparaison de l’olanzapine avec les autres composés visés par le brevet 687. Je suis cependant d’accord avec lui que le brevet 113 ne décrit pas adéquatement les avantages de l’olanzapine. Enfin, j’estime qu’en 1991, Lilly ne disposait pas de données démontrant les avantages de l’olanzapine par rapport aux composés visés par le brevet 687.
III. Questions en litige
[10] La principale question litigieuse qui m’est soumise est celle de la validité du brevet 113. Novopharm fait valoir plusieurs moyens pour contester le brevet 113, mais je suis persuadé que la preuve appuie dans l’ensemble le principal moyen – celui suivant lequel le brevet 113 n’est pas un brevet de sélection valide – de sorte que je ne vais aborder les autres moyens que brièvement, à la fin de mes motifs. Parmi les autres moyens invoqués par Novopharm pour contester le brevet 113, mentionnons l’antériorité, le double brevet, l’erreur dans la désignation de l’inventeur, l’évidence, l’article 53 de la Loi sur les brevets (fausse déclaration) et l’article 73 de la Loi sur les brevets (abandon présumé).
[11] La contrefaçon ne soulève aucune question sérieuse. Novopharm admet que si le brevet 113 est valide, elle le contrefait en commercialisant sa version générique de l’olanzapine.
[12] Il incombe à Lilly de démontrer, par preuve une prépondérante, qu’il y a contrefaçon. La charge de la preuve repose sur Novopharm en ce qui concerne l’invalidité. Pour déterminer si elle s’est acquittée de cette charge brevet 113 de la preuve, je dois tenir compte que le commissaire aux brevets a déjà conclu que le brevet était valide en le délivrant à Lilly. La conclusion du commissaire a droit à une certaine déférence. Je ne peux l’infirmer que si la preuve présentée en faveur de Novopharm démontre que cette conclusion était déraisonnable (Apotex Inc. c. Wellcome Foundation Ltd., 2002 CSC 77, par. 41 à 44).
[13] Je conclus, selon la prépondérance des probabilités, que le brevet 113 est invalide et, par conséquent, qu’il n’a pas été contrefait.
IV. Traitement de la schizophrénie
[14] La schizophrénie est une forme de psychose dont souffre environ 1 p. 100 de la population. De façon générale, les symptômes se classent en deux catégories. Les symptômes dits « positifs » englobent les hallucinations et les idées délirantes, alors que les symptômes dits « négatifs » désignent le retrait social, l’absence de motivation et les troubles du fonctionnement intellectuel.
[15] Il n’existe aucun moyen connu de guérir la schizophrénie. Au cours des cinquante ou soixante dernières années, les scientifiques ont toutefois découvert certains médicaments qui atténuent certains des symptômes les plus graves. La mise au point de la chlorpromazine a marqué un pas décisif au début des années 50. La chlorpromazine comportait malheureusement de graves effets secondaires. Plus particulièrement, elle causait tout un éventail d’effets moteurs désagréables appelés « symptômes extrapyramidaux » ou SEP : agitation, raideur, mouvements involontaires et contorsions faciales. La chlorpromazine et des médicaments analogues qui présentaient ce risque de SEP sont classés parmi les antipsychotiques « typiques » ou « de première génération ».
[16] Avec le temps, les scientifiques ont découvert un meilleur médicament, la clozapine, qui est arrivée sur le marché à la fin des années 60. Le principal avantage de la clozapine tenait à l’absence de SEP. Il reste qu’après des années sur le marché, on a découvert qu’elle causait un trouble hématologique rare, mais grave, appelé agranulocytose, qui résultait de l’interruption abrupte de la production de globules blancs. La clozapine a été retirée du marché dans les années 70, mais a fait un retour à la fin des années 80. Les patients qui prennent de la clozapine doivent subir des tests sanguins fréquents pour s’assurer que leur nombre de globules blancs demeure normal. La clozapine et d’autres médicaments qui comportent un faible risque de SEP sont classés comme des antipsychotiques « atypiques » ou « de deuxième génération ».
[17] Une fois que la clozapine a été retirée du marché, de nombreux scientifiques, dont ceux travaillant à Lilly, se sont mis en quête d’un composé de type clozapine qui serait sûr, c’est‑à‑dire qui traiterait les symptômes tant positifs que négatifs de la schizophrénie, présenterait peu de risque de SEP et ne réduirait pas la production de globules blancs.
[18] Divers tests peuvent être utilisés pour déterminer le potentiel antipsychotique d’un composé. On utilise les mêmes tests depuis des décennies. Les composés sont testés chez la souris pour voir s’ils réduisent l’activité locomotrice et causent une hypothermie (bons signes pour un antipsychotique). La capacité d’un composé d’inhiber un conditionnement d’évitement (CAR) chez le rat présente un intérêt car elle témoigne elle aussi de l’existence d’une activité antipsychotique. Essentiellement, un test de CAR mesure la capacité d’un composé d’altérer un comportement acquis chez le rat (p. ex., éviter un choc électrique). Par ailleurs, le risque qu’un produit cause une catalepsie (CAT) chez les rongeurs est un important indicateur du risque de SEP chez les humains. Un composé sera considéré comme un antipsychotique atypique ou de deuxième génération prometteur s’il présente un bon écart CAR‑CAT (score CAR élevé et score CAT faible).
V. L’histoire de l’olanzapine
[19] Avant de retracer les événements qui ont mené à la mise au point de l’olanzapine, il convient de glisser un mot sur la famille de composés dont l’olanzapine est issue et le brevet correspondant obtenu pour cette famille – le brevet 687. Comme nous l’avons mentionné plus tôt, dans les années 70, les chercheurs étaient en quête d’un analogue sûr de la clozapine. Lilly examinait les composés qui étaient similaires du point de vue chimique à la clozapine dans le cadre de ces recherches.
[20] Après avoir entendu parler de la clozapine et de son potentiel antipsychotique, le Dr Jiban Chakrabarti, chimiste travaillant pour Lilly, a assisté à une conférence à Prague au début des années 70. Il a rencontré les scientifiques qui avaient fabriqué et mis au point la clozapine. Le Dr David Tupper, un autre chimiste employé par Lilly, se rappelle qu’à son retour, le Dr Chakrabarti était emballé par ce qu’il avait appris à la conférence. Il croyait pouvoir fabriquer des composés qui auraient des effets antipsychotiques analogues à ceux de la clozapine sans les problèmes qui y étaient associés. Le Dr Chakrabarti a suggéré de remplacer un des cycles phénylés de la clozapine par un cycle thiophène.
[21] Après une visite à la bibliothèque et après avoir déterminé que de tels composés n’avaient jamais été fabriqués, le Dr Tupper a cherché des façons de les synthétiser. C’est ainsi qu’il a abouti à la famille des composés visés par le brevet 687.
[22] Le brevet 687 a été déposé en 1975 et délivré à Lilly en 1980. Ses inventeurs, les Drs Chakrabarti et Tupper, travaillaient tous les deux à Erl Wood, le centre de recherche de Lilly dans le Sussex, au Royaume-Uni. Le brevet 687 décrivait une « nouvelle classe de composés » appelés « thiénobenzodiazépines » comportant une structure chimique tricyclique, comparable à celle de la clozapine. Le brevet indiquait que cette famille de composés avait démontré une activité utile sur le système nerveux central dans des tests effectués sur des animaux et possédait de puissantes propriétés neuroleptiques, sédatives, relaxantes et anti‑émétiques. Ces composés présentaient un bon écart CAR‑CAT. Selon le brevet, à cause de ces propriétés, les composés seraient utiles dans le traitement d’états anxieux bénins et de certains types de troubles psychotiques comme la schizophrénie. En outre, les composés possédaient un index thérapeutique élevé (écart important entre la dose efficace et la dose ayant un effet toxique notable) et présentaient une efficacité à toute une gamme de doses (allant de 0,1 mg/kg/jour à 10 mg/kg/jour).
[23] Le brevet 687 mettait nettement l’accent sur les composés eux‑mêmes – leurs éléments, leur structure et leurs procédés de fabrication. Néanmoins, le brevet indiquait expressément que leur utilité tenait au fait qu’ils pourraient être employés dans le traitement de troubles du système nerveux central, notamment la schizophrénie. Le Dr Ian Pullar a témoigné que Lilly espérait que la classe de composés décrite dans le brevet 687 soulagerait efficacement les symptômes positifs et négatifs de la schizophrénie et comporterait un faible risque de SEP. L’olanzapine était l’un des multiples composés visés par le brevet 687 (15 billions). En fait, elle figurait parmi les « composés les plus privilégiés » de l’invention, bien qu’elle ne fût pas mentionnée expressément.
[24] Après le dépôt du brevet 687, les scientifiques de Lilly ont travaillé pendant des années en vue de commercialiser certains des composés de l’invention. Quelques douzaines ont été synthétisées et testées in vitro. Le Dr Chakrabarti a publié un article en 1980, où il présentait des données sur 76 des composés visés par le brevet 687, y compris leurs valeurs, CAR et CAT. À la lumière de cette étude, la flumézapine et l’éthylflumézapine, qui avaient été expressément nommées dans le brevet 687, semblaient prometteuses. Quelques autres composés apparaissaient également intéressants, mais le Dr Chakrabarti a indiqué que le [traduction] « profil d’activité de cette classe de composés doit être examiné plus à fond » (D‑39, p. 883).
[25] Lilly a commencé les tests sur l’éthylflumézapine, mais ces travaux ont été abandonnés en 1978 après que des études chez le chien eurent montré que le composé, tout comme la clozapine, causait une réduction des globules blancs, effet secondaire important qu’on essayait d’éviter. Lilly s’est alors tournée vers la flumézapine. Les études de la flumézapine chez le chien n’ont mis en évidence aucun problème relatif aux globules blancs, mais d’autres problèmes ont été décelés : perte de poids, anémie et taux élevé de prolactine. Finalement, en 1981, Lilly a malgré tout obtenu la permission de la U.S. Food and Drug Administration (FDA) d’administrer de la flumézapine à des volontaires en santé et a commencé des essais cliniques chez des patients souffrant de schizophrénie.
[26] Lilly a mis fin à ses essais cliniques de la flumézapine en avril 1982 après avoir reçu des rapports de taux élevés d’enzymes hépatiques et d’une enzyme musculaire appelée créatine-phosphokinase (CPK) chez certains patients. Lilly a transmis ces rapports à la FDA, qui a demandé à l’entreprise de cesser de traiter les patients au moyen de la flumézapine.
[27] Lilly a décidé de ne pas poursuivre les essais cliniques de la flumézapine, malgré certaines indications donnant à penser qu’il s’agissait d’un antipsychotique efficace. Les investigateurs [traduction] « ont été très impressionnés par l’efficacité de ce médicament, de même que par l’absence notable d’effets secondaires extrapyramidaux […] » (D‑84). Lilly aurait pu changer les protocoles d’essai clinique, par exemple, réduire la dose maximale ou surveiller plus étroitement les enzymes hépatiques et la CPK chez les patients. Le Dr Paul Leber, un fonctionnaire de la FDA, qui a participé à l’époque aux discussions sur la flumézapine, a déclaré que la FDA n’a pas stoppé les activités de développement de la flumézapine de Lilly :
[traduction] C’était simplement une affirmation indiquant que dans l’état actuel des choses, l’entreprise ne devrait pas faire d’autres essais cliniques avant de nous avoir présenté de nouveaux rapports et avant que nous les ayons examinés. Nous leur expliquerions alors ce qu’elle pourrait faire ou ne pas faire.
[28] La poursuite des travaux sur la flumézapine aurait cependant demandé beaucoup de temps et d’effort. Lilly aurait dû convaincre la FDA de la laisser poursuivre les essais cliniques. Même si l’équipe de projet estimait qu’il fallait pousser plus loin les études de la flumézapine, la direction de Lilly a conclu que des investissements supplémentaires n’étaient pas justifiés. Lilly a donc interrompu, sans abandonner complètement, le processus de demande d’approbation de la flumézapine. Dans les faits, cependant, la flumézapine avait perdu de son lustre.
[29] Le Dr Pullar, qui était le directeur de l’équipe de projet sur la flumézapine, a rappelé cette « sombre période » à Erl Wood. L’équipe de projet a jugé malgré tout que les composés visés par le brevet 687 étaient assez prometteurs pour qu’un autre candidat soit examiné. La direction de Lilly exerçait des pressions pour qu’on démontre que les investissements importants consentis par l’entreprise dans la mise au point d’un antipsychotique allaient donner des résultats. Erl Wood, inauguré en 1967, n’avait produit dans ses 15 années d’existence qu’un seul médicament qui avait réussi à être mis en marché.
[30] Dans les semaines qui ont suivi l’arrêt des travaux sur la flumézapine, le Dr Tupper et son collègue, M. Terrence Hotten, ont synthétisé sept autres composés, dont l’olanzapine. Selon le Dr Tupper, vu qu’on avait poussé assez loin le développement de la flumézapine, on devait mettre l’accent sur les composés méthylés, et non éthylés. L’éthylflumézapine avait été un échec retentissant. Au départ, le Dr Pullar ne croyait pas que l’olanzapine serait un bon choix pour le développement d’un médicament parce que ce composé n’avait pas présenté une activité particulièrement frappante dans les tests sur des animaux. Mais le reste de l’équipe était en faveur de l’olanzapine à cause de sa performance générale dans une batterie de tests sur des animaux et in vitro. Le Dr Pullar se réjouit maintenant d’avoir été en position minoritaire face à ses collègues et se sent fier, naturellement, de son association avec un médicament qui traite efficacement de nombreux patients. Comme il l’a déclaré, l’équipe « a effectué de très bonnes recherches afin de mettre [l’olanzapine] sur le marché ». Le Dr Tupper abondait dans le même sens et a cité de nombreux prix remportés par les scientifiques de Lilly pour leurs travaux.
[31] Donc en 1983, Lilly était convaincue du potentiel antipsychotique de l’olanzapine. Les études se sont poursuivies et les espoirs de l’entreprise ont été confirmés par d’autres résultats préliminaires. À partir de 1986, Lilly a administré l’olanzapine à des volontaires en santé et a entrepris en 1989 des essais cliniques chez des patients. En 1990, l’objectif prioritaire de Lilly était de commercialiser l’olanzapine. Compte tenu du retour imminent sur le marché de la clozapine et de la venue prochaine de nouveaux médicaments, comme le risperidone, l’entreprise a reconnu qu’il existait un débouché pour son médicament. Une demande de brevet a été déposée pour l’olanzapine au Royaume‑Uni en 1990 et au Canada en avril 1991. Lilly a obtenu son brevet canadien, le brevet 113, en 1998.
[32] Au moment où elle a déposé sa demande pour le brevet 113, Lilly avait reçu les résultats de ses études sur des volontaires en santé de même que certaines données préliminaires de ses essais cliniques. Elle avait également effectué une étude de six mois chez le chien. Le brevet mentionne ces études et fournit des renseignements généraux sur les résultats.
VI. Le brevet 113
[33] Le brevet 113 attribue un certain nombre de propriétés intéressantes à l’olanzapine. On peut les regrouper en deux grandes catégories. Tout d’abord, le brevet 113 cite certains avantages de l’olanzapine par rapport aux autres composés du brevet 687. Deuxièmement, le brevet 113 vante la supériorité de l’olanzapine sur d’autres antipsychotiques connus utilisés dans le traitement de la schizophrénie et de troubles apparentés.
(a) Avantages de l’olanzapine par rapport aux composés du brevet 687.
[34] Il est dit dans le brevet 113 que l’olanzapine présente des « propriétés surprenantes et inattendues » comparativement à la flumézapine et à d’autres composés apparentés. Cette affirmation générale repose sur une comparaison directe de l’olanzapine avec d’autres composés du brevet 687. Quatre comparaisons sont faites dans le brevet.
[35] Il est mentionné que Lilly a développé la flumézapine jusqu’au stade où elle a été administrée à 17 patients. Comme nous l’avons mentionné ci‑dessus, cependant, Lilly a mis fin à ses essais cliniques de la flumézapine après des discussions avec la FDA en raison d’une « proportion inacceptable » de cas d’élévation des enzymes hépatiques (SGPT et SGOT) et de la créatine-phosphokinase (CPK). Plus loin, le brevet 113 mentionne que chez les patients traités par l’olanzapine, [traduction] « une faible incidence d’augmentation bénigne et transitoire des enzymes hépatiques » a été relevée et que les taux de CPK étaient plus faibles que ceux associés à la flumézapine. À mon avis, le brevet 113 proclame la supériorité de l’olanzapine sur la flumézapine pour ce qui est des enzymes hépatiques et des concentrations de CPK chez les patients ayant reçu des doses thérapeutiques.
[36] Au début du brevet, les inventeurs expliquent que de nombreux antipsychotiques causent des SEP. Le brevet mentionne également que [traduction] « dans les essais cliniques de la flumézapine, deux des patients ont commencé à présenter des signes d’effets secondaires extrapyramidaux […] ». Tout de suite après, on affirme ce qui suit : [traduction] « Nous avons maintenant découvert un composé qui possède des propriétés surprenantes et inattendues comparativement à la flumézapine et à d’autres composés apparentés ». Puis un peu plus loin, les inventeurs déclarent que l’olanzapine [traduction] « risque moins de provoquer des effets secondaires extrapyramidaux en clinique ». Ces affirmations combinées revendiquent, selon moi, la supériorité de l’olanzapine par rapport à la flumézapine pour ce qui est du risque de SEP.
[37] Le brevet 113 mentionne également une étude chez le chien où l’olanzapine a été comparée avec l’éthylolanzapine, un autre des composés du brevet 687. Il fait état des résultats de l’étude qui indiquent [traduction] « que quatre des huit chiens ont présenté une élévation importante des taux de cholestérol, alors que le composé de l’invention n’entraînait aucune augmentation des taux de cholestérol » à une dose de 8 mg/kg. Pour comprendre l’étendue et la nature de cette comparaison, il faut examiner de près l’étude chez le chien. Plusieurs experts ont présenté un témoignage à ce sujet. Ces témoignages sont abordés plus en détail ci‑dessous. Pour le moment, j’interprète la déclaration dans le brevet 113 concernant les taux de cholestérol chez le chien comme une affirmation de la supériorité de l’olanzapine sur l’éthylolanzapine en ce qui a trait au risque d’augmentation de la cholestérolémie chez l’humain. L’éthylolanzapine augmente le taux de cholestérol, mais pas l’olanzapine.
[38] Le brevet 113 indique donc que l’olanzapine est supérieure aux composés du brevet 687 pour les raisons suivantes :
• proportion plus faible de cas d’élévation des enzymes hépatiques par rapport à la flumézapine;
• taux plus faibles de CPK par rapport à la flumézapine;
• incidence plus faible des SEP par rapport à la flumézapine;
• absence d’augmentation du taux de cholestérol comparativement à l’éthylolanzapine.
(b) Avantages de l’olanzapine par rapport à d’autres antipsychotiques
[39] Le brevet 113 décrit l’action antagoniste de l’olanzapine au niveau de divers récepteurs cérébraux, notamment les récepteurs dopaminergiques D‑1 et D‑2, le récepteur 5HT‑2 et les récepteurs Q noradrénergiques). Ces caractéristiques semblent indiquer que l’olanzapine est un médicament qui pourrait avoir des propriétés relaxantes, anxiolytiques ou anti‑émétiques et qui pourrait être utile dans le traitement des troubles psychotiques, notamment la schizophrénie.
[40] On ajoute dans le brevet que l’olanzapine donne des [traduction] « résultats surprenants et excellents » dans des tests expérimentaux et des essais cliniques. En outre, l’olanzapine affiche un [traduction] « niveau élevé d’activité lors de l’évaluation clinique des patients psychiatriques souffrant de schizophrénie » à des doses inférieures à celles prévues à partir de modèles animaux. Le brevet décrit une étude ouverte dans le cadre de laquelle six patients sur huit qui avaient pris de l’olanzapine pendant au moins deux semaines ont vu leur état s’améliorer de 66 % à 87 % sur une échelle bien connue de mesure des symptômes de la schizophrénie (l’échelle BPRS). Enfin, les résultats préliminaires de trois essais cliniques en cours ont confirmé le niveau élevé d’efficacité à de faibles doses (2,5 et 5,0 mg).
[41] Ces déclarations sont suivies par l’affirmation la plus large et la plus catégorique au sujet de l’olanzapine dans le brevet 113 :
[traduction] De façon générale, par conséquent, le composé de l’invention se montre en clinique nettement supérieur et a un meilleur profil d’effets secondaires que les agents antipsychotiques connus […]
[42] À cause de l’endroit où cette déclaration se trouve – juste après une description des effets secondaires particuliers et des avantages comparatifs de l’olanzapine – et des mots utilisés dans le début de la phrase (« De façon générale, par conséquent »), j’interprète cette déclaration comme étant une revendication générale des avantages de l’olanzapine sur le plan de son efficacité et des effets secondaires particuliers traités dans les passages précédents. Cette déclaration n’affirme pas la supériorité de l’olanzapine pour tous les effets secondaires possibles. À mon avis, si l’on interprète le brevet de manière équitable, on peut dire qu’il affirme la supériorité de l’olanzapine eu égard aux effets secondaires qui y sont expressément mentionnés, plus particulièrement ceux qui posaient le plus de problèmes pour les patients atteints de schizophrénie, à savoir les SEP et l’agranulocytose.
[43] Cela dit, un lecteur versé dans l’art déduirait, selon moi, de cette déclaration générale concernant la supériorité de l’olanzapine du point de vue des effets secondaires que les inventeurs avaient effectué suffisamment de tests pour avoir une bonne idée du risque d’effets secondaires associés à l’olanzapine. Aucune garantie que des effets secondaires préoccupants ne pourraient être détectés plus tard n’était offerte. C’était une déclaration générale qui visait à démontrer aux lecteurs versés dans l’art que l’olanzapine semblait vraiment représenter une percée importante en neuropsychopharmacologie, c.‑à‑d. dans le traitement de la schizophrénie par des agents antipsychotiques.
[44] Compte tenu de cette affirmation implicite et selon mon interprétation du brevet 113, les avantages évoqués dans cette déclaration générale de la supériorité de l’olanzapine sur d’autres antipsychotiques sont les suivants :
• niveau élevé d’efficacité à de faibles doses;
• plus faible élévation de la prolactine;
• risque plus faible de SEP;
• aucun changement dans le nombre de globules blancs.
[45] Il y a par ailleurs une comparaison implicite en ce qui a trait aux enzymes hépatiques, vu le lien qui a été établi à cet égard entre la flumézapine et la chlorpromazine. Il est dit dans le brevet qu’à cause de [traduction] « sa tendance à accroître les concentrations d’enzymes hépatiques, la flumézapine ressemble à la chlorpromazine, un antipsychotique utilisé depuis longtemps mais dont l’innocuité a été remise en question ». Dans mon analyse ci‑dessous du brevet 113 comme brevet de sélection, je traiterai cependant de l’affirmation relative aux enzymes hépatiques dans le contexte de la comparaison avec les composés du brevet 687, étant donné qu’une comparaison directe est établie avec la flumézapine.
(c) Les revendications du brevet 113
[46] Les revendications en litige dans la présente instance sont les suivantes :
· Revendication 3 : Olanzapine
· Revendication 6 : L’utilisation de l’olanzapine pour la fabrication d’un médicament utilisé dans le traitement de la schizophrénie.
· Revendication 13 : Une composition pharmaceutique renfermant de l’olanzapine et un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable.
· Revendication 14 : Une composition pharmaceutique sous forme de gélule ou de comprimé qui contient de 0,1 à 20 mg d’olanzapine.
· Revendication 15 : Une composition pharmaceutique sous forme de gélule ou de comprimé qui contient de 0,5 à 10 mg d’olanzapine.
· Revendication 16 : Une composition pharmaceutique sous forme de gélule ou de comprimé qui contient de 2,5 à 5 mg d’olanzapine ainsi qu’un diluant ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
VII. Le brevet 113 est‑il un brevet de sélection valide?
(a) Exigences pour qu’un brevet de sélection soit valide
[47] Comme nous l’avons mentionné précédemment, le brevet 687 antérieur englobait l’olanzapine, de même qu’un grand nombre d’autres composés apparentés. Le brevet 113 ne concerne pour sa part que l’olanzapine. Dans ces circonstances, ce dernier est considéré en droit des brevets comme un « brevet de sélection ». Un brevet de sélection est valide s’il divulgue à la population une invention nouvelle et utile en contrepartie d’un monopole supplémentaire sur un composé déjà breveté. Autrement dit, la question est de savoir si le composé sélectionné représente vraiment une invention qui doit bénéficier d’un monopole distinct et indépendant. Dans l’article 2 de la Loi sur les brevets une « invention » s’entend d’une « composition de matières, ainsi que tout perfectionnement […] présentant le caractère de la nouveauté et de l’utilité ». À l’instar de tout autre type de brevet, un brevet de sélection doit donc divulguer une invention. Les brevets de sélection se distinguent des autres, en ce que l’inventeur doit divulguer une invention qui dépasse ce qui avait été divulgué dans le brevet antérieur – le brevet « de genre » - concernant le composé sélectionné.
[48] Le juge Marshall Rothstein a résumé récemment les exigences applicables aux brevets de sélection dans Apotex Inc. c. Sanofi‑Synthelabo Canada Inc., 2008 CSC 61, [2008] 3 R.C.S. 265, s’appuyant sur le précédent bien connu I.G. Farbenindustrie A.G.’s Patents (1930), 47 R.P.C. 289 (Ch. D.) où les principes suivants ont été énoncés :
1. L’utilisation des éléments sélectionnés permet d’obtenir un avantage important ou d’éviter un inconvénient important.
2. Tous les éléments sélectionnés (« à quelques exceptions près ») présentent cet avantage.
3. La sélection vise une qualité particulière propre aux composés en cause. Une recherche plus poussée révélant qu’un petit nombre de composés non sélectionnés présentent le même avantage ne permettrait pas d’invalider le brevet de sélection. Toutefois, si la recherche démontrait qu’un grand nombre de composés non sélectionnés présentent le même avantage, la qualité du composé revendiqué dans le brevet de sélection ne serait pas particulière. (Par. 10.)
[49] Pour que le brevet 113 soit considéré comme un brevet de sélection valide, je dois donc être convaincu que l’olanzapine présente un avantage par rapport aux autres composés du brevet 687. En outre, cet avantage doit être important et serait plutôt particulier à l’olanzapine. Enfin, le brevet doit décrire clairement l’avantage important et particulier de l’olanzapine. Le juge Rothstein a déclaré que « le mémoire descriptif du brevet de sélection doit définir clairement la nature de la caractéristique du composé sélectionné pour lequel le breveté revendique un monopole » (par. 114).
[50] Selon le juge Rothstein, un brevet de sélection contient « un élément de l’objet du brevet de genre d’origine parce qu’il contient ainsi quelque chose de mieux et différent par rapport à ce qui est revendiqué dans le brevet initial » (par. 100). L’olanzapine apporte‑t‑elle quelque chose de mieux et de différent par rapport aux autres composés du brevet 687?
(b) Analyse du brevet 113 comme brevet de sélection
[51] Lorsque j’interprète le brevet, je dois adopter le point de vue d’une personne versée dans l’art et me laisser guider par les témoignages d’experts présentés par les parties. Dans les circonstances présentes, une personne versée dans l’art posséderait un ensemble de connaissances et d’expérience en pharmacie chimique, en toxicologie, en psychiatrie et en pharmacologie de même que la capacité d’interpréter les données provenant d’études sur des animaux et de juger de leur utilité dans le traitement des maladies humaines.
[52] Le brevet 113 contient, répétons‑le, une affirmation générale selon laquelle l’olanzapine est supérieure à la classe de composés visée par le brevet 687. On y déclare que l’olanzapine présente « des propriétés surprenantes et inattendues » comparativement à la flumézapine et à d’autres composés apparentés. Comme nous l’avons vu, le brevet offre quatre exemples de la supériorité de l’olanzapine par rapport à deux produits de comparaison du brevet 687 (la flumézapine et l’éthylolanzapine). Les inventeurs affirment que l’olanzapine offre quelque chose de mieux et de différent par rapport à ces deux composés, notamment :
(i) l’olanzapine est associée à de moins grandes élévations des enzymes hépatiques que la flumézapine,
(ii) l’olanzapine est associée à de plus faibles élévations de la CPK que la flumézapine;
(iii) l’olanzapine présente un moins grand risque de SEP que la flumézapine;
(iv) l’olanzapine n’augmente pas le taux de cholestérol, contrairement à l’éthylolanzapine.
[53] Comme ces affirmations impliquent une comparaison directe avec des composés du brevet 687, elles sont de toute évidence utiles pour déterminer si le brevet 113 est un brevet de sélection valide. À mon avis, dans la présente instance, les comparaisons de l’olanzapine avec « des agents antipsychotiques connus » établies dans le brevet 113 ont aussi leur importance. En lisant le brevet 113 dans son ensemble, le lecteur versé dans l’art qui connaît le brevet 687 interpréterait la supériorité alléguée de l’olanzapine sur d’autres antipsychotiques sur le marché comme étant un autre important avantage de l’olanzapine par rapport aux composés du brevet 687. Le brevet 113 renvoie à deux des composés du brevet 687 et traite de leurs inconvénients. Il est clair toutefois que ni l’un ni l’autre n’a été utilisé pour le traitement de la schizophrénie ou de tout autre trouble. Par contre, selon le brevet 113, non seulement l’olanzapine pourrait être utilisée à cette fin, mais elle était « en général » nettement supérieure à d’autres médicaments sur le marché et possédait un meilleur profil d’effets secondaires. Comme nous l’avons déjà mentionné, les éléments de comparaison avec d’autres agents psychotiques sont les suivants :
(i) niveau élevé d’efficacité à de faibles doses;
(ii) plus faible élévation de la prolactine;
(iii) risque plus faible de SEP;
(iv) aucun changement dans le nombre de globules blancs.
[54] Selon le Dr Guy Goodwin, en plus de la clozapine, d’autres médicaments auraient pu être pris en considération dans ces comparaisons en 1991 : la chlorpromazine, l’halopéridol, le flupenthixol et la perphénazine. À son avis, ces médicaments étaient d’autres options possibles mais ils présentaient les mêmes effets secondaires, notamment des SEP. L’élévation de la prolactine constituait parfois un problème, également, mais au dire du Dr Goodwin, ces problèmes étaient rarement aigus.
[55] Ce que je dois donc faire en premier lieu, c’est décider si un ou plusieurs des avantages déclarés de l’olanzapine étaient connus ou pouvaient être valablement prédits, au moment où le brevet 113 a été déposé en 1991. Deuxièmement, je dois déterminer si on pouvait considérer qu’au moins un d’entre eux présentait un avantage important par rapport aux composés du brevet 687 et était d’une certaine manière particulier à l’olanzapine. Si tel est le cas, la troisième question consiste à savoir si la divulgation de cet avantage important et spécial dans le brevet 113 était adéquate. Si je dois répondre par la négative à une de ces trois questions, le brevet 113 devra alors être considéré comme invalide.
(c) Les présumés avantages de l’olanzapine étaient‑ils connus ou pouvaient‑ils être valablement prédits en 1991?
[56] Pour établir si les avantages allégués de l’olanzapine par rapport à la classe de composés du brevet 687 étaient connus ou pouvaient être valablement prédits, il faut déterminer ce qu’on connaissait de la flumézapine, de l’éthylolanzapine et de l’olanzapine eu égard aux quatre paramètres pertinents au moment où le brevet 113 a été déposé en avril 1991. Les résultats détaillés de l’essai clinique de la flumézapine et des documents connexes étaient alors disponibles. Pour ce qui est de l’éthylolanzapine, les tests toxicologiques et les résultats de l’étude chez le chien étaient disponibles.
[57] Dans le cas de l’olanzapine, les résultats d’un essai clinique ouvert d’une durée de quatre semaines (appelé E001) mené chez dix patients étaient disponibles avant le dépôt du brevet 113. En outre, quatre études de l’olanzapine chez des volontaires en santé avaient été effectuées. Dans trois d’entre elles, quatre sujets avaient reçu de l’olanzapine, soit en une seule dose (études HGAA et HGAB) ou sur une période de deux semaines (HGAC). Dans la quatrième étude (E002), huit sujets avaient pris 10 mg/jour d’olanzapine pendant une semaine. Le brevet 113 fait référence aux résultats préliminaires d’autres essais cliniques en cours en 1991, mais on a fait peu de cas en l’espèce, des avantages des composés du brevet 687, si tant est qu’il y en ait. Certaines données