Janssen Inc. c. Teva Canada Limited

Janssen Inc. c. Teva Canada Limited
Base de données – Cour (s)
Décisions de la Cour fédérale
Date
2015-02-16
Référence neutre
2015 CF 184
Numéro de dossier
T-2195-12
Contenu de la décision
Date : 20150216
Dossier : T-2195-12
Référence : 2015 CF 184
[TRADUCTION FRANÇAISE CERTIFIÉE, NON RÉVISÉE]
Ottawa (Ontario), le 16 février 2015
En présence de monsieur le juge Barnes
ENTRE :
JANSSEN INC.
demanderesse
et
TEVA CANADA LIMITED ET
LE MINISTRE DE LA SANTÉ
défendeurs
et
MILLENNIUM PHARMACEUTICALS, INC.
défenderesse titulaire d’une licence et
concédante d’une sous-licence
et
ÉTATS-UNIS D’AMÉRIQUE
REPRÉSENTÉS PAR LE SECRÉTAIRE
DU DÉPARTEMENT DE LA SANTÉ ET DES SERVICES SOCIAUX
défendeur titulaire du brevet
JUGEMENT ET MOTIFS
[1] La Cour est saisie d’une demande présentée par Janssen Inc. [Janssen] aux termes du Règlement sur les médicaments brevetés (avis de conformité), DORS/93-133, modifié [le Règlement AC], en vue d’obtenir une ordonnance interdisant au ministre de la Santé [le ministre] de délivrer un avis de conformité [AC] à Teva Canada Limited [Teva] relativement à une version générique du médicament VELCADE® – bortézomib, ester boronique de mannitol pour injection (Velcade – bortézomib). Velcade – bortézomib est un médicament d’appoint très efficace dans le traitement du myélome multiple, un cancer hématologique.
[2] C’est le brevet canadien 2 435 146 [le brevet 146] qui est en cause en l’espèce. La seule question encore litigieuse est de savoir si la revendication 30 du brevet 146 était, en date du 25 janvier 2001, invalide pour cause d’évidence.
I. Contexte [3] Le principe actif [PA] à la base du brevet 146 est le bortézomib, composé connu comme un inhibiteur du protéasome actif. Avant la formulation visée par le brevet 146, le bortézomib était suffisamment stable pour faire l’objet d’essais cliniques, mais pas assez pour être exploité commercialement. Le brevet 146 intéresse la stabilité de la formulation.
[4] Velcade – bortézomib est, en termes pratiques, une formulation stable de bortézomib, mais il s’agit aussi d’un composé différent. La revendication 30 du brevet 146 se rapporte à l’ester de mannitol lyophilisé (desséché à froid) du bortézomib, produit de réaction qui se forme lorsque le mannitol, l’agent gonflant, est combiné au bortézomib.
[5] Le brevet 146 indique que l’acide boronique et les composés esters sont connus comme des inhibiteurs de certaines enzymes protéolytiques qui peuvent, sous certaines formes, inhiber la croissance de cellules cancéreuses. Ces composés étaient également connus pour leur instabilité, surtout en présence d’oxygène. Cette instabilité passait pour limiter leur utilité pharmaceutique et rendait donc nécessaire l’élaboration de formulations améliorées et aisées à préparer, présentant une meilleure stabilité et durée de conservation que les composés d’acide boronique libre, et qui libéreraient facilement le PA après administration. L’invention est décrite en ces termes au paragraphe 6 :
[traduction]
[0006] La présente invention porte sur des compositions stables et acceptables sur le plan pharmaceutique, à base de composés d’acide boronique. L’invention porte également sur les méthodes de préparation de ces compositions. L’invention repose sur la découverte que la lyophilisation d’un milieu aqueux comprenant un composé d’acide boronique et un autre composé comportant au moins deux groupes hydroxyles produit une composition stable qui libère aisément le composé d’acide boronique après dissolution dans un milieu aqueux.
[6] Le brevet 146 présente des revendications concernant un genre de [traduction] « nouveaux » composés d’ester de boronate et de composés d’acide boronique ne contenant pas de groupes esters [voir les paragraphes 35, 38 et 135]. Les composés revendiqués ne se limitent pas à ceux qui sont obtenus par lyophilisation, quoiqu’il s’agisse d’une réalisation privilégiée [voir le paragraphe 101]. De même, l’utilisation du mannitol n’est pas présentée comme une réalisation essentielle relativement à toutes les revendications, bien que cette réalisation particulière soit préférée, tout spécialement à l’égard du D‑mannitol. Dans les autres réalisations privilégiées, le composé dihydroxy (p. ex. le mannitol) reste [traduction] « libre » ou non résolu [voir le paragraphe 99].
[7] Il convient de noter que le mémoire descriptif du brevet n’indique pas que la formation d’un ester de boronate issue de la réaction entre le mannitol et un composé choisi d’acide boronique est requise à des fins d’efficacité. De même, suivant le brevet, il n’a pas été établi que l’ester lyophilisé présente un profil de stabilité amélioré par rapport aux autres esters de boronate formés par d’autres moyens.
II. Fardeau de preuve [8] Teva s’est acquittée de son fardeau de présentation, si bien que le fardeau ultime incombe à Janssen, qui doit démontrer sa thèse selon la prépondérance des probabilités.
III. Évidence – Principes juridiques [9] Aux termes de l’article 28.3 de la Loi sur les brevets, LRC 1985, c P‑4, l’objet que définit la revendication d’une demande de brevet ne doit pas, à la date de la revendication, être évident pour une personne versée dans l’art ou la science dont relève l’objet. Les parties s’entendent pour dire que la date pertinente pour déterminer si la revendication 30 est évidente est le 25 janvier 2001.
[10] Dans l’arrêt Apotex c Sanofi, 2008 CSC 61, [2008] 3 RCS 265, la Cour suprême du Canada a énoncé un critère à quatre volets pour évaluer l’évidence :
a. identifier la « personne versée dans l’art » et déterminer les connaissances courantes pertinentes de cette personne;
b. définir l’idée originale de la revendication en cause, au besoin par voie d’interprétation;
c. recenser les différences, s’il en est, entre ce qui ferait partie de « l’état de la technique » et l’idée originale qui sous-tend la revendication ou son interprétation;
d. abstraction faite de toute connaissance de l’invention revendiquée, ces différences constituent-elles des étapes évidentes pour la personne versée dans l’art ou dénotent-elles quelque inventivité?
[11] La quatrième étape de l’examen concernant l’évidence peut appeler une analyse de « l’essai allant de soi » que la Cour a présentée en ces termes dans l’arrêt Sanofi :
a. Est-il plus ou moins évident que l’essai sera fructueux? Existe-t-il un nombre déterminé de solutions prévisibles connues des personnes versées dans l’art?
b. Quels efforts – leur nature et leur ampleur – sont requis pour réaliser l’invention? Les essais sont-ils courants ou l’expérimentation est-elle longue et ardue, de telle sorte que les essais ne peuvent être qualifiés de courants?
c. L’art antérieur fournit-il un motif de rechercher la solution au problème qui sous-tend le brevet?
[12] Une contestation fondée sur l’évidence ne peut aboutir si l’art antérieur établit seulement qu’un essai pourrait être fructueux. D’un autre côté, une garantie de succès n’est pas requise. Le critère consiste à déterminer s’il existe des chances raisonnables de succès : voir l’arrêt Apotex c Pfizer, 2009 CAF 8, au paragraphe 8, [2009] 4 RCF 223.
[13] Tout comme le juge Roger Hughes dans Novartis Pharmaceuticals Canada Inc. c Teva Canada Limited., 2013 CF 283, au paragraphe 161, 2013 ACF no 303 (QL), je souscris à la description de l’évidence et de l’essai allant de soi proposée par le lord-juge Kitchin dans cet extrait de la décision MedImmune Ltd. c Novartis Pharmaceuticals UK, [2012] EWCA Civ 1234 :
[traduction]
90. Il peut y avoir lieu de se demander s’il allait de soi de se lancer sur une voie particulière pour obtenir un produit ou un procédé amélioré. Il n’y a peut-être aucune garantie de succès, mais la personne versée dans l’art peut néanmoins l’estimer suffisamment probable pour justifier un essai. Cela pourrait suffire dans certains cas à rendre une invention évidente. Il existe par ailleurs des domaines technologiques, comme les sciences pharmaceutiques et la biotechnologie, qui dépendent grandement des recherches et dans lesquels plusieurs avenues possibles sont ouvertes à l’exploration des inventeurs, sans qu’ils sachent cependant si l’une d’elles sera fructueuse. Ils s’y engagent néanmoins dans l’espoir de trouver de nouveaux produits utiles. Il est clair qu’ils ne se lanceraient pas dans ces travaux si les chances de succès étaient minces au point de ne pas en valoir la peine. Cependant, refuser dans tous ces cas la protection d’un brevet aurait un effet dissuasif important sur la recherche.
91. Pour ces raisons, les jugements des cours d’Angleterre et du pays de Galles et ceux des chambres de recours de l’OEB révèlent souvent un examen mené par le tribunal afin de déterminer s’il allait de soi de s’engager dans des travaux particuliers avec des chances raisonnables ou bonnes de succès, par opposition à un espoir de succès. Les chances raisonnables ou bonnes de succès d’une voie dépendent de toutes les circonstances, notamment la capacité de prédire rationnellement des résultats favorables, la durée possible du projet, la mesure dans laquelle le domaine est inexploré, la complexité des expériences à réaliser, la possibilité de réaliser ces expériences par des moyens courants et la prise d’une série de décisions correctes par la personne versée dans l’art tout au long des travaux. Lord Hoffmann a résumé sa position comme suit dans Conor, au paragraphe 42 :
À la Cour d’appel, le juge Jacob a traité de façon exhaustive de la question de savoir quand une invention peut être considérée comme évidente parce qu’il s’agit d’un essai allant de soi. Il a résumé correctement les autorités, en commençant par la décision du juge Diplock dans Johns-Manville Corporation’s Patent [1967] RPC 479, en disant que la notion d’essai allant de soi n’est utile que lorsque les chances de succès sont bonnes. Et les chances dépendent des faits particuliers de l’affaire.
92. Par ailleurs, la question de savoir si une voie va ou non de soi n’est qu’un des nombreux facteurs qu’il pourrait être approprié pour la Cour de considérer. Dans Generics (UK) Ltd c H Lundbeck, [2008] EWCA Civ 311, [2008] RPC 19, au paragraphe 24, et dans Conor [2008] UKHL 49, [2008] RPC 28, au paragraphe 42, Lord Hoffmann a souscrit à l’énoncé de principe que j’ai formulé en première instance dans Lundbeck :
La question de l’évidence doit être examinée en s’appuyant sur les faits de chaque affaire. La Cour doit déterminer le poids à accorder à chaque facteur particulier à la lumière de toutes les circonstances pertinentes, par exemple la motivation à trouver une solution au problème dont traite le brevet, le nombre et l’étendue des possibles avenues de recherche, les efforts déployés pour l’exploration de ces avenues et les chances de succès.
93. Au bout du compte, la Cour doit évaluer toutes les circonstances pertinentes afin de répondre à une seule question relativement simple sur les faits : allait-il de soi pour la personne versée dans l’art mais dénuée de toute imagination à qui s’adresse le brevet de fabriquer un produit ou de réaliser un procédé qui tombe sous le coup de la revendication […]
Voir également : Eli Lilly and Company c Janssen Alzheimer Immotherapy, [2013] EWHC 1737, au paragraphe 232.
[14] La capacité de prédire le succès est importante au regard de l’analyse concernant l’essai allant de soi, et pas nécessairement le caractère connu des moyens ou des méthodes employés pour parvenir au résultat. Le recours à des essais courants ou connus pour parvenir à une solution est néanmoins un élément pertinent, comme l’a reconnu le juge Pelletier dans ce passage de l’arrêt Apotex Inc. c Sanofi-Aventis, 2013 CAF 186, [2013] ACF no 856 (QL) :
81 Comme le juge de première instance a suivi le critère de l’évidence consacré par la jurisprudence Plavix, et qu’il l’a appliqué aux mêmes faits importants présentés devant la Cour suprême, il aurait dû parvenir à la même conclusion. Son erreur vient de ce qu’il n’a pas reconnu que les propriétés inconnues des énantiomères du PCR 4099, ou des autres composés du brevet 875, faisaient échouer l’analyse de l’« essai allant de soi ». En d’autres termes, l’écart entre les connaissances générales courantes et l’idée originale du brevet 777 ne pouvait être comblé par des expériences de routine puisque les résultats à venir étaient incertains. Le fait que les inventeurs, dont les connaissances étaient supérieures à celles de la personne moyennement versée dans l’art, aient tenté de résoudre un certain nombre d’autres composés avant de s’attaquer au PCR 4099, le confirme d’ailleurs : voir les motifs, aux paragraphes 752 à 759. [Non souligné dans l’original.]
IV. Les témoins experts [15] Janssen a présenté en preuve le témoignage d’un témoin expert, M. Roland Bodmeier, lequel a porté principalement sur les formulations, son domaine de spécialisation.
[16] Teva a présenté le témoignage de deux témoins experts : M. William Bachovchin, biochimiste dont la déposition concernait surtout son domaine, et M. Raj Suryanarayanan, scientifique spécialisé dans les formulations et en particulier dans la lyophilisation. Son témoignage a été fourni du point de vue d’un formulateur versé dans l’art.
[17] Chaque partie a contesté les compétences des témoins experts de l’autre relativement à certaines portions ou à l’ensemble de leur témoignage.
[18] Teva a soutenu que M. Bodmeier s’était en somme disqualifié sur le sujet de la lyophilisation en déclarant ceci : [traduction] « [je ne me] considère pas comme un expert en matière de dessiccation par congélation, car ce n’est pas mon principal domaine de recherche, mais je dirais que mon expertise est suffisante et j’ai beaucoup d’expérience en ce qui concerne la lyophilisation pour émettre une opinion fiable ou scientifiquement fiable sur le brevet 146 ». Je ne pense pas que M. Bodmeier reconnaissait par là un manque d’expertise. Il n’est pas nécessaire qu’une question scientifique soit l’objet principal des connaissances ou de l’expérience d’un témoin expert pour qu’il puisse donner un avis là-dessus. C’est particulièrement vrai d’une technique de formulation aussi élémentaire que la lyophilisation. Ce n’est pas un sujet à la fine pointe de la science galénique à l’égard duquel les connaissances générales ne suffiraient peut-être pas; et là encore, l’enjeu concernerait généralement le poids de la preuve et non son admissibilité.
[19] Janssen a critiqué M. Bachovchin parce qu’il manquait d’expérience dans le domaine de la formulation. M. Bachovchin a plus ou moins confirmé cette réserve en reconnaissant ses limites dans ce domaine. Cependant, il a été présenté comme témoin par Teva en raison de ses qualifications en tant que chimiste médical. En s’appuyant sur son expérience de collaboration avec des scientifiques spécialisés dans la formulation, il a exprimé des opinions sur leur pratique. Une grande partie de cette preuve a été obtenue dans le cadre du contre-interrogatoire. En fin de compte, M. Bachovchin a témoigné sur ce que la personne versée dans l’art comprendrait du point de vue de la chimie médicinale, et cette preuve n’a pas été contestée. Rien ne justifie de rejeter le témoignage de M. Bachovchin, en tout ou en partie.
[20] Janssen a également fait valoir que le témoignage de M. Bachovchin devait être exclu parce qu’il avait pris part à la mise au point d’un composé susceptible de s’avérer utile dans le traitement du myélome multiple, ce qui soulevait un conflit d’intérêts commercial avec le produit de Janssen. La simple possibilité que cet autre composé finisse un jour par s’avérer utile et obtenir les approbations réglementaires pour servir dans le traitement du myélome multiple est si lointaine qu’aucune personne raisonnable ne conclurait à l’existence d’un conflit. En outre, cet argument ne peut être dissocié de la réaction de Janssen au témoignage de M. Bachovchin qui, pour l’essentiel, n’a pas été contesté. En l’absence de preuve contradictoire, il n’y a aucune raison de douter de la déposition de M. Bachovchin concernant ce qu’une personne versée dans l’art et dotée d’une expertise en chimie médicinale comprendrait des antériorités pertinentes.
[21] Les critiques de Janssen visant M. Suryanarayanan se limitaient au fait qu’il avait un parti pris pour le recours à la lyophilisation comme méthode stabilisante. Cette allégation ne repose sur aucun fondement probatoire plausible, et je la rejette.
[22] À mon avis, chacun de ces témoins avait les compétences voulues pour exprimer les avis qu’ils ont fournis. Ils avaient chacun leurs points forts et leurs points faibles relatifs sur le plan de l’expérience, mais rien dans le dossier n’autorise à les disqualifier comme témoins experts. Mes conclusions quant à leurs témoignages respectifs dépendront donc du poids à leur accorder et surtout de facteurs comme la clarté, la cohérence, la logique et la présence de contradictions.
V. Témoignage de M. Bodmeier [23] M. Bodmeier est professeur de technologie pharmaceutique au Collège de pharmacie de l’Université libre de Berlin, en Allemagne. Son enseignement porte surtout sur la technologie pharmaceutique, la biopharmaceutique, les formes posologiques (y compris leur formulation et caractérisation), l’utilisation d’excipients, l’administration de médicaments par voie parentérale et la lyophilisation. Il siège dans plusieurs comités éditoriaux de publications pharmaceutiques internationales et dans un certain nombre de conseils consultatifs scientifiques.
[24] Dans le cadre de ses travaux de recherche, M. Bodmeier a publié notamment 170 articles scientifiques et plusieurs chapitres d’ouvrages. Certaines de ses publications concernent le procédé de lyophilisation. Il s’agit manifestement d’un scientifique versé dans l’art de la formulation.
[25] Janssen a demandé à M. Bodmeier d’examiner le brevet 146 pour répondre à certaines des allégations d’invalidité formulées par Teva et, en particulier, l’évidence.
[26] D’après M. Bodmeier, la personne versée dans l’art est un formulateur de médicaments ayant un diplôme universitaire et au moins deux années d’expérience en laboratoire. Cette personne connaît très bien la formulation de médicaments et les ouvrages généralement reconnus dans le domaine.
[27] Dans son affidavit, M. Bodmeier décrit l’approche usuelle entourant l’élaboration d’une formulation pharmaceutique. Avant d’entamer ses travaux, le formulateur obtient habituellement des données générales sur la formulation désirée, et notamment le profil pharmacocinétique du composé et ses paramètres de stabilité.
[28] La voie orale est généralement la voie d’administration de premier choix. Si elle est impraticable, d’autres voies seront envisagées, comme les voies transdermique, injectable et nasale.
[29] Le formulateur doit considérer les propriétés physiques ou chimiques du composé visé, notamment sa solubilité dans divers solvants comme l’eau. La stabilité d’une formulation est presque toujours une exigence, et une durée de conservation de deux ans constitue généralement un objectif minimal. L’instabilité peut résulter de l’oxydation (réaction avec l’oxygène ou le retrait d’hydrogène), de l’hydrolyse (réaction avec l’eau) ou de l’exposition photochimique (réaction à la lumière).
[30] D’après M. Bodmeier, lorsque le formulateur opte pour une formulation injectable, un produit prêt à l’emploi est généralement préféré aux formes posologiques solides reconstituées. Ces formes posologiques supposent des étapes additionnelles avant l’administration au patient, ce qui rend possibles les erreurs humaines. La reconstitution efficace d’une poudre en une forme liquide injectable peut également poser problème. Cependant, lorsqu’un composé est trop instable pour être formulé sous forme liquide, il faut parfois envisager d’autres options comme la formulation lyophilisée ou sous forme de poudre sèche.
[31] M. Bodmeier a décrit la méthode de lyophilisation et noté qu’elle oblige le formulateur à faire certains choix de procédés.
[32] Un agent gonflant peut également s’avérer nécessaire pour augmenter la quantité de substance solide dans une formulation. M. Bodmeier a fait remarquer que le formulateur disposait de différents agents gonflants et solvants (idéalement l’eau). Il importe surtout que ces produits ne soient pas nuisibles pour les humains.
[33] Au paragraphe 54 de son affidavit, M. Bodmeier déclare que la lyophilisation d’un composé particulier échoue parfois à cause de problèmes de stabilité non résolus ou de difficultés liées à la reconstitution. Il conclut ce paragraphe en affirmant que [traduction] « la formulation lyophilisée ne fournit aucune garantie de succès ». [Non souligné dans l’original.]
[34] Aux paragraphes 54 et 55 de son affidavit, M. Bodmeier analyse une variété d’autres options qui peuvent s’avérer utiles dans la formulation de composés peu solubles. Le paragraphe 57 indique ensuite :
[traduction]
57. La plupart des formulateurs ont des préférences personnelles pour certaines techniques. Ainsi, différents formulateurs disposeront souvent d’un certain nombre de voies pour résoudre un problème de formulation donné. Quoi qu’il en soit, la formulation des médicaments est un procédé itératif qui suppose habituellement d’essayer un certain nombre de formulations en recourant à plusieurs options différentes, comme nous l’avons vu plus haut. La tâche du formulateur est de restreindre les options et de parvenir en fin de compte à une formulation réalisable. Cela peut être parfois extrêmement difficile et il arrive que le formulateur échoue et ne parvienne pas à mettre au point une formulation réalisable.
[35] Ayant examiné le brevet 146, M. Bodmeier a reconnu que le premier aspect concernait les composés et le second, la composition des composés revendiqués sous forme de poudre lyophilisée.
[36] M. Bodmeier a souligné la mauvaise solubilité et l’instabilité du bortézomib, qui rendent [traduction] « plus difficile » la mise au point d’une formulation acceptable. La lyophilisation avec le mannitol est censée améliorer la solubilité.
[37] D’après M. Bodmeier, l’instabilité du bortézomib en solution et à l’état solide est confirmée dans la divulgation du brevet 146 dans la mesure où aucune des deux formulations ne s’est avérée stable pendant plus de six mois. Par contre, le produit lyophilisé ne présentait aucun signe de dégradation. Il a aussi été établi qu’il était aisément reconstitué en 10 secondes et qu’il est resté stable pendant au moins 43 heures. La composante bortézomib de la composition est également devenue disponible après la reconstitution. M. Bodmeier a conclu, sur la base de cette preuve [voir le paragraphe 74], que [traduction] « le brevet 146 rencontre les objectifs clés d’un formulateur, à savoir la stabilité nécessaire ainsi que la durée de conservation minimale de deux ans, tout en permettant que la composante bortézomib du médicament soit facilement disponible au moment de l’utilisation, alors qu’il s’agit d’un composé manifestement très instable et peu soluble ». M. Bodmeier s’est ensuite penché sur l’évidence de l’invention revendiquée en date de la revendication, soit le 25 janvier 2001.
[38] M. Bodmeier a écarté un grand nombre des antériorités invoquées par Teva au motif qu’elles ne seraient pas jugées comme faisant partie des connaissances générales courantes d’un formulateur et qu’elles s’adressaient à un chimiste organique ou médical. En outre, les références concernant d’autres composés [traduction] « qui sont sans rapport » avec le composé visé [traduction] « ne sont pas non plus particulièrement utiles ». C’est apparemment le cas parce que [traduction] « chaque composé présente des propriétés et des problèmes différents » [paragraphe 96].
[39] M. Bodmeier a reconnu que la personne versée dans l’art rechercherait des publications sur le bortézomib. Selon les résultats obtenus, la recherche pourrait s’étendre à d’autres antériorités sur les boronates. La personne versée dans l’art examinerait l’article Wu (Wu et al., « Degradation Pathways of a Peptide Boronic Acid Derivative ») qui est réputé être la seule antériorité ayant analysé les problèmes de stabilité liés au bortézomib. D’après M. Bodmeier, l’article Wu enseignait ce qui suit :
[traduction]
101. Les auteurs ont noté que le bortézomib présentait « une stabilité irrégulière » et qu’il était « assez instable » dans un éventail de divers solvants couramment utilisés dans le développement de médicaments. Les auteurs tentaient de comprendre le mécanisme de dégradation du bortézomib et en ont donc étudié la stabilité et les produits de dégradation.
102. L’article révèle que l’oxydation est un problème majeur à résoudre. Pour la personne versée dans l’art, cela indiquerait que des mesures s’imposent durant la préparation pour éviter l’oxydation, comme de remplir la forme posologique dans une atmosphère d’azote.
103. L’article indique que le bortézomib est instable en solution. La dégradation s’est produite assez rapidement et sans doute trop rapidement pour permettre une formulation liquide. Par ailleurs, une personne versée dans l’art aurait évité une formulation en solution aqueuse en raison de l’ampleur de la dégradation. Elle aurait déduit de cette source que les formulations aqueuses sont moins stables que le bortézomib solide et aurait été dissuadée de les élaborer.
104. Les mesures prises par les auteurs pour résoudre l’instabilité, comme l’ajout d’ascorbate et d’un chélateur métallique, à savoir l’EDTA, étaient raisonnables. Si l’oxydation est soupçonnée ou avérée, le formulateur envisagera généralement ces deux composés. Il se trouve que ces mesures ont en fait augmenté la dégradation.
105. Compte tenu des renseignements divulgués dans cette source, la personne versée dans l’art pourrait envisager d’utiliser d’autres co-solvants ou de modifier le pH. L’article ne dit rien des étapes suivantes que les auteurs prévoyaient de suivre.
[40] M. Bodmeier indique dans son affidavit que le [traduction] « bortézomib solide serait le meilleur point de départ », mais ajoute que la personne versée dans l’art n’aurait pas pensé à le dissoudre dans un milieu aqueux, à ajouter du mannitol puis à lyophiliser la solution compte tenu de la susceptibilité du bortézomib à la dégradation hydrolytique [paragraphe 106]. De ce point de vue, la personne versée dans l’art s’attendrait à ce que la forme lyophilisée du bortézomib présente un plus faible degré de stabilité de conservation à cause de la teneur en eau plus élevée d’une telle formulation. Par ailleurs, Wu n’enseignait pas que la stabilité du bortézomib était perfectible au moyen d’une réaction avec un diol. Cette information ne provient que de la divulgation du brevet 146.
[41] M. Bodmeier a également évoqué les antériorités se rapportant à l’utilisation du mannitol. Celles-ci indiquaient que le mannitol passait pour être généralement sûr, mais offraient peu d’autres informations utiles au formulateur. Les références concernant la lyophilisation étaient sans intérêt puisque la personne versée dans l’art savait déjà que cette technique était une option parmi d’autres.
[42] M. Bodmeier était d’avis que la personne versée dans l’art ne verrait pas de distinction entre les antériorités concernant les composés de bore et celles qui regardent le bortézomib. Il a ajouté que cette même personne n’examinerait que les titres des documents cités dans Wu et n’y décèlerait rien d’intéressant. En fin de compte, le formulateur versé dans l’art commencerait simplement à travailler avec le composé pour mettre au point différentes formulations.
[43] M. Bodmeier décrit le concept inventif de la revendication 30 et explique la raison pour laquelle il était inattendu dans les extraits suivants de son affidavit :
[traduction] À mon avis, la personne versée dans l’art estimerait que le concept inventif du brevet 146 est une formulation stable sur le plan pharmaceutique, qui permet aussi d’obtenir une forme pharmaceutiquement active lors de la dissolution. Plus spécifiquement, il s’agit, comme l’indique la revendication 30, d’un ester de mannitol lyophilisé du bortézomib aisément reconstitué, et dont une forme active sur le plan pharmaceutique est obtenue lors de la dissolution.
154. Ce concept inventif a été découvert de manière inattendue par la réaction de l’acide boronique avec le mannitol.
155. Ce résultat est inattendu, car le mannitol est surtout utilisé comme agent gonflant, puisqu’il est généralement inerte. Par exemple, les personnes versées dans l’art savent bien que les excipients ne doivent pas réagir avec l’ingrédient actif. Ces excipients, et en particulier les agents gonflants, sont des substances pharmacologiquement inactives. En fait, le brevet 146 se trouve à divulguer un résultat que les formulateurs souhaiteraient éviter, à savoir l’interaction entre l’agent actif et l’agent gonflant. À cet égard, il est clair que la personne versée dans l’art ne s’attendrait pas à ce que le mannitol réagisse avec le bortézomib pour former un ester. Moi-même qui suis un formulateur expert ne m’y attendais pas.
[44] Les conclusions de M. Bodmeier concernant l’évidence figurent aux paragraphes 160 à 168 de son affidavit et sont notamment les suivantes :
a. nonobstant l’enseignement de Wu, la personne versée dans l’art [traduction] « pourrait continuer à tenter de mettre au point une formulation liquide »;
b. la personne versée dans l’art envisagerait une variété d’autres approches, notamment la lyophilisation. Cela pourrait comprendre une forme posologique à base de poudre sèche;
c. la personne versée dans l’art qui a recours à la lyophilisation devra choisir parmi un certain nombre de solvants, d’agents gonflants, et d’autres excipients nécessaires, et déterminer le pH et le cycle de séchage.
[45] Compte tenu de ces options, M. Bodmeier a répété [traduction] « [qu’]il n’existe aucune garantie que l’une [d’elles] aboutisse à une formulation utilisable. En d’autres termes, il n’irait pas de soi qu’il soit possible d’obtenir une formation utilisable » [non souligné dans l’original] [paragraphe 165]. Il ne serait pas non plus évident pour la personne versée dans l’art que l’ester de mannitol du bortézomib serait entièrement formé durant la lyophilisation, que cela conférerait une plus grande stabilité au bortézomib, ou que le bortézomib pourrait être aisément reconstitué en une forme active lors de la dissolution.
VI. Témoignage de M. Suryanarayanan [46] M. Suryanarayanan est professeur au Département des produits pharmaceutiques de l’Université du Minnesota, où il enseigne depuis 1985. Son principal domaine de recherche concerne les formulations pharmaceutiques, et notamment la caractérisation des médicaments et excipients, et les changements de phase qui surviennent durant le traitement des produits pharmaceutiques, avec une importance particulière accordée à leur lyophilisation. Il a publié un grand nombre d’articles sur le sujet de la lyophilisation, notamment le comportement du mannitol dans de telles préparations. Il a été pendant un certain temps le chef de la Division de fabrication des produits injectables chez Hoffman-La Roche Limited, en Inde.
[47] M. Suryanarayanan a été engagé par Teva pour fournir un avis d’expert sur la question de savoir si l’objet de la revendication 30 du brevet 146 aurait été évident pour la personne versée dans l’art. Il conclut, au paragraphe 17 de son affidavit, que la revendication 30 décrit l’invention d’une composition lyophilisée contenant du mannitol et du bortézomib. Au paragraphe 26 de son affidavit, il affirme que la revendication 30 décrit un ester de boronate lyophilisé de mannitol et de bortézomib. D’après lui, il aurait été évident pour la personne versée dans l’art de formuler le bortézomib de cette façon.
[48] M. Suryanarayanan décrit ainsi le concept inventif de la revendication 30 au paragraphe 64 :
[traduction] La dessiccation par congélation du bortézomib et du mannitol produit une formulation stable sur le plan pharmaceutique.
[49] L’avis de M. Suryanarayanan concernant l’évidence repose notamment sur les fondements factuels suivants :
a. le bortézomib est un médicament peptidique. Cette catégorie de médicaments est associée à des difficultés de formulation et leur administration par voie parentérale est souvent indiquée;
b. la personne versée dans l’art saurait, en lisant Wu, que le bortézomib avait été formulé en solution aqueuse injectable, mais qu’il était instable sous cette forme. La toute première chose que la personne versée dans l’art songerait à faire pour obtenir une meilleure stabilité serait de retirer l’eau par voie de dessiccation par congélation;
c. la lyophilisation est systématiquement utilisée pour résoudre le problème de l’instabilité aqueuse. Elle produit une poudre qui peut être reconstituée immédiatement avant l’utilisation;
d. si la quantité requise de l’ingrédient actif d’une préparation pharmaceutique est négligeable (quelques milligrammes), il est courant d’ajouter un agent gonflant;
e. le mannitol est souvent l’agent gonflant de choix pour les formulations injectables lyophilisées. En l’occurrence, le mannitol aurait été l’un des premiers excipients essayés par la personne versée dans l’art;
f. la personne versée dans l’art se serait [traduction] « tout à fait attendue à ce que la lyophilisation du bortézomib avec le mannitol produise une formulation stable » [paragraphe 67]. Il en serait ainsi que cette personne versée dans l’art s’attende ou non à ce que la combinaison produise un ester.
[50] M. Suryanarayanan a aussi été invité à décrire la personne versée dans l’art à qui s’adresse le brevet 146. Ce faisant, il a noté que le brevet 146 présente des revendications se rapportant à un grand nombre de composés et de formulations stables d’acides boroniques et d’esters boroniques, quoique la revendication 30 se limite à un seul ester de boronate. Plusieurs des revendications du brevet concernent des composés sans qu’une technique particulière de séchage ne soit mentionnée. D’autres revendications englobent les mêmes composés desséchés à froid. M. Suryanarayanan a conclu, à la lecture de l’ensemble du brevet, que la personne versée dans l’art serait une équipe spécialisée dans l’élaboration de formulations comprenant un formulateur et un chimiste médical. Cette opinion est appuyée par le paragraphe 40 de son affidavit :
[traduction]
40. La lyophilisation, y compris le choix des excipients et de la méthode d’exécution, relève clairement de l’expertise d’un scientifique spécialisé dans la formulation ou d’un « formulateur ». Le paragraphe 4 du brevet 146 divulgue que des composés d’acide alkylboronique forment aisément des boroxines dans des conditions de dessiccation et qu’ils sont souvent sensibles à l’air, ce qui limite leur utilité pharmaceutique. Le brevet 146 divulgue également la capacité des acides boroniques de former des esters avec des composés dihydroxy comme les sucres. Ces éléments du brevet 146 qui concernent les caractéristiques chimiques des composés d’acide boronique relèvent carrément de l’expertise d’un chimiste médical.
[51] D’après M. Suryanarayanan, le formulateur versé dans l’art connaîtrait bien les problèmes courants de stabilité liés aux médicaments peptidiques. Cependant, la chimie de l’acide boronique est un domaine relativement spécialisé. Comme il ne connaîtrait pas les propriétés chimiques de tels composés (notamment leur capacité à former des produits de réaction), le formulateur n’entamerait pas ses travaux de formulation sans la contribution d’un chimiste médical.
[52] Les connaissances générales courantes d’un formulateur versé dans l’art incluraient les éléments suivants :
a. la lyophilisation était une technique classique et connue de préparation de médicaments stables;
b. la dessiccation par congélation peut accélérer la vitesse de dissolution d’un composé actif;
c. quoique les solutions injectables prêtes à utiliser soient généralement préférées, les problèmes de stabilité peuvent signaler que la dessiccation par congélation est la meilleure option. Les poudres desséchées à froid peuvent généralement être conservées en toute sûreté jusqu’à ce qu’elles soient reconstituées en solution pour être administrées au patient;
d. la dessiccation par congélation était une technique connue de stabilisation à l’état sec pour les peptides et les protéines. Avant 2001, la plupart de ces composés étaient préparés sous forme de poudres desséchées à froid. Cette approche est étayée par une antériorité, Wang (1994), qui indiquait ce qui suit :
[traduction] La lyophilisation des produits pharmaceutiques peut créer des produits de grande qualité ayant une durée de conservation accrue. Les protéines ou les petites molécules médicamenteuses qui présentent des problèmes de stabilité sont de bonnes candidates pour la lyophilisation, procédé dans lequel l’eau est retirée des formulations par sublimation à faible température sous vide. L’activité biologique des protéines séchées à faible température est assez bien préservée et leur durée de conservation est prolongée à l’état sec.
e. le mannitol est l’un des excipients les plus couramment utilisés dans les formulations desséchées à froid (parmi quelques autres seulement) et son emploi serait envisagé naturellement. Il est établi que son utilisation par voie injectable est bien tolérée. Les avantages connus du mannitol ont été ainsi décrits dans Kim (1998) :
[traduction] Le mannitol est l’un des excipients les plus couramment utilisés dans les produits pharmaceutiques desséchés à froid. Son usage répandu s’explique notamment par sa tendance à cristalliser dans les solutions aqueuses congelées et par la température de fusion élevée du mélange eutectique mannitol/glace (environ – 1,5 °C). Cette propriété favorise une dessiccation par congélation efficace et permet donc d’obtenir un solide desséché à froid élégant sur le plan pharmaceutique et physiquement stable.
[53] Ayant comparé les antériorités décrites plus haut au concept inventif de la revendication 30 pour en dégager les différences, M. Suryanarayanan n’a rien relevé d’inventif, ce qu’il justifie de la manière suivante :
[traduction]
71. Wu 2000 révélait que le bortézomib avait été formulé en vue d’une administration par voie parentérale, mais que le composé s’était avéré instable dans diverses solutions aqueuses. En particulier, Wu 2000 divulguait que le bortézomib avait été étudié dans diverses solutions aqueuses mixtes (PEG 300/éthanol/eau; éthanol/saline; propylène glycol/éthanol/eau), et qu’une dégradation importante avait été constatée lorsque le bortézomib était conservé dans ces solutions, pendant des périodes allant d’un jour à huit mois. Wu 2000 divulguait également en page 762 que le bortézomib était instable lorsqu’il était conservé dans une solution saline (contenant 2 % d’éthanol) pendant de courtes périodes : 96 % du médicament conservé après 5 jours, 94,1 % après 14 jours (voir le tableau 1).
72. Sachant que le bortézomib était un médicament peptidique formulé en vue d’une administration par voie parentérale et qu’il était instable en solution, il aurait été évident pour le formulateur versé dans l’art que la dessiccation par congélation allait certainement en améliorer la stabilité. Comme je l’ai expliqué plus haut au sujet des connaissances générales courantes, le formulateur versé dans l’art saurait que la lyophilisation est couramment utilisée pour résoudre les problèmes de stabilité aqueuse associés aux formulations parentérales, et que la plupart des médicaments à base de peptide et de protéine étaient préparés sous la forme de poudres desséchées à froid pour résoudre les problèmes de stabilité; il aurait donc été évident pour le formulateur versé dans l’art d’emprunter cette voie et de préparer le bortézomib dans une formulation lyophilisée.
73. Par ailleurs, comme je l’ai évoqué plus haut à propos des connaissances générales courantes, le formulateur versé dans l’art saurait aussi qu’une formulation lyophilisée de bortézomib nécessiterait un agent