Les Laboratoires Servier c. Apotex Inc.

Les Laboratoires Servier c. Apotex Inc.
Base de données – Cour (s)
Décisions de la Cour fédérale
Date
2019-05-08
Référence neutre
2019 CF 616
Numéro de dossier
T-739-17
Contenu de la décision
Date : 20190508
Dossier : T-739-17
Référence : 2019 CF 616
[TRADUCTION FRANÇAISE CERTIFIÉE, NON RÉVISÉE]
Ottawa (Ontario), le 8 mai 2019
En présence de monsieur le juge Roy
ENTRE :
LES LABORATOIRES SERVIER
et
SERVIER CANADA INC.
demandeurs
et
APOTEX INC.
et
MINISTRE DE LA SANTÉ
défendeurs
JUGEMENT ET MOTIFS
I. Aperçu 2
II. Introduction 4
III. Le brevet 825 6
IV. Question en litige 11
V. Les témoins 12
A. Témoins des faits 12
B. Témoins experts 17
(1) Stephen Robert Byrn, Ph. D. 17
(2) Allan Mark Evans, Ph. D. 27
(3) Naïr Rodriguez-Hornedo, Ph. D. 32
(4) M. Richard J. Bastin 39
(5) Michael J. Zaworotko, Ph. D. 47
C. Témoins : admissibilité et force probante de la preuve 53
VI. Personne versée dans l’art (la PVA) 62
VII. Charge de la preuve 63
VIII. Interprétation des revendications 64
IX. Analyse 82
A. Utilité 83
B. Le caractère suffisant 88
C. Portée excessive 100
(1) Sel d’arginine de périndopril 101
a) M. Byrn 102
b) M. Evans 103
c) Mme Rodriguez-Hornedo 104
(2) Ainsi que ses hydrates 110
D. Évidence 121
(1) Le cadre relatif à l’analyse de l’évidence 122
(2) Les experts 126
(3) Application du cadre relatif à l’analyse de l’évidence 134
a) Réponse de Servier à l’argumentation relative à l’évidence 153
b) Historique de l’invention 157
c) Pfizer Canada Inc. c Apotex Inc., 2017 CF 774 [décision Pfizer] (le juge Brown) 158
d) L’affaire australienne 162
E. Double brevet 164
X. Conclusion 167
I.
Aperçu
[1] Conformément à l’article 6 du Règlement sur les médicaments brevetés (avis de conformité), DORS/93-133, version modifiée [le Règlement AC], la présente requête vise à obtenir de la Cour une ordonnance de la nature d’un bref de prohibition dans le but d’empêcher le ministre de la Santé de délivrer un avis de conformité à Apotex Inc. [Apotex] pour son APO-PERINDOPRIL/AMLODIPINE sous forme de comprimés administrés par voie orale contenant 3,5/2,5 mg, 7/5 mg et 14/10 mg de périndopril/d’arginine/d’amlodipine.
[2] Les demandeurs, Les Laboratoires Servier et Servier Canada [Servier], sont des innovateurs dans l’industrie pharmaceutique. Ils ont obtenu l’approbation réglementaire du ministre de la Santé concernant un produit pharmaceutique, soit un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) appelé VIACORAM®, un médicament utilisé principalement pour le traitement de l’hypertension et de l’insuffisance cardiaque.
[3] Le brevet qui accorde un monopole aux demandeurs est le brevet canadien n° 2,423,825 [le brevet 825]. Il porte sur un « nouveau sel de périndopril et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent ».
[4] Un fabricant de médicaments génériques, comme Apotex, qui souhaite commercialiser une version générique d’un médicament doit déposer une présentation (il s’agit ici d’une présentation abrégée de drogue nouvelle) auprès du ministre de la Santé; dans sa présentation, le fabricant fait des comparaisons précises entre le médicament générique et le médicament innovant afin d’obtenir un avis de conformité [AC] pour son propre médicament générique.
[5] En fait, le fabricant de médicaments génériques qui souhaite commercialiser un médicament déjà protégé par un brevet dispose de deux options : soit le fabricant de médicaments génériques attend jusqu’à l’expiration du brevet pour obtenir l’approbation du ministre, soit il fait valoir, au moyen d’un avis d’allégation [AA], que le brevet est invalide et qu’il ne serait par conséquent pas contrefait si un avis de conformité était délivré. C’est le cas en l’espèce. L’AA comprend un énoncé détaillé du fondement juridique et factuel de l’allégation (sous-alinéa 5(3)b)(ii) du Règlement AC, DORS/93-133). L’AA constitue le cadre dans lequel le débat doit avoir lieu. Il encadre l’instance : une allégation non incluse dans l’AA ne peut être invoquée dans le cadre de l’instance.
[6] En l’espèce, l’AA porte sur l’invalidité du brevet 825, propriété de Servier. Il n’y a aucune allégation de non-contrefaçon.
[7] Dans son AA du 4 avril 2017, Apotex, fabricant de médicaments génériques, alléguait l’invalidité du brevet 825 pour un certain nombre de motifs : double brevet et sélection inappropriée, insuffisance, évidence, absence d’utilité, portée excessive et antériorité.
II. Introduction
[8] La présente affaire concerne fondamentalement un brevet relatif au périndopril, l’ingrédient pharmaceutique actif (l’IPA) utilisé dans le traitement de l’hypertension et de l’insuffisance cardiaque. Mais la présente affaire ne vise pas à obtenir un monopole pour le périndopril. Servier a réussi à obtenir un brevet au Canada pour un composé, la molécule de périndopril, et ses sels pharmaceutiquement acceptables (brevet 1,341,196 [le brevet 196]).
[9] La demande concernant ce qui est devenu le brevet 196 était datée du 10 octobre 1981, mais, pour des raisons qui n’ont jamais été évoquées en l’espèce, le brevet 196 a été délivré près de 20 ans plus tard, le 6 mars 2001. En conséquence, Servier jouissait d’un monopole sur le médicament utilisé dans le traitement de l’hypertension jusqu’en mars 2018.
[10] Le médicament était commercialisé au Canada depuis 1994 (de toute évidence bien avant la délivrance du brevet 196) sous le nom « COVERSYL® ». Servier a choisi de commercialiser le périndopril avec un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Ledit sel est désigné comme le sel d’erbumine du périndopril ou sel de tert-butylamine du périndopril. L’erbumine est l’abréviation acceptée pour le sel de tert-butylamine.
[11] Dans sa demande intitulée « Nouveau sel de périndopril et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent », Servier cherchait à faire breveter un sel différent de l’erbumine, en combinaison avec le périndopril. Présentée en mars 2003, dix ans après le début de la commercialisation du périndopril sous la forme de son sel d’erbumine, la demande a été accueillie et déposée le 21 février 2006. Si elle est valide, la demande confère à Servier un monopole propre à un sel en particulier, le sel d’arginine de périndopril, un sel différent du sel d’erbumine, mais qui constitue un sous-ensemble des « sels pharmaceutiquement acceptables » visés par le brevet 196. Autrement dit, le sel d’erbumine et le sel d’arginine seraient des sous‑ensembles du brevet 196, mais ils diffèrent en ce sens que le sel d’arginine est réputé offrir une meilleure stabilité dans les milieux où la température et l’humidité sont élevées. Le nouveau brevet, celui en cause dans la présente affaire, porte le numéro 2,423,825.
[12] En substance, Apotex soutient que Servier prolonge illégalement son monopole en brevetant un sel ayant fait l’objet du brevet 196 comme l’un des sels pharmaceutiquement acceptables. Selon Apotex, le brevet 825 est invalide. Apotex est libre de commercialiser sa version du sel de tert-butylamine du périndopril, et elle le fait, étant donné que le brevet 196 est expiré au Canada. En outre, comme cela a été confirmé au cours de l’audition de la présente affaire, Apotex peut certainement mettre au point un sel de périndopril différent, puisque le brevet 825 se limite au sel d’arginine. Néanmoins, Apotex conteste le sel d’arginine de périndopril qui est commercialisé par Servier.
[13] Le brevet 825 revendique une date de priorité par rapport au brevet français no 02.04847 déposé le 18 avril 2002.
III. Le brevet 825
[14] Le brevet 825 est un bref document d’à peine cinq pages, et la cinquième page renferme les cinq revendications. Il concerne l’invention du sel d’arginine de périndopril, de ses hydrates et des compositions pharmaceutiques qui le contiennent. Le brevet 825 ne porte pas sur le périndopril en tant que tel, mais plutôt sur un nouveau sel. Le périndopril existe à un état globalement neutre sous forme de zwitterion (une molécule globalement neutre avec des composants acides et basiques, qui possèdent une charge négative et positive) dans lequel son acide carboxylique porte une charge négative et son amine porte une charge positive. Comme il a été mentionné précédemment, le brevet canadien 196 portait sur le périndopril et ses « sels pharmaceutiquement acceptables ».
[15] La divulgation du brevet 825 indique qu’il s’est avéré difficile de trouver un sel pharmaceutiquement acceptable qui assurera une bonne biodisponibilité et une stabilité suffisante pour la préparation et la conservation des compositions pharmaceutiques. On a estimé que le sel de tert-butylamine n’était pas la solution complète aux problèmes rencontrés en milieu relativement très chaud et humide. Ainsi, dans certains pays, le sel de tert-butylamine doit être protégé par des suremballages et sa durée de conservation est limitée à deux ans. Même si le sel de tert‑butylamine était adéquat pour la mise au point du produit contenant du périndopril, le brevet 825 est présenté comme étant une amélioration.
[16] Ces contraintes sont plus ou moins surmontées grâce au nouveau sel d’arginine, qui présente « des avantages totalement inattendus par rapport à tous les autre sels étudiés et plus particulièrement par rapport au sel de tert-butylamine du périndopril » (brevet 825, p. 2.
[17] Le problème posé, pour lequel le brevet 825 offrait une solution, était la volatilité du sel d’erbumine du périndopril, un sel qui a tendance à se dégrader par la formation de dicétopipérazines et par hydrolyse de l’ester, déclenchées par la chaleur et l’humidité intenses. Les analyses par chromatographie en phase liquide réalisées à Servier ont confirmé que le périndopril est intrinsèquement instable et que le sel d’erbumine n’avait pas réglé les problèmes de stabilité chimique. Le brevet 825 fait référence, à la page 2, aux conséquences de cette instabilité, à savoir la nécessité de « tropicaliser » les comprimés de périndopril erbumine au moyen d’un emballage en plaquettes alvéolées en aluminium/PVC et la durée de conservation limitée de deux ans. Les comprimés doivent être conservés à une température inférieure à 30 degrés.
[18] Le lecteur est informé que de nombreux sels habituellement utilisés dans l’industrie pharmaceutique ont été étudiés, puis rejetés parce qu’ils étaient inutilisables. La divulgation insiste sur le fait que, de façon inattendue, le sel d’arginine de périndopril a présenté des avantages par rapport à tous les autres sels étudiés.
[19] Même si l’invention est censée concerner le sel d’arginine de périndopril, ses hydrates ainsi que les compositions pharmaceutiques qui le contiennent, le brevet 825 prévoit que « [l]e sel d’arginine sera préférentiellement le sel d’arginine naturelle ou sel de L‑arginine » (p. 2). Le seul autre endroit où le lecteur trouvera une référence au sel de L‑arginine, c’est à la page 4 du mémoire descriptif où sont présentés les résultats d’une étude comparant la volatilité du nouveau sel à celle du sel de tert-butylamine. Dans le brevet, il est mentionné que « [l]e sel d’arginine utilisé dans cette étude est le sel de L‑arginine ». Le sel de L‑arginine est présent dans la nature, mais il existe aussi d’autres configurations : la D-arginine et le racémate D-L.
[20] De nombreuses compositions pharmaceutiques sont mentionnées, comme l’administration par voie nasale, les suppositoires, les crèmes, les pommades et les comprimés ou les dragées. Le brevet 825 précise ensuite qu’« [à] titre préférentiel1, les compositions pharmaceutiques selon l’invention seront des comprimés à libération immédiate ». Comme nous le verrons lors de l’examen des revendications, la troisième revendication renvoie précisément à une composition pharmaceutique revendiquée, celle d’un comprimé à libération immédiate.
[21] De même, le brevet 825 montre également une préférence pour une dose comprise entre 1 et 10 mg du sel d’arginine de périndopril (p. 3), mais il revendique une dose comprise entre 0,2 et 10 mg à la revendication 4. De toute évidence, le brevet 285 revendique cette fois-ci davantage que la préférence exprimée dans la divulgation. La divulgation énonce ainsi ces préférences :
a) une préférence quant à la composition pharmaceutique, ce qui correspond à la revendication 3 portant sur la composition préférentielle sous forme de comprimé à libération immédiate;
b) une autre au sujet de la dose préférentielle de 1 à 10 mg de sel d’arginine de périndopril, ce qui ne correspond à aucune revendication, puisque la quatrième revendication concerne finalement une dose de 0,2 à 10 mg du sel d’arginine;
c) enfin, la préférence pour le sel d’arginine naturelle, la dénommée « L‑arginine », n’est mentionnée qu’en raison de l’étude comparative entre le sel d’arginine et le sel d’erbumine figurant dans la divulgation. Deux éléments sont dignes de mention. Premièrement, on peut lire dans le brevet 825 que « [l]e sel d’arginine utilisé dans cette étude est le sel de L‑arginine ». Deuxièmement, le brevet ne revendique rien d’autre que le sel d’arginine de périndopril et ses hydrates; les revendications ne précisent pas que seule la L‑arginine est recherchée.
[22] Le brevet 825 offre peu d’information sur la façon dont le sel de L‑arginine a été préparé, autre que « selon une méthode classique de salification de la chimie organique » (p. 4). Cette information sera interprétée avec les renseignements fournis au lecteur sur la façon dont l’étude a été menée. On peut lire au bas de la page 3 :
Cette étude a été réalisée avec des comprimés à libération immédiate contenant soit 2,4 mg de sel d’arginine de périndopril, soit 2,0 mg de sel de tert-butylamine de périndopril (ces deux comprimés contiennent chacun 1,7 mg de périndopril). Le dosage des comprimés est effectué après 6 mois de mise en stabilité des comprimés, à différentes températures et à différents pourcentages d’humidité relative (HR).
Les résultats de l’étude sont reproduits ci-après. Comme on peut le constater, à 40 ºC, avec une humidité relative de 75 %, les sels d’erbumine se dégradent de manière beaucoup plus importante que le sel d’arginine en ce sens qu’une quantité beaucoup moindre de sel d’erbumine du périndopril (perte de près du tiers) demeure selon l’étude effectuée dans des conditions d’humidité et de température élevées :
Conditions
6 mois
Sel de tert-butylamine
de périndopril
Pourcentage restant (%)
Sel d’arginine de périndopril
Pourcentage restant (%)
25 ºC
60 % HR
101,0
99,5
30 ºC
60 % HR
94,4
98,1
40 ºC
75 % HR
67,2
98,6
Le brevet 825 réclame « la très grande stabilité du sel d’arginine par rapport au sel de tert‑butylamine » (p. 4). Par conséquent, selon la divulgation, le nouveau produit exige moins de contraintes par rapport à l’emballage et permet d’obtenir une durée de conservation d’au moins trois ans.
[23] Les trois inventeurs dont le nom figure au brevet 825 sont Gérard Damien, qui a présenté un affidavit et qui a été contre-interrogé, François Lefoulon et Bernard Marchand. Le périndopril arginine a été produit pour la première fois en 1984 par M. Marchand.
[24] Le brevet 825 comporte cinq revendications. La revendication 1 revendique un sel d’arginine de périndopril et ses hydrates. La revendication 2 revendique une composition pharmaceutique contenant le sel d’arginine de périndopril ainsi que ses hydrates en combinaison avec un ou plusieurs excipients non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. La revendication 3 revendique la composition pharmaceutique de la revendication 2 caractérisée en ce qu’elle se présente sous forme de comprimé à libération immédiate. La revendication 4 revendique une composition pharmaceutique des revendications 2 ou 3 caractérisées en ce qu’elle contient de 0,2 à 10 mg de sel d’arginine de périndopril. La revendication 5 fait référence à l’utilité de la composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications 2 à 4 au traitement de l’hypertension et de l’insuffisance cardiaque.
IV. Question en litige
[25] La question que la Cour est appelée à trancher est celle de savoir si Servier a démontré que les allégations d’invalidité formulées par Apotex dans son avis d’allégation sont non fondées. Voici les motifs de non‑validité soulevés à propos du brevet 825 :
invalidité;
insuffisance;
portée excessive;
évidence;
double brevet;
antériorité.
V. Les témoins
A. Témoins des faits
[26] Les parties ont soumis des déclarations sous serment de quatre témoins : Denise Pope et Gérard Damien pour Servier; et Lisa Ebdon et Duane Terrill pour Apotex. Denise Pope est parajuriste chez Norton Rose Fulbright S.E.N.C.R.L., s.r.l., avocats des demandeurs. Lisa Ebdon est parajuriste/assistante juridique chez Goodmans LLP, avocats de la défenderesse. Duane Terrill est directeur associé, Affaires réglementaires, chez Apotex Inc. Comme les affidavits fournis par Denise Pope, Lisa Ebdon et Duane Terrill servaient principalement à présenter des pièces, ces témoins n’ont pas été contre-interrogés.
[27] Gérard Damien a été le seul témoin des faits à être contre-interrogé. M. Damien est l’un des inventeurs nommés du brevet 825. Il est titulaire d’un diplôme en génie chimique de l’Institut national des sciences appliquées de Lyon. De février 1970 à novembre 1974, et il a travaillé comme chercheur en chimie organique aux Laboratoires Égic. En décembre 1974, il a entamé une carrière de 34 ans aux Laboratoires Servier à titre de directeur du département de développement analytique au Centre de développement pharmaceutique. Il a occupé ce poste jusqu’en 1987 avant de devenir directeur adjoint, puis directeur du Centre en 1992 (affidavit de M. Damien, par. 8 à 10). Il a étudié et déterminé la cause de l’instabilité des comprimés de périndopril erbumine, conçu le sel d’arginine de périndopril comme solution au problème, examiné et confirmé sa stabilité par rapport au périndopril erbumine.
[28] M. Damien a présenté l’historique du brevet. En 1982, il a entrepris des travaux de mise au point du périndopril sous sa forme de sel d’erbumine, qu’il avait obtenu de l’équipe de recherche de synthèse à Servier. L’objectif de Servier était de [traduction] « mettre au point une préparation pharmaceutique contenant le sel d’erbumine de périndopril qui soit suffisamment stable pour être lancée sur le marché rapidement, de préférence sous forme de comprimé » (affidavit de M. Damien, par. 22). Le rôle précis de M. Damien consistait à [traduction] « mettre en place des méthodes appropriées pour analyser le sel d’erbumine de périndopril, étudier la pureté de certains lots du sel d’erbumine de périndopril utilisés dans la mise au point de la composition pharmaceutique et d’entreprendre des études de stabilité sur le principe actif lui‑même, ainsi que sur la composition pharmaceutique du sel d’erbumine de périndopril » (affidavit de M. Damien, par. 25).
[29] À cette époque, M. Damien était [traduction] « préoccupé (tout comme [son] équipe) par la possibilité que le sel d’erbumine de périndopril entraîne des problèmes de stabilité, compte tenu des premiers résultats des préparations expérimentales en matière de stabilité » (affidavit de M. Damien, par. 26). Des études par chromatographie en phase liquide et des analyses de structure ultérieures ont révélé que le périndopril lui-même pouvait se dégrader selon deux voies différentes : la première, par hydrolyse de la fonction ester à une humidité relativement élevée; la seconde, par cyclisation intramoléculaire menant à la formation de composés de type lactames à des températures élevées. La recherche d’une préparation de périndopril erbumine limitant la vitesse de dégradation du périndopril représentait donc tout un défi (affidavit de M. Damien, par. 27 et 28). La préparation mise au point, qui a été commercialisée sous le nom COVERSYL®, était stable à des températures basses à modérées et à une humidité faible à modérée, mais elle est devenue moins stable à des températures plus élevées et à une humidité relative élevée.
[30] Afin de mettre en marché rapidement le périndopril, Servier a choisi d’utiliser le sel d’erbumine de périndopril et de procéder à la compression directe plutôt qu’à la granulation humide, son procédé privilégié, pour éviter la perte de périndopril.
[31] Dans son affidavit, M. Damien a évoqué une discussion avec son collègue, Bernard Marchand, au milieu des années 1980, au cours de laquelle on avait suggéré le sel d’arginine de périndopril comme préparation de remplacement. Le problème, c’est que l’erbumine était considéré comme un produit relativement volatil lorsqu’il était utilisé dans la salification du périndopril. La solution est devenue la confection d’un emballage optimal qui résisterait à la chaleur et à l’humidité, ce que l’on a appelé un emballage « tropicalisé ». Cela a amené M. Damien et son équipe à discuter de la possibilité d’un sel différent. La conversation s’est ensuite portée sur l’utilisation d’autres acides aminés (affidavit de M. Damien, par. 44). M. Damien s’est rappelé cette expérience à Égic où il avait travaillé avec la lysine, un acide aminé naturel. La lysine n’était pas disponible à Servier à l’époque. Toutefois, [traduction] « la forme naturelle de l’arginine, c’est-à-dire la L‑arginine » (affidavit de M. Damien, par. 46) était disponible. Ni M. Damien ni M. Marchand n’étaient au courant que le sel de L‑arginine était utilisé pour former un sel du principe actif. Ils savaient toutefois que le sel de L‑arginine était utilisé seul dans certaines préparations pharmaceutiques (affidavit de M. Damien, par. 46).
[32] En 1984, MM. Damien et Marchand ont réussi à synthétiser le sel d’arginine de périndopril. Le procédé n’a pas été optimisé pour le fabriquer. Le périndopril non salifié et la L‑arginine ont été réunis en quantités stœchiométriques dans un milieu aqueux. La solution a été ensuite été séchée sous vide. Cette méthode était considérée comme une procédure habituelle à l’époque (affidavit de M. Damien, par. 47). À ce stade, des progrès substantiels avaient déjà été réalisés dans la mise au point des comprimés de sel d’erbumine de périndopril, et la direction de Servier éprouvait de sérieuses réserves à l’idée de disperser les efforts de recherche. En outre, la direction souhaitait mettre sur le marché son produit existant (le périndopril erbumine) le plus rapidement possible et l’instabilité des comprimés pouvait être atténuée par l’utilisation d’un emballage tropicalisé destiné aux pays chauds et humides (affidavit de M. Damien, par. 49).
[33] Entre 1990 et 1993, l’équipe de M. Damien a continué à soutenir les efforts de Servier en vue de commercialiser le sel d’erbumine de périndopril. En outre, M. Damien a mené quelques analyses visant à confirmer son hypothèse selon laquelle les problèmes de stabilité avec le périndopril erbumine étaient liés à la volatilité de l’erbumine. M. Damien a confirmé cette hypothèse, renouvelant ainsi son intérêt à trouver le sel de périndopril le plus stable (affidavit de M. Damien, par. 50 à 54).
[34] M. Damien a par la suite supervisé les essais de stabilité comparatifs de cinq sels de périndopril : sodium, chlorhydrate, maléate, arginine et erbumine. Les principes actifs ont été testés sous forme de poudre. Les résultats ont démontré que le sel d’arginine de périndopril et le sel d’erbumine de périndopril étaient tous les deux stables à des températures élevées (100 degrés Celsius) pendant 48 heures lorsque le contenant était hermétique. Toutefois, lorsque le sel d’erbumine de périndopril était chauffé à 100 degrés Celsius pendant 48 heures dans un contenant ouvert, on observait une dégradation complète de la molécule de périndopril. Par contre, lorsque le périndopril arginine a été chauffé à 100 degrés Celsius pendant 48 heures dans un contenant ouvert, le sel d’arginine ne s’est pas dégradé (affidavit de M. Damien, par. 56 à 59). Il était donc possible de conditionner les comprimés de périndopril arginine dans des flacons ordinaires, par rapport à l’emballage tropicalisé qui était nécessaire pour les comprimés de périndopril erbumine. Cependant, à cette étape, il aurait fallu fabriquer des comprimés de périndopril arginine pour évaluer complètement leur stabilité. À l’époque, ce n’était pas une priorité pour Servier. Servier a continué d’utiliser différents emballages selon la région où les comprimés étaient mis en marché. Toutefois, l’emballage tropicalisé était plus coûteux et nécessitait un nouvel équipement et des étapes additionnelles.
[35] En 1998, M. Damien a convaincu la direction de Servier de rouvrir le dossier des sels de périndopril de remplacement. Un examen approfondi des essais comparant la stabilité du périndopril erbumine à celle du périndopril arginine a permis de conclure que les comprimés de périndopril arginine étaient beaucoup plus stables que les comprimés de périndopril erbumine et qu’ils pouvaient être conditionnés dans un flacon avec un déshydratant. Pour M. Damien, il est également apparu clairement durant ces études qu’en présence d’humidité, le sel d’arginine serait capable de former des hydrates. D’après les résultats de M. Damien, Servier a décidé à la fin de 2002 de mettre au point et de commercialiser le sel d’arginine de périndopril (affidavit de M. Damien, par. 67 à 74).
B. Témoins experts
[36] Les parties ont également soumis des affidavits de cinq témoins experts, qui ont tous été contre-interrogés. Les témoins experts de Servier sont : M. Stephen Byrn, M. Allan Mark Evans et Mme Naïr Rodriguez‑Hornedo. Les témoins experts d’Apotex sont : M. Richard J. Bastin et M. Michael J. Zaworotko.
(1) Stephen Robert Byrn, Ph. D.
[37] M. Byrn est un expert renommé dans l’industrie pharmaceutique et, tout particulièrement, dans la mise au point de formulations, la stabilité et la sélection des sels. Il est professeur de chimie médicinale de l’école de pharmacie Charles B. Jordan à l’Université Purdue et titulaire d’un doctorat en chimie de l’Université de l’Illinois, en plus d’avoir effectué ses travaux postdoctoraux à l’UCLA. Auteur prolifique de publications évaluées par des pairs, M. Byrn a cosigné l’ouvrage phare dans le domaine de la chimie de l’état solide des produits pharmaceutiques. Il a aussi fondé en 1991 SSCI, Inc. (SSCI), entreprise de recherche et d’information comptant 100 employés spécialisés dans la recherche analytique sur l’étude des sels et des polymorphes. L’entreprise a été vendue en 2006. Depuis avril 2002, M. Byrn a dirigé, supervisé ou contrôlé plus de 100 sélections de sels et plus de 200 sélections de polymorphes.
[38] L’expert a témoigné à de nombreuses reprises dans des affaires de brevets; son expertise a été retenue principalement par des innovateurs, mais également par des sociétés de médicaments génériques.
[39] Servier avait retenu les services de M. Byrn à titre de témoin expert dans l’affaire australienne Apotex Pty Ltd v Les Laboratoires Servier, [2013] FCA 1426 (juge Rares), devant la Cour fédérale de l’Australie, qui portait sur un brevet assez similaire au brevet en cause. Dans cette affaire, M. Byrn avait exprimé son opinion sur 1) la façon dont il tenterait de résoudre le problème d’instabilité du périndopril tert-butylamine lorsque celui-ci est exposé à la chaleur et à l’humidité; et 2) l’allégation d’Apotex Pty Ltd concernant l’évidence (affidavit de M. Byrn, par. 21).
[40] M. Byrn s’est vue confier un certain nombre de mandats dont il fait mention dans son affidavit :
a) il a fait part de son expérience scientifique dans laquelle il a décrit les connaissances d’un chercheur dans le domaine des composés pharmaceutiques et de leur mise au point depuis avril 2002, mettant l’accent sur la stabilité du produit et la formation de sels;
b) une fois le premier mandat terminé, M. Byrn s’est vu remettre la version anglaise du brevet 825. On lui a demandé de discuter des qualifications de la personne versée dans l’art [PVA], des connaissances générales courantes de cette personne, de la compréhension qu’une telle personne aurait des revendications du brevet 825 et du concept inventif;
c) après le deuxième mandat, M. Byrn a été informé des allégations d’invalidité à l’égard du brevet 825. Répondant aux questions posées par l’avocat, il a abordé en premier lieu la question de l’évidence;
d) le quatrième mandat concernait l’antériorité. On lui a présenté deux brevets dont il devait examiner l’allégation d’antériorité : le brevet américain no 4,508,729 et le brevet canadien no 1,341,196, mentionné précédemment;
e) on a ensuite demandé à M. Byrn si, le 18 octobre 2003, la divulgation dans le brevet 825 était suffisante pour qu’une PVA comprenne la nature de l’invention et la façon de la mettre en application;
f) on lui a alors demandé de s’exprimer au sujet d’une allégation de portée excessive, à savoir si l’objet de l’invention est plus large que l’invention décrite dans le brevet 825;
g) M. Byrn s’est ensuite penché sur la question de l’utilité de l’invention;
h) il est avancé que les revendications du brevet 825 et du brevet 196 concernent la même invention. L’expert s’est vu demander si les revendications du brevet 825 visent des « éléments brevetables distincts » de ceux du brevet 196;
i) enfin, M. Byrn a examiné une lettre d’Apotex datant du 19 janvier 2017 qui contient des allégations au sujet du brevet 825; il a été invité à formuler des observations dans la mesure où les allégations avaient une incidence ou modifiaient son opinion par rapport aux mandats précédents.
[41] En ce qui concerne l’expérience scientifique, qui comprend la mise au point et l’évaluation de composés pharmaceutiques stables et leur composition, M. Byrn a présenté une description des connaissances qu’un chercheur dans le domaine de la formulation et de la mise au point de composés pharmaceutiques aurait en avril 2002. À cette fin, M. Byrn décrit également la PVA comme une personne ayant [traduction] « un baccalauréat ou un diplôme de grade supérieur en pharmacie (avec spécialisation en chimie) ou en chimie, en biochimie ou dans un domaine connexe […] et, au minimum, une ou deux années d’expérience de travail dans le domaine » (affidavit de M. Byrn, par. 163).
[42] M. Byrn insiste sur l’exigence de la stabilité des composés pharmaceutiques, car il s’agit d’un des critères les plus importants d’innocuité et d’efficacité. La stabilité chimique et physique fait l’objet d’une évaluation. L’emballage peut être une solution aux problèmes de stabilité si la méthode de fabrication du produit (p. ex. granulation humide ou compression) ne permet pas de régler adéquatement le problème. La formation de cristaux serait une stratégie possible, mais elle est imprévisible, selon le témoin. M. Byrn affirme qu’un scientifique [traduction] « saurait que les sels, à l’instar de tous les solides, peuvent absorber l’eau de leur environnement ». Toutefois, [traduction] « il n’y avait, et il n’y a toujours, aucun moyen de prédire quels sont les états d’hydratation d’un sel, le cas échéant » (par. 97). L’imprévisibilité, conjuguée à l’effort et au temps nécessaires pour rechercher des formes cristallines, rend la stratégie « secondaire ».
[43] Quant aux sels qui peuvent être isolés, M. Byrn déclare qu’il [traduction] « n’y a aucune corrélation entre les propriétés des sels et les propriétés des acides et des bases dont ils dérivent » (par. 113). Leurs propriétés physiques sont imprévisibles (par. 118). Cette démarche se traduit donc par un processus d’essais et d’erreurs visant à trouver une forme salifiée convenable sans qu’il soit possible de prédire le résultat.
[44] Le déposant ne laisse pas au lecteur l’impression qu’il faut réinventer la roue chaque fois qu’un scientifique cherche à réaliser une sélection des sels pour un produit pharmaceutique. Il existait, à l’époque, de la documentation qui ferait partie des connaissances générales courantes de la PVA. On consulterait cette documentation pour déterminer ce qui a fonctionné par le passé : il existe des listes de formes salifiées qui ont même été approuvées par des organismes de réglementation. Les publications de Berge2 et de Bighley3 sont mentionnées. Toutefois, [traduction] « la capacité de fabriquer un sel avec une forme salifiée ne permet pas de prédire la capacité de fabriquer un deuxième sel avec la même forme salifiée en association avec un composé différent » (par. 126). Selon M. Byrn, non seulement ces listes d’acides et de bases peuvent être mises à contribution, mais souvent les variables comprennent des solvants différents, des températures différentes, des vitesses de refroidissement différentes et des concentrations différentes. Aujourd’hui encore, la sélection de formes solides et la sélection de sels se font de manière empirique, à la main.
[45] M. Byrn résume ainsi le processus de recherche d’un autre sel de périndopril :
a) sélectionner des formes salifiées à partir de 10 à 12 formes salifiées classiques, parce qu’elles ont été utilisées avec de nombreux médicaments importants et bien connus;
b) sélectionner des solvants, des concentrations, des températures et des conditions de cristallisation;
c) si les produits sont instables, le scientifique pourrait utiliser d’autres formes salifiées moins courantes, qui existent déjà dans la documentation afin de se soustraire à l’examen des organismes de réglementation.
Les résultats ne sont pas garantis.
[46] M. Byrn fait remarquer qu’en avril 2002, l’état de la technique était peu avancé concernant les problèmes de stabilité, la chimie des préparations et la chimie de l’état solide des médicaments. Par conséquent, la publication de Berge de 1977 aurait été le principal document de base qu’une PVA aurait utilisé pour comprendre les sels. De plus, à l’époque, un certain nombre d’inhibiteurs de l’ECA étaient déjà offerts sur le marché et la PVA aurait eu accès aux préparations ou aux comprimés des médicaments. Une PVA aurait également été au courant de la liste des excipients courants de l’USP (2000) mentionnée dans le Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3e édition. Enfin, la PVA aurait été au courant des documents clés relatifs à ces technologies, dont deux publications de Berge et Gould4 et d’autres publications corédigées par M. Byrn5 lui-même. Il est d’avis que la PVA conclurait d’emblée qu’il est difficile de trouver un sel convenable, parce que l’exercice est imprévisible et qu’il exige la réalisation d’expériences : [traduction] « la PVA considérerait la mise au point d’un produit stable comme un problème majeur que le brevet 825 a résolu » (par. 169). Au regard des connaissances générales courantes de l’époque, une PVA aurait acquis des connaissances dans le domaine de la chimie solide des médicaments, notamment la cristallographie, les méthodes analytiques et les moyens de déterminer la stabilité des composés médicamenteux (par. 165 à 187).
[47] M. Byrn procède ensuite à l’interprétation des revendications du brevet 825. Il soutient que la PVA comprendrait que la revendication 1 porte sur le sel de L‑arginine du périndopril. M. Byrn fait aussi remarquer que l’emploi des termes « ainsi que ses hydrates » indiquerait à la PVA que le sel de L‑arginine pourrait contenir de l’eau. D’après les données contenues dans le brevet, la PVA saurait également qu’à un taux d’humidité élevé, le sel de L‑arginine du périndopril est stable et pourrait donc absorber l’eau sans se dégrader. Le concept inventif de base est également le sel de L‑arginine du périndopril qui peut aussi former des hydrates. Les autres revendications dépendent de la revendication 1.
[48] En ce qui concerne l’évidence, M. Byrn observe brièvement que la différence entre [traduction] « l’état de la technique » en avril 2002 et [traduction] « le concept inventif des revendications du brevet 825 est le sel de L‑arginine du périndopril, qui peut absorber l’eau » (par. 209). De plus, M. Byrn soutient qu’une PVA aurait tenté d’améliorer la stabilité du périndopril erbumine avant d’envisager la recherche d’une nouvelle forme de sel du périndopril (par. 210 à 217). Dans sa recherche d’un nouveau sel, la PVA se tournerait vers de nombreux autres choix avant de recourir à la L‑arginine (par. 221) qui, à l’époque, n’était pas une forme salifiée pour un produit commercial, encore moins un inhibiteur de l’ECA. Enfin, même si la PVA parvenait à synthétiser le sel d’arginine de périndopril, on n’aurait pas su si ce sel aurait été caractérisé par une stabilité accrue. En fait, une PVA ne croirait pas qu’il était plus ou moins évident que tenter de former un sel d’arginine avec le périndopril conduirait à un solide, et encore moins qu’il aurait les propriétés de stabilité recherchées (par. 230). Compte tenu de l’état de la technique, la PVA disposerait de nombreux autres choix avant de recourir à l’arginine. Elle ne serait pas arrivée directement et sans difficulté au sel d’arginine de périndopril. Qui plus est, il n’allait pas de soi que l’essai serait fructueux : il n’était pas évident d’essayer de former un sel d’arginine avec le périndopril en raison des nombreuses solutions possibles au problème de stabilité, et les propriétés des sels étaient, et sont, imprévisibles. En effet, [traduction] « a) la PVA croirait que le sel d’arginine a peu de chances de fonctionner » (par. 233).
[49] En ce qui concerne l’antériorité, M. Byrn conclut que ni le brevet canadien précédent no 1,341,196 revendiquant le périndopril et ses « sels pharmaceutiquement acceptables » ni le brevet américain no 4,508,729 ne divulguent le sel d’arginine (par. 255). M. Byrn n’a pas abordé la question de l’habilitation, car il a conclu que les brevets ne satisfaisaient même pas à l’exigence de divulgation.
[50] En ce qui concerne le caractère suffisant de la divulgation, M. Byrn soutient que le brevet 825 : [traduction] « divulgue tout ce dont la PVA aurait besoin pour comprendre ce qu’est l’invention (le sel de L‑arginine du périndopril), la fabriquer et la mettre en application » (par. 258). En outre, [traduction] « une PVA saurait aussi formuler une composition pharmaceutique (et fabriquer un comprimé) qui contient le sel de L‑arginine du périndopril » (par. 261). Il s’agit d’un exercice simple pour une PVA, car le brevet divulgue l’utilisation d’une « méthode classique de salification » qu’une PVA connaîtrait bien.
[51] La formulation d’un comprimé serait également un exercice assez simple pour une PVA qui identifierait les excipients utilisés dans les comprimés de COVERSYL, qui sont couramment incorporés aux comprimés à libération immédiate (revendication 3).
[52] Je note que M. Byrn fait référence à la formation d’hydrates qui, explique-t-il, serait interprétée par la PVA comme indiquant que le sel de L‑arginine du périndopril n’est pas moins stable s’il capte l’eau (ce qui peut ou non arriver) (par. 271).
[53] En ce qui concerne la portée excessive, M. Byrn soutient que chacune des cinq revendications du brevet 825 porte sur ce qui a été décrit dans le mémoire descriptif. Tout particulièrement, M. Byrn soutient que la revendication 1 [traduction] « se limite au sel de L‑arginine du périndopril, qu’il contienne ou non de l’eau » (affidavit de M. Byrn, par. 279), ce qui correspond au mémoire descriptif.
[54] En ce qui concerne l’utilité, M. Byrn estime que la PVA conclurait que l’objet de chacune des revendications du brevet 825 peut donner un résultat concret (par. 285 à 287). Le nouveau sel est plus stable à la chaleur et à l’humidité, ce qui permet un emballage différent et moins de limitation quant à sa durée de conservation et aux conditions d’entreposage.
[55] La PVA trouverait l’utilité dans les données fournies à la page 4 du brevet 825, en ce sens que les données montrent que le nouveau sel est plus stable que la tert-butylamine. De plus, les analyses effectuées par M. Damien et son équipe confirment la meilleure stabilité du sel de L‑arginine du périndopril, confirmant ainsi l’utilité du nouveau sel.
[56] L’expert s’est montré critique à l’égard des analyses menées par Apotex :
les comprimés n’ont pas été évalués, les analyses ont plutôt été menées sur les produits en vrac;
l’em