Eli Lilly Canada Inc. c. Mylan Pharmaceuticals ULC

Eli Lilly Canada Inc. c. Mylan Pharmaceuticals ULC
Base de données – Cour (s)
Décisions de la Cour fédérale
Date
2015-02-23
Référence neutre
2015 CF 178
Numéro de dossier
T-299-13
Contenu de la décision
Date : 20150223
Dossier : T-299-13
Référence : 2015 CF 178
[TRADUCTION FRANÇAISE CERTIFIÉE, NON RÉVISÉE]
Ottawa (Ontario), le 23 février 2015
En présence de monsieur le juge de Montigny
ENTRE :
ELI LILLY CANADA INC.
demanderesse
et
MYLAN PHARMACEUTICALS ULC ET LE MINISTRE DE LA SANTÉ
défendeurs
et
ICOS CORPORATION
défenderesse/brevetée
JUGEMENT ET MOTIFS PUBLICS
(Jugement et motifs confidentiels rendus le 13 février 2015)
[1] La Cour est saisie d’une demande d’Eli Lilly Canada Inc. (Lilly) en vue d’obtenir, aux termes du paragraphe 55.2(4) de la Loi sur les brevets, LRC 1985, c P‑4, et de l’article 6 du Règlement sur les médicaments brevetés (avis de conformité), DORS/93‑133, une ordonnance visant à interdire la délivrance d’un avis de conformité (AC) à Mylan Pharmaceuticals ULC (Mylan) pour une version générique du tadalafil vendu par Lilly sous le nom de marque CIALIS, et ce, jusqu’à l’expiration du brevet canadien no 2,379,948 (le brevet 948). Le brevet 948 vise une formulation pharmaceutique de particules de tadalafil de taille réduite renfermant des excipients particuliers en vue du traitement de la dysfonction érectile (DE).
[2] Mylan, en revanche, allègue dans son avis d’allégation (AA) que le brevet 948 ne sera pas contrefait parce que son produit ne contiendra pas la taille des particules de tadalafil et les quantités d’excipients qui sont revendiquées dans le brevet 948. Elle allègue en outre que le brevet 948 est invalide pour cause d’évidence. D’autres motifs d’invalidité ont aussi été allégués dans l’AA, mais ils ont été abandonnés par la suite.
[3] Pour les motifs qui suivent, j’ai conclu que les allégations de Mylan quant à l’invalidité du brevet 948 et à l’absence de contrefaçon sont justifiées.
I. Les faits [4] Pour que l’on puisse administrer un médicament quelconque à des patients en vue du traitement d’une maladie ou d’un trouble en particulier, il faut que le composé soit transformé en une formulation acceptable. Le médicament à lui seul n’est généralement pas administré à un humain, mais, pour pouvoir le faire, on le combine à d’autres éléments, souvent appelés « excipients ». Pour être considérée comme acceptable, la formulation ne doit comporter que des éléments non toxiques pour l’humain et demeurer stable pendant un temps suffisant, de façon à pouvoir l’expédier, la stocker, la distribuer et l’administrer à des patients. Un autre aspect tout aussi important est que la formulation doit pouvoir libérer facilement le composé actif dans l’organisme des patients. Le travail de mise au point d’une formulation est évidemment plus complexe lorsque le médicament est peu soluble dans l’eau, ou chimiquement instable.
[5] Le tadalafil a été découvert dans les laboratoires de Glaxo; pendant un certain temps, Glaxo a collaboré avec ICOS à la mise au point du composé. Le problème était la faible solubilité du tadalafil. Glaxo et ICOS ont donc dû faire des travaux pour trouver une formulation convenable, et deux des études ont été transférées à Mme Kral, chez Lilly US, lorsque la collaboration entre ICOS et Glaxo a pris fin et que Lilly a décidé de s’associer à ICOS. Mme Kral est la coinventrice de l’invention divulguée et revendiquée dans le brevet 948, et elle s’est jointe à Lilly en novembre 1998. J’en aurai davantage à dire sur ces études et sur l’affidavit de Mme Kral quand je traiterai de l’argument relatif à l’évidence. Il semble toutefois que les études toxicologiques sur le tadalafil ont été reportées parce qu’on ne savait pas avec certitude s’il était possible de mettre au point une formulation commerciale. De nombreux cosolvants et excipients différents ont été mis à l’essai dans des formulations et des suspensions liquides, de même que des formes solides et des tailles de particules de tadalafil différentes. Tous ces premiers essais n’ont pas permis de produire une formulation qui pouvait être lancée sur le marché, avant que l’on mette au point la nouvelle formulation visée par le brevet 948.
II. Le brevet 948 [6] Le brevet 948 est intitulé « Compositions pharmaceutiques à base de béta‑carboline »; il a été déposé le 26 avril 2000, et sa date de priorité est le 3 août 1999. Sous la rubrique [traduction] « Domaine de l’invention », le brevet indique qu’il est lié à des formulations de composés à base de béta‑carboline, dont le but est de réaliser une activité uniforme, ainsi que des caractéristiques souhaitables en matière de stabilité et de biodisponibilité. Il s’agit là des objectifs standards d’une formulation pharmaceutique, car un organisme de règlementation n’approuvera pas un produit si ce dernier n’a pas une activité uniforme et une stabilité souhaitable.
[7] La structure chimique du tadalafil et son utilisation dans le traitement de la DE ont été divulguées dans deux brevets canadiens antérieurs, portant les numéros 2,181,377 (le brevet 377) et 2,226,784 (le brevet 784). Les équivalents internationaux de ces brevets sont mentionnés à la page 2 du brevet 948. Ces brevets divulguent des comprimés de tadalafil administrés par voie orale. Des formulations antérieures du tadalafil ont également été divulguées dans la demande PCT no WO 96/38131 (la demande 131 ou le brevet Butler; voir l’affidavit de Mme Potter, pièce « D », doc. no 4, DD vol. 5, page 860).
[8] Le brevet fait ensuite état du problème à résoudre. Il signale que de nombreuses béta‑carbolines présentent une faible solubilité, un aspect qui, comme le saurait un formulateur, doit être réglé si l’on veut administrer le produit par voie orale. Le brevet 948 indique que les travaux de formulation antérieurs de Butler ont consisté principalement à surmonter le problème de la faible solubilité en coprécipitant le tadalafil avec un polymère tel que l’hydroxypropylméthylcellulose (HPMCP), mais il fait mention de problèmes de reproductibilité et de biodisponibilité réduite. Il s’agit là des études dont Mme Kral a parlé dans son affidavit. De plus, ces études cliniques sur l’administration de comprimés contenant un tel coprécipité ont révélé qu’après une administration par voie orale, on n’obtenait pas une concentration maximale dans le sang avant un délai de trois à quatre heures après l’ingestion, ce qui était considéré comme une action d’une lenteur peu souhaitable lorsqu’on utilisait ces comprimés pour le traitement de la DE.
[9] Sous la rubrique [traduction] « Sommaire de l’invention », le brevet explique la formulation du tadalafil (et non celle de la catégorie plus générale des béta‑carbolines) ainsi que des sels et des solvates qui en font partie :
[traduction] […] produit sous la forme d’un médicament libre, mélangé à un diluant, à un lubrifiant, à un liant hydrophile choisi parmi le groupe formé d’un dérivé cellulosique, de povidone et de leur mélange, à un délitant choisi parmi le groupe formé de la crospovidone, du croscarmellose sodique et de leur mélange, et, facultativement, à de la cellulose microcristalline et/ou à un agent mouillant. Facultativement, la formulation comporte en outre un second diluant.
(Brevet 948, page 4, lignes 4 à 12, DD vol. 1, page 13)
Le brevet décrit ensuite la formulation privilégiée, indique que l’invention a trait à l’utilisation de telles formulations pour le traitement de la dysfonction sexuelle et ajoute que ces formulations peuvent être administrées par voie orale sous la forme de comprimés ou dans des capsules.
[10] Le brevet définit ensuite un certain nombre de termes et d’abréviations, dont le plus pertinent est [traduction] « médicament libre ». Ce terme désigne des [traduction] « particules solides constituées essentiellement du composé de la formule structurale (I) [tadalafil], par opposition au composé intimement inclus dans un coprécipité polymérique (brevet 948, page 5, lignes 24 à 27). Le brevet décrit également les termes [traduction] « lubrifiant », [traduction] « diluant soluble dans l’eau » et [traduction] « agent mouillant ».
[11] Les quantités précises des différents excipients requis sont ensuite indiquées, et il est dit au lecteur que le tadalafil lui‑même peut être fabriqué selon des procédures établies, comme celles divulguées dans le brevet Daugan (l’équivalent du brevet 377).
[12] Le brevet indique aussi que la taille des particules de tadalafil améliore [traduction] « la biodisponibilité et la manipulation » de la formulation (page 8, lignes 10 à 12). Le formulateur versé dans l’art comprendrait donc que la brevetée affirme que tant les excipients choisis que la distribution des tailles de particules sont responsables des effets importants de la formulation qui sont mentionnés. Comme ce paragraphe fait l’objet d’une vive controverse, je le cite dans son intégralité :
[traduction] Il a aussi été conclu que la taille des particules du composé actif améliore la biodisponibilité et la manipulation des formulations actuelles. C’est donc dire que la taille des particules du composé possédant la formule structurale (I) [tadalafil] avant la formulation est contrôlée par le broyage du composé de base (sous forme de cristal, de précipité amorphe ou d’un mélange d’entre eux) de sorte qu’au moins 90 % des particules sont d’une taille inférieure à moins de 40 microns environ (d90=40) et mieux encore à 30 microns environ. De préférence, au moins 90 % des particules sont d’une taille inférieure à 25 microns environ, de préférence encore, à 15 microns environ et, idéalement, à 10 microns environ.
(Brevet 948, page 8, lignes 10 à 20)
[13] Le brevet enseigne ensuite en détail comment obtenir et mesurer la distribution des tailles de particules de tadalafil dans la formulation de l’invention. Pour ce qui est de la mesure, le brevet indique : [traduction] « [l]es méthodes employées pour déterminer la taille des particules sont bien connues dans le domaine. La méthode non limitative qui suit, divulguée dans le brevet américain no 4,605,517, peut être employée » (page 8, lignes 22 à 24). Le brevet 948 présente aussi une procédure hautement détaillée qui décrit de quelle façon la mesure des tailles de particules a été obtenue pour les exemples qu’il renferme (page 8, ligne 24 – page 9, ligne 23). Mylan n’ayant pas traité de cet aspect, il n’est pas nécessaire d’entrer dans les détails de l’explication que donne le brevet quant à la manière de mesurer les tailles des particules.
[14] À partir de la page 9, le brevet présente les définitions applicables des termes suivants : [traduction] « diluant soluble dans l’eau, liant hydrophile, délitant, lubrifiant et agent mouillant », et il donne également des exemples de chaque catégorie d’excipient. Il y est indiqué qu’un liant hydrophile est fourni en quantité suffisante pour agir comme un adhésif retenant ensemble le tadalafil et les excipients dans un comprimé, mais il est également présent dans une formulation à base de poudre introduite dans une enveloppe de gélatine dure. Certaines des revendications du brevet portent sur des capsules et d’autres types de formulations, mais les seules revendications qui sont en litige en l’espèce sont celles qui se rapportent aux formulations en comprimés.
[15] À la page 10, le brevet traite ensuite des liants hydrophiles privilégiés, et il analyse la povidone et certains des délitants qui sont employés. Il examine ensuite les lubrifiants et relève certains lubrifiants privilégiés et certaines quantités privilégiées (page 11). Il parle de la cellulose microcristalline, qui peut remplir de multiples fonctions dans la formulation, par exemple, comme délitant et/ou second diluant; cette substance apparaît dans certaines des revendications dépendantes comme l’un des diluants possibles. Il est ensuite question des agents mouillants et d’autres ingrédients facultatifs possibles, comme des agents colorants ou aromatisants.
[16] À la page 12, il y a un exemple de formulation privilégiée qui comporte des pourcentages de poids différents et, ensuite, une liste de techniques auxquelles il est possible de recourir pour préparer les formulations de l’invention. Aux pages 13 et 14, figurent la dose et la forme posologique privilégiées (comprimé et capsule dure) du composé visé.
[17] Aux pages 15 à 28, le brevet décrit 13 exemples, qui sont présentés [traduction] « à titre illustratif seulement » et qui ne visent pas à restreindre la portée de l’invention. L’exemple 1 prescrit tout d’abord l’emploi d’un broyeur à jet de type « pancake » de 12 pouces en vue de produire un composé actif (le tadalafil) caractérisé par une granulométrie d90 de 4 microns. (La valeur « d90 » est une mesure de distribution de la taille des particules : par exemple, une valeur d90 de 40 signifie qu’au moins 90 % des particules ont une taille inférieure à 40 microns.) Il prescrit ensuite la formulation d’un comprimé contenant le composé actif à taille réduite et les excipients privilégiés dont il a été question plus tôt, et ce, en recourant à un procédé de granulation humide. Ce procédé consiste à mélanger à sec l’ingrédient actif au diluant, au liant, au délitant et aux excipients en vue de former une poudre; vient ensuite, à partir de cette poudre, la formation de granules humides au moyen d’une solution aqueuse contenant un liant additionnel et le surfactant (agent mouillant), dans un granulateur à fort cisaillement. Un broyeur sert ensuite à « émotter » les granules humides; ces dernières sont séchées et, ensuite, calibrées pour éliminer les gros agglomérats. Le diluant et le délitant additionnels, de même que le lubrifiant, sont ensuite mélangés à sec aux granules secs et transformés par compression en comprimés.
[18] Les exemples restants, soit 2 à 13, modifient la formulation en changeant la proportion relative des ingrédients.
[19] À la suite des exemples, le brevet énumère 33 revendications. Lilly a déposé la présente demande sur le fondement des revendications 1 à 8, 10 à 15, 17 à 21, 23 à 31 et 33, lesquelles sont toutes reproduites à l’annexe jointe aux présents motifs.
[20] La revendication 1 est la seule qui soit indépendante. Elle vise la formulation pharmaceutique comprenant le tadalafil, produit sous la forme d’un médicament libre comprenant des particules de tadalafil dont au moins 90 % ont une taille inférieure à 40 microns environ, un diluant soluble dans l’eau, un lubrifiant, un liant hydrophile et un délitant, le tout à divers pourcentages en poids.
[21] Les revendications 2 à 8, 10 à 15 et17 et 18 revendiquent des éléments précis de la formulation.
[22] Les revendications 19 à 21 revendiquent un comprimé comprenant la formulation visée par la revendication 1.
[23] Les revendications 23 à 25 revendiquent des tailles de particules précises de la formulation visée par la revendication 1.
[24] Les revendications 26 à 29 revendiquent des comprimés comprenant la formulation visée par la revendication 1, où le composé est présent en une quantité d’environ 10 mg, 1 à 5 mg, 2,5 mg et 20 mg par comprimé, respectivement.
[25] Les revendications 30, 31 et 33 revendiquent l’utilisation de la formulation et des comprimés en vue du traitement de la dysfonction sexuelle, et plus précisément de la DE.
III. Les preuves [26] Lilly a présenté le témoignage d’un témoin de fait (Mme Kral), de deux témoins experts (MM. Bugay et Bodmeier) ainsi que d’une technicienne juridique (Mme Potter). Ce dernier affidavit présente en tant que pièces le brevet 948, l’AA de Mylan, toutes les pièces jointes à l’AA de Mylan, un brevet connexe, un document scientifique ainsi que des documents relatifs aux essais réalisés par Mylan. Cette dernière, en revanche, n’a présenté le témoignage que d’un seul témoin expert (M. Brittain). Passons brièvement en revue leurs témoignages.
A. Les témoins de Lilly Mme Kral [27] Le témoin de fait de Lilly est Mme Martha Kral, l’un des trois inventeurs du brevet 948. Elle exerce les fonctions de conseillère en recherche chez Lilly, pour laquelle elle travaille depuis 1998. À partir de 1998, Mme Kral a dirigé les travaux de formulation faits chez Lilly qui ont mené au brevet 948. Son témoignage se compose d’un affidavit assorti de pièces, ainsi que d’un contre‑interrogatoire assorti lui aussi de pièces.
[28] Dans son affidavit, Mme Kral passe en revue les travaux de formulation du tadalafil qui ont été faits tant avant que pendant sa participation. Elle examine les premiers travaux de formulation qui ont été faits chez Glaxo et ICOS, y compris le dépôt du brevet Butler. Elle décrit ensuite les travaux de formulation de son équipe, chez Lilly, qui ont mené au brevet 948. Enfin, elle annexe à son affidavit les formulations ainsi que les rapports sur les études cliniques connexes qui concernent la totalité des exemples donnés dans le brevet 948. Le sommaire de son affidavit qui suit s’inspire en grande partie des observations écrites et orales de Lilly.
[29] Deux des premières études menées par Glaxo ont été transférées à Mme Kral après l’arrivée de celle-ci chez Lilly US. La première étude, désignée en tant que pièce « B » jointe à son affidavit, est une étude de formulation préliminaire dans le cadre de laquelle les chercheurs de Glaxo ont tenté de formuler du tadalafil à administrer par voie intraveineuse (IV) à des chiens. Leur objectif était de mettre au point une formulation [expurgé] contenant une concentration de [expurgé] de tadalafil. En cas d’échec, ils étaient à la recherche d’un [expurgé] qui était en mesure de fournir au moins [expurgé]. Glaxo voulait entreprendre des études toxicologiques sur des animaux, et avait besoin d’une formulation capable d’atteindre les doses élevées qu’exigeaient ces études.
[30] Au départ, des solutions IV ont été mises à l’essai, car on pensait que cela pouvait maximiser la dose de tadalafil pour les études toxicologiques. Cependant, il fallait disposer de concentrations élevées de [expurgé] et d’autres excipients pour pouvoir augmenter la solubilité du tadalafil. De nombreux excipients ont été essayés, mais les travaux se sont tous soldés par une toxicité des excipients plutôt que par un accroissement de la solubilité du tadalafil. À ce stade, les chercheurs ont conclu qu’une formulation [expurgé] acceptable serait impossible à trouver et ils ont plutôt entrepris de chercher une formulation [expurgé]. Là encore, un grand nombre des formulations [expurgé] n’ont pas pu atteindre une stabilité acceptable, et celles qui y sont parvenues manifestaient une toxicité inacceptable. À la fin de ce rapport, les chercheurs de Glaxo ont conclu qu’aucune des formulations mises à l’essai in vivo n’avaient donné un profil toxicologique satisfaisant pour le véhicule à lui seul. C’est donc dire que les premières études toxicologiques n’ont pas pu être lancées.
[31] L’étude suivante que l’on a transférée à Mme Kral figure à la pièce « C » jointe à son affidavit. Là encore, la faible solubilité du tadalafil a été confirmée. Le rapport indique aussi que le tadalafil [expurgé]. Les chercheurs de Glaxo ont étudié 27 formulations, mais sans succès. Ils ont mis à l’essai des formulations IV, mais sans obtenir de résultats. Ils sont ensuite passés à des formulations administrables par voie orale. En premier lieu, des suspensions ont été mises à l’essai dans [expurgé], un émulsifiant à base de glycéride. Des études ont été réalisées à partir de tadalafil à la fois [expurgé] et [expurgé]. Glaxo a découvert que la biodisponibilité du tadalafil était d’environ 32 % quand on le mélangeait à [expurgé]. Quand on réduisait la taille des particules à un niveau situé entre [expurgé] microns, la biodisponibilité augmentait [expurgé]. La biodisponibilité du tadalafil [expurgé] dans [expurgé] était encore supérieure, à [expurgé]. Étant donné que Glaxo était à la recherche d’une biodisponibilité d’au moins [expurgé] dans une formulation, on a considéré que ce résultat était bon. Cependant, les études de formulation portant sur [expurgé] ont dû être abandonnées à cause de rapports faisant état d’effets défavorables lors de schémas posologiques à doses multiples dans des études d’innocuité.
[32] On a ensuite fait l’essai de suspensions aqueuses, à partir de tadalafil [expurgé] et [expurgé]. Toutes ces tentatives se sont soldées par un échec. Le tadalafil [expurgé] a une biodisponibilité acceptable, mais il présente de sérieux désavantages. Premièrement, il y a le problème potentiel d’instabilité physique et, deuxièmement, il faut se servir de solvants pour [expurgé] le médicament et la solubilité du tadalafil dans [expurgé]. Il y a eu un certain succès quand le tadalafil a été [expurgé], un excipient qui avait montré dans le passé qu’il pouvait améliorer un peu la biodisponibilité; cette tentative a démontré une biodisponibilité [expurgé]. Cependant, cela faisait aussi accroître la variabilité de la biodisponibilité, ce qui rendait ces formulations inutilisables. Quant au tadalafil [expurgé], des études antérieures avaient montré que, dans une solution aqueuse, il ne produisait pas une biodisponibilité adéquate. Le recours à la réduction des tailles de particule en vue de rehausser la biodisponibilité étant un stratagème bien connu au sein de l’industrie, [expurgé] ont été préparées avec des tailles de particules de tadalafil de [expurgé] microns. La biodisponibilité de ces formulations chez des chiens privés de nourriture a été [expurgé], respectivement, ce qui était nettement trop faible. Les chercheurs ont ensuite essayé d’ajouter [expurgé], mais cela n’a pas amélioré la biodisponibilité du produit [expurgé].
[33] Ayant observé de bons résultats avec [expurgé], les chercheurs ont ensuite étudié un certain nombre de techniques de dispersion solide : 1) la coévaporation, dans laquelle le médicament et un véhicule sont dissous dans un solvant, qu’on fait ensuite évaporer lentement, 2) la cofusion, dans laquelle le médicament et un véhicule sont tous deux fondus et ensuite resolidifiés ensemble, 3) le cobroyage, dans lequel le médicament et un véhicule sont broyés ensemble et 4) la coprécipitation, dans laquelle le médicament et le véhicule sont dissous ensemble dans un solvant et ensuite précipités à partir de ce solvant au moyen d’un antisolvant. La plupart de ces techniques n’ont pas fonctionné, mais les chercheurs ont découvert que lorsqu’on mélangeait le tadalafil à [expurgé] dans un [expurgé], il présentait une biodisponibilité [expurgé].
[34] À l’issue de toutes ces études, les chercheurs de Glaxo ont déterminé que la [expurgé] et les formulations [expurgé] étaient les seules qui présentaient une biodisponibilité acceptable. La matière [expurgé] avait une biodisponibilité plus constante, mais sa fabrication allait être nettement plus difficile. De plus, on craignait que le médicament [expurgé] se transforme à la longue en un médicament [expurgé]. C’est donc le [expurgé] que l’on a choisi pour aller de l’avant, même si les chercheurs ignoraient le mécanisme exact par lequel on obtenait une meilleure biodisponibilité pour l’une ou l’autre de ces formulations.
[35] Les premières études de la phase I ont été fondées sur [expurgé] du tadalafil [expurgé]. Il fallait toutefois une formulation en comprimés pour les essais cliniques de la phase II ainsi que pour le marché. Le rapport de Glaxo indique que le coprécipité a été choisi pour la formulation en comprimés. Glaxo semblait toutefois se préoccuper du profil pharmacocinétique du coprécipité. Les chercheurs ont donc mis également au point le produit [expurgé] sous forme de comprimés. Une fois que les deux comprimés ont été mis au point et testés, les chercheurs de Glaxo ont recommandé d’utiliser le tadalafil coprécipité.
[36] La conclusion de ce rapport vaut la peine d’être citée :
[traduction] Diverses techniques ont été étudiées en vue d’optimiser la biodisponibilité du [tadalafil]. Ce travail s’est soldé par la mise au point du coprécipité (HPMCP), qui permettait au médicament d’être bien absorbé et qui faisait appel, pour sa préparation, à des techniques bien établies et peu coûteuses. Le coprécipité a été formulé en comprimés, dont la biodisponibilité était semblable à celle d’un [expurgé]. Les comprimés sont produits en ayant recours à des techniques bien établies, qui se prêtent à une fabrication à grande échelle.
L’obtention d’une biodisponibilité acceptable pour des médicaments insolubles tels que le [tadalafil] peut être un défi redoutable. Certaines des techniques décrites dans le présent rapport sont également appliquées de manière fructueuse avec [expurgé] dans des solvants organiques appropriés. Même si le [tadalafil] n’est pas traité par GlaxoWellcome le [expurgé] devrait être pris en considération parmi un éventail d’autres techniques pour produire d’autres médicaments à faible solubilité.
(Affidavit de Mme Kral, pièce « C », DD vol. 10, page 1848)
[37] ICOS a ensuite choisi Lilly comme associée pour lancer sur le marché une formulation en comprimés. Mme Kral et son groupe ont procédé à d’autres études en vue de déterminer de quelle façon formuler le tadalafil, de même que les excipients qu’il fallait utiliser. En particulier, Lilly a évalué la possibilité que [expurgé] améliore le [expurgé] du tadalafil. Des excipients [expurgé] ont été mis à l’essai dans des solutions [expurgé] en combinaison avec du tadalafil. Cet essai a été conçu pour examiner l’incidence qu’avaient des excipients différents sur le [expurgé] du tadalafil en solution, ce qui, par ricochet, peut avoir une incidence sur le taux de dissolution. Des candidats de premier plan ont été choisis et étudiés dans le cadre d’une étude de compatibilité formelle. Lilly a également soumis d’éventuels excipients à des études de stress. De plus, certains des excipients ont été remplacés dans le cadre d’une étude portant sur des excipients de substitution.
[38] Pendant que se déroulaient les études concernant les excipients, Mme Kral et son équipe se sont dits qu’un [expurgé] pouvait fonctionner avec un [expurgé] de plus petite taille si un [expurgé] faisait partie du [expurgé]. Cette formulation a été mise à l’essai dans [expurgé] et comparée aux résultats de la version [expurgé] de la nouvelle formulation. Les résultats [expurgé] ont été fort variables. Toutefois, la nouvelle formulation à base de granulation humide montrait une absorption acceptable, et c’est cette technique qui a donc été adoptée.
[39] La nouvelle formulation à base de granulation humide, le [expurgé] et l’une des formulations [expurgé] ont tous été mis à l’essai chez des humains. Cette étude a déterminé la formulation qui servirait de fondement à la formulation commerciale définitive. La nouvelle granulation humide avait un Tmax (temps requis pour atteindre une concentration maximale dans le sang) qui, en moyenne, était plus court que le [expurgé], ce qui indiquait qu’il permettrait d’obtenir une entrée en action plus rapide.
[40] Une seconde étude clinique, portant elle aussi sur le [expurgé] et la nouvelle formulation à base de granulation humide, a été menée simultanément. Cette seconde étude a mesuré le délai de réponse du patient. [expurgé], il y avait une réponse statistiquement significative à la nouvelle formulation à base de granulation humide, comparativement à, à la fois, un placébo et au [expurgé]. De plus, la tendance vers la signification statistique a été relevée à [expurgé], et un certain nombre de patients ont réagi au traitement dès [expurgé]. Les résultats fructueux de cette étude ont déterminé que la nouvelle granulation humide était la formulation de choix.
[41] Mylan a fait valoir que la Cour ne devait accorder aucun poids au témoignage de Mme Kral parce que celle‑ci n’avait jamais été au service de Glaxo et qu’elle n’avait pas pris part en personne aux premiers travaux de recherche que Glaxo et ICOS avaient accomplis. En contre‑interrogatoire, Mme Kral a confirmé qu’elle n’avait commencé à s’occuper du tadalafil qu’à l’époque où elle s’était jointe à Lilly, en novembre 1998. La connaissance qu’elle avait des premiers travaux de Glaxo et d’ICOS ne venait que des rapports de ces deux sociétés.
[42] Mylan a soulevé cette objection pour la première fois dans son mémoire des faits et du droit, et n’y a pas accordé beaucoup d’importance lors de sa plaidoirie. Le fait que Mme Kral n’ait pas pris part en personne aux premières études menées par Glaxo ne l’empêche pas d’introduire ces études en preuve. À titre d’inventeure, elle s’est servie de ces études pour pousser le procédé de formulation à son stade ultime, et la partie de son témoignage qui est consacrée aux premiers travaux de formulation relatifs au tadalafil chez Glaxo se limite réellement à une description de ces travaux qui s’inspire de ces études. Selon moi, il n’y a rien d’irrégulier à ce qu’elle le fasse; elle s’est abstenue de faire part de ses propres opinions sur ces études, car elle n’a pas été appelée à titre de témoin expert, et elle n’a pas témoigné sur les travaux de Glaxo concernant le tadalafil au‑delà du strict cadre des études qui lui ont été transférées. Quoi qu’il en soit, comme Mylan l’a fait remarquer elle‑même, le point culminant des travaux de Glaxo – la formulation du tadalafil à base de coprécipité – a été divulgué dans le brevet Butler et, dans cette mesure, le témoignage de Mme Kral sur les travaux de formulation faits chez Glaxo est redondant.
M. Bodmeier [43] M. Bodmeier est professeur de technologie pharmaceutique. Il enseigne et mène des recherches en sciences pharmaceutiques, ce qui inclut la formulation et l’utilisation d’excipients. Il a témoigné sur deux aspects : les questions de contrefaçon concernant la formulation du tadalafil de Mylan, ainsi que la validité du brevet 948.
[44] Dans son affidavit, M. Bodmeier fait état de ses antécédents et de son mandat, et il expose les instructions juridiques qu’on lui a données. Il brosse ensuite un tableau scientifique de la formulation des médicaments, avant de décrire le brevet 948 et de faire part de son opinion sur l’interprétation des revendications. Il fait part de son opinion sur plusieurs questions de validité initialement soulevées par Mylan, dont l’évidence, et ensuite sur la question de la contrefaçon du liant hydrophile.
[45] Pour ce qui est de l’évidence, M. Bodmeier évalue tout d’abord les connaissances générales courantes de la personne versée dans l’art et il passe en revue les diverses références qui figurent dans l’AA de Mylan. Il indique ensuite que l’idée originale du brevet 948 est [traduction] « une formulation pharmaceutique particulière du tadalafil, un composé peu soluble, qui procure un effet thérapeutique rapide ainsi qu’une concentration suffisante de tadalafil au site d’action intracellulaire, ce qui procure une durée d’action relativement prolongée » (affidavit de M. Bodmeier, par. 133, DD vol. 2, page 221). Il émet ensuite l’opinion qu’une personne versée dans l’art ne considérerait pas comme évident en soi que l’on puisse obtenir un effet thérapeutique rapide en raison de la faible solubilité du tadalafil dans l’eau, et que l’on saurait bien qu’il sera vraisemblablement difficile de trouver un moyen de prévoir pour ce médicament un effet thérapeutique rapide.
[46] Dans son AA, Mylan a présenté les excipients des revendications du brevet 948 en les comparant à des plages précises suggérées pour ces excipients dans l’édition de 1994 de l’ouvrage de Wade et coll., intitulé « Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2e éd. (Londres : American Pharmaceutical Association, 1998; voir l’affidavit de Mme Potter, pièce « D », Doc. no 9, DD vol. 6, page 1061 [Wade]), et elle a prétendu que les différences sont minimes. M. Bodmeier n’est pas d’accord, et ce, pour un certain nombre de raisons. Premièrement, les plages indiquées dans le brevet 948 sont, dans certains cas, au‑delà de celles qui sont indiquées dans l’ouvrage de référence, et le tableau de Mylan ne fait pas référence à un agent mouillant; il ne s’agit pas là, selon lui, de différences minimes. Par ailleurs, Mylan admet que du tadalafil, en tailles de particules d’une valeur d90 inférieure ou égale à 40 microns, était inconnu dans le domaine. À son avis, il s’agit là de différences inventives et importantes entre les réalisations antérieures et le brevet 948. Il existe pour chaque formulation d’un médicament des possibilités quasi infinies, allant du fait de choisir chaque excipient particulier à employer jusqu’à la plage de quantités possibles pour chacun; par ailleurs, le choix d’une taille de particule convenant à un médicament n’est pas aussi simple que Mylan le laisse entendre, car chaque médicament a des propriétés différentes qui sont affectées par la taille des particules.
[47] À son avis, les revendications que formule Lilly ne sont donc pas évidentes :
[traduction] Avant que chaque formulation et taille de particule ait été établie et mise à l’essai, la PVA ne serait pas sûre qu’une telle formulation ou taille de particule fonctionnerait, et encore moins qu’elle assurerait l’action rapide de l’invention du brevet 948.
De plus, ces différences ne pourraient pas faire l’objet d’un essai allant de soi et ne réussiraient vraisemblablement pas. Comme il a été mentionné plus tôt, le nombre de solutions possibles à un problème de formulation est infini, et une PVA ne serait pas capable de prévoir l’issue de chaque possibilité sans faire d’essais. Ceux‑ci obligeraient à mener de nombreuses expériences et prendraient un temps considérable. C’est ce que démontrent les expériences dont il est question dans l’affidavit de Kral. Glaxo et Lilly ont mené de nombreuses expériences différentes pendant plusieurs années, dans le cadre de leur recherche d’une formulation pour le tadalafil. Ces expériences ne seraient pas considérées comme des essais courants.
(Affidavit de M. Bodmeier, paragraphes 143 et 144, DD vol. 2, pages 223 et 224)
[48] M. Bodmeier convient avec Mylan qu’une personne versée dans l’art connaîtrait les différentes techniques qu’il est possible d’employer pour rehausser le taux de dissolution d’un médicament. Il est possible d’augmenter la solubilité du médicament en utilisant un sel plus soluble, en utilisant une forme polymorphique plus soluble du médicament ou en formant des systèmes de dispersion solide. Il est possible aussi d’augmenter la surface en réduisant la taille des particules du médicament ou en utilisant des surfactants, mais cela ne mènerait pas forcément à une absorption accrue et il existe des désavantages dont il faudrait tenir compte au moment de décider de tenter de réduire la taille des particules ou non. Une transformation est toujours un défi dans le cas des particules de petite taille, et il peut survenir un chargement électrostatique et une agglomération; il peut être difficile aussi d’obtenir une bonne homogénéité si l’on emploie des doses plus petites. Une personne versée dans l’art pourrait aussi prendre en considération la modification chimique de la molécule du médicament en vue de changer la solubilité. Si ces stratégies se révèlent infructueuses, il y a le domaine des solutions solides et des dispersions solides. M. Bodmeier est d’avis qu’il ne serait pas évident en soi que l’une quelconque de ces techniques, sinon toutes, réussiraient à créer une formulation de tadalafil qui donnerait lieu à un effet thérapeutique rapide. Comme il l’a déclaré :
[traduction] Rien ne garantit que l’une des options mènerait à une formulation utilisable. Autrement dit, il n’est pas évident en soi qu’il serait possible d’obtenir une formulation réalisable à action rapide.
De plus, je m’attendrais à ce qu’un inventeur qui entreprend de réaliser une telle formulation ne procède pas juste à un essai courant. Il y a beaucoup d’habileté et de réflexion qui entrent dans le travail d’une PVA qui s’efforce de trouver une nouvelle formulation, et, souvent, il est nécessaire de mener un grand nombre d’expériences pour déterminer la formulation précise. Il existe d’innombrables variables qui ont une incidence sur chaque décision. Trouver une formulation pour un médicament ne consiste pas juste à greffer ce médicament à une formulation bien connue. Le choix de chaque élément comporte une nouvelle série de décisions, et il s’agit habituellement d’un long processus itératif.
(Affidavit de M. Bodmeier, paragraphes 161 et 162; DD vol. 2, pages 226 et 227).
[49] Pour ce qui est de la contrefaçon, l’analyse de M. Bodmeier est relativement succincte et ne traite pas de l’argument de Mylan selon lequel elle ne contrefera aucune des revendications 1 à 33 parce que son produit ne contiendra pas la taille de particules requise.
[50] Les revendications 1 à 33 du brevet 948 requièrent, en plus du tadalafil, la présence de plusieurs excipients, dont un liant hydrophile, qui sont des éléments essentiels de ces revendications. Mylan prétend que son produit ne contiendra que de 1 % à 5 % environ, en poids, d’un liant hydrophile et qu’il ne contrefera donc aucune des revendications 1 à 33. Elle fonde sa prétention sur le fait que [expurgé], principalement connu comme un liant hydrophile, est présent en une quantité égale à [expurgé] dans ses comprimés.
[51] M. Bodmeier conteste cette affirmation et fait remarquer que cette proportion [expurgé] est plus liante que celle que l’on ajouterait habituellement comme excipient dans une formulation en comprimés. Cela s’explique, selon lui, par le fait que [expurgé] peut également agir comme un agent solubilisant, ce qui est particulièrement le cas lorsqu’on s’en sert comme excipient pour un médicament lipophile tel que le tadalafil.
[52] Il semble, d’après l’examen que fait M. Bodmeier du procédé de fabrication de Mylan, que [expurgé]. Ensuite, [expurgé] pour fabriquer des granules.
[53] La principale conclusion de M. Bodmeier quant à la fonction exacte de [expurgé] figure au paragraphe 188 de son affidavit :
[traduction] Habituellement, dans le cas d’un médicament lipophile tel que le tadalafil, on s’attendrait à la présence de solubilisants dans une proportion variant de 10 % environ à 12 % environ, en poids, du comprimé. [expurgé]. On s’attendrait donc à ce que le [expurgé] agisse comme solubilisant dans la proportion de [expurgé] du comprimé. Cela laisserait [expurgé] du [expurgé] pour agir comme liant.
(Affidavit de M. Bodmeier, paragraphe 188, DD vol. 3, page 328)
M. Bugay [54] M. Bugay est un chimiste analytique, spécialisé dans l’analyse des produits pharmaceutiques. Il a témoigné sur la question de la contrefaçon des tailles de particules. Plus particulièrement, l’objet de son analyse a consisté à déterminer la taille des particules de tadalafil intégrée au tadalafil de Mylan. On lui a demandé aussi de faire des commentaires sur les essais concernant les tailles de particules dont il était question dans les documents relatifs à la présentation abrégée de drogue nouvelle (PADN) de Mylan ainsi que dans le rapport de Micron Technologies Inc. (Micron) que Mylan avait déposé.
[55] Après avoir interprété les revendications du brevet 948 au sujet de la taille des particules et expliqué certains principes de l’analyse des tailles de particules, il a fait part de ses commentaires sur les propres essais que Mylan avait effectués sur sa taille de particules. Après avoir revu sous un angle critique le rapport de Micron Technologies, il est arrivé à la conclusion que les résultats sont inexacts et peu fiables, et ce, pour diverses raisons (exposées au paragraphe 44 de son affidavit) : 1) une valeur d’indice de réfraction des particules n’a pas été employée et a plutôt été fixée à zéro, ce qui a peut‑être contribué en fin de compte à donner des résultats inexacts, 2) la valeur résiduelle est supérieure à 0,5 % pour la majorité des déterminations expérimentales, ce qui dénote que le modèle n’est pas en mesure de correspondre entièrement aux données, 3) le rapport indique que la méthode d’essai n’a pas été officiellement nuancée ou validée par Micron, ce qui est un aspect crucial pour la fiabilit