Astrazeneca Canada Inc. c. Apotex Inc.

Astrazeneca Canada Inc. c. Apotex Inc.
Base de données – Cour (s)
Décisions de la Cour fédérale
Date
2015-03-16
Référence neutre
2015 CF 322
Numéro de dossier
T-1409-04, T-1890-11
Contenu de la décision
Date : 20150316
Dossiers : T-1409-04
T-1890-11
Référence : 2015 CF 322
[TRADUCTION FRANÇAISE CERTIFIÉE, NON RÉVISÉE]
Ottawa (Ontario), le 16 mars 2015
En présence de monsieur le juge Barnes
Dossier : T-1409-04
ENTRE :
ASTRAZENECA CANADA INC. ET AKTIEBOLAGET HÄSSLE
demanderesses
et
APOTEX INC.
défenderesse
Dossier : T-1890-11
ET ENTRE :
ASTRAZENECA AB ET AKTIEBOLAGET HÄSSLE
demanderesses
et
APOTEX INC.
défenderesse
JUGEMENT ET MOTIFS
Table des matières
Page
I. Le brevet 3
II. Les témoignages d’expert 8
A. Monsieur Martyn Davies. 9
B. Monsieur Roland Bodmeier 25
C. Monsieur Frank Bright 34
D. Monsieur Peter Griffiths. 45
E. Monsieur Arthur Kibbe. 51
F. Monsieur William Amos. 61
III. L’interprétation des revendications. 67
A. Les principes de l’interprétation des revendications. 67
B. Les questions d’interprétation. 71
C. La revendication 1 vise-t-elle les sous-enrobages qui se forment in situ?. 73
D. Quel est le sens du mot « inerte »?. 86
E. Quelles sont les caractéristiques structurales essentielles du sous-enrobage revendiqué? 88
IV. La validité. 95
A. L’antériorité. 95
B. L’évidence. 99
V. La portée excessive, l’inutilité et l’ambiguïté. 129
VI. La contrefaçon. 141
A. Les critiques formulées contre les méthodes d’essai de M. Davies. 141
B. Quels sont les éléments constitutifs et la composition structurale du sous‑enrobage d’Apotex et dans quelle mesure sont-ils compromis par des trous, des vides ou d’autres anomalies?. 149
C. L’épaisseur. 169
VII. La qualité pour agir 180
VIII. La préclusion découlant d’une question déjà tranchée à l’étranger 184
IX. Les réparations. 186
A. La tromperie. 186
B. Les conclusions concernant la contrefaçon. 191
C. Les prescriptions. 193
D. AstraZeneca a-t-elle le droit de choisir la restitution des bénéfices?. 196
X. La conclusion au sujet des réparations. 197
I. Le brevet [1] Dans la présente instance, AstraZeneca Canada Inc., Aktiebolaget Hässle et AstraZeneca AB affirment qu’Apotex Inc. [Apotex] a contrefait le brevet canadien no 1,292,693 [le brevet 693], à l’égard duquel elles revendiquent toutes un droit. À moins d’une indication expresse ou contextuelle contraire, toute mention d’AstraZeneca dans les présents motifs s’applique collectivement aux demanderesses.
[2] L’instance a été scindée, de sorte que la présente décision n’a trait qu’à la question de la responsabilité.
[3] Le brevet 693 énumère dix-neuf revendications concernant une formulation d’oméprazole, mais seules sont en litige les revendications 1, 5, 6, 13 et 19. Apotex conteste la validité du brevet 693 pour plusieurs motifs. Elle soutient également que sa formulation d’oméprazole ne contrefait aucune des revendications invoquées. Sa défense contre la contrefaçon s’articule principalement autour de l’interprétation du libellé de la revendication 1, le but étant d’établir des différences essentielles avec sa formulation d’oméprazole.
[4] Le brevet 693 décrit que le domaine de l’invention est la découverte d’une nouvelle préparation pharmaceutique stable contenant de l’oméprazole à administrer par voie orale, ainsi qu’une méthode pour sa fabrication. Cette formulation est commercialisée avec succès par AstraZeneca sous le nom commercial de LOSEC.
[5] Dans la section « Contexte de l’invention », les inventeurs font état des caractéristiques générales qui étaient connues à propos de l’oméprazole. L’oméprazole s’est révélé un puissant inhibiteur de la sécrétion d’acide gastrique, et était utile pour traiter les ulcères gastriques et duodénaux. Le brevet 693 cite Pilbrant et Cederberg dans l’article du Scand. J. Gastroenterology 1985; 20 (suppl. 108) p 113-120 [ci-après appelé la référence Pilbrant], sur le fait que l’oméprazole est reconnu pour sa tendance à se dégrader dans des milieux acide et neutre et qu’il peut être stabilisé dans une solution à des valeurs de pH plus élevées. Pilbrant est également cité à l’appui de la thèse selon laquelle la forme posologique gastrorésistante usuelle de l’oméprazole s’est révélée suffisamment stable pour la réalisation d’études cliniques. Toutefois, il a été constaté plus tard que cette approche n’offrait pas une stabilité suffisante pour un stockage à long terme. Dans la foulée de la citation de Pilbrant, les inventeurs ont indiqué que [traduction] « le profil de stabilité [de l’oméprazole] est similaire en phase solide ».
[6] Le problème de stabilité associé aux formes posologiques gastrorésistantes de l’oméprazole est décrit dans le brevet 693 :
[traduction] Pour obtenir une forme posologique d’oméprazole qui empêche tout contact entre la molécule et le suc gastrique acide, les noyaux doivent être recouverts d’un enrobage gastrorésistant. Toutefois, les enrobages gastrorésistants usuels sont formés de composés acides. Lorsqu’un tel enrobage gastrorésistant est utilisé, l’oméprazole se décompose rapidement par un contact direct ou indirect avec celui-ci, entraînant ainsi, à la longue, une importante décoloration de la préparation et une perte de sa teneur en oméprazole.
Pour améliorer la stabilité en stockage, les noyaux renfermant de l’oméprazole doivent également contenir des composés à réaction alcaline. Lorsqu’un noyau alcalin est recouvert d’un enrobage gastrorésistant formé d’une certaine quantité d’un plastifiant polymère habituel, comme l’acétate phtalate de cellulose, la dissolution de l’enrobage et du principe actif contenu dans les noyaux se fait dans le segment proximal de l’intestin grêle; cela permet aussi une certaine diffusion dans les noyaux de l’eau contenue dans le suc gastrique, à travers l’enrobage gastrorésistant, pendant toute la durée du séjour de la forme posologique dans l’estomac, avant son passage dans l’intestin grêle. L’eau du suc gastrique ainsi diffusée dissout des particules du noyau tout près de la couche d’enrobage gastrorésistant, formant ainsi une solution alcaline à l’intérieur de la forme posologique entérosoluble. Cette solution alcaline altérera l’enrobage gastrorésistant et finira par la dissoudre.
[7] À la page 4 du brevet 693, il est décrit que l’invention a pour objectif de mettre au point une formulation d’oméprazole offrant une résistance acceptable à l’acide gastrique, se dissolvant rapidement dans un milieu neutre ou alcalin (c.-à-d., l’intestin) et pouvant demeurer bien stable pendant une période de stockage à long terme. Selon les allégations, une nouvelle forme posologique composée des trois éléments qui suivent permettrait d’atteindre cet objectif :
a. des noyaux formés de sels neutres ou alcalins d’oméprazole pouvant être mélangés à des composés alcalins;
b. un enrobage constitué d’une sous-couche séparatrice ou de revêtements solubles, ou se désintégrant rapidement dans l’eau, composés de substances inertes non acides, sinon pharmaceutiquement acceptables;
c. une couche externe constituée d’un enrobage gastrorésistant.
La forme posologique finale est ensuite traitée de façon à réduire la teneur en eau à un niveau très faible, conférant ainsi au produit une bonne stabilité pendant un stockage à long terme.
[8] Les noyaux d’oméprazole sont décrits plus en détail dans la section « Description détaillée de l’invention ». Il est indiqué que les gélules sont utilisées comme [traduction] « noyaux aux fins d’une transformation ultérieure ». La couche séparatrice et son utilité sont décrites en détail comme suit :
[traduction] Les noyaux à réaction alcaline contenant de l’oméprazole doivent être séparés de l’enrobage composé d’un ou de plusieurs polymères contenant des groupes carboxyles libres, sans quoi une dégradation/décoloration de l’oméprazole sera observée pendant la phase d’enrobage ou le stockage. Le sous‑enrobage, défini ci-après comme la couche séparatrice, sert également de tampon pH dans lequel les ions d’hydrogène diffusant de l’extérieur vers le noyau alcalin peuvent interagir avec les ions hydroxyles diffusant du noyau alcalin vers la surface des articles enrobés. Les propriétés « tampon pH » de la couche séparatrice peuvent être renforcées davantage en introduisant dans cette dernière des substances choisies au sein d’un groupe de composés habituellement utilisés dans des formulations d’antiacides, par exemple [omission des exemples], ou des composés similaires. D’autres composés pharmaceutiquement acceptables pourraient également servir de tampon pH, notamment les sels de sodium, de potassium, de calcium, de magnésium et d’aluminium de l’acide citrique, phosphorique ou d’autres acides organiques ou inorganiques faibles appropriés.
La couche séparatrice est formée d’une ou plusieurs couches inertes hydrosolubles pouvant contenir des composés tampon pH.
Les couches séparatrices peuvent être appliquées sur les noyaux – pastilles ou comprimés – par des techniques d’enrobage classiques comme l’enrobage en cuve ou l’enrobage en lit fluidisé utilisant de l’eau et/ou des solvants organiques usuels comme solution d’enrobage. Comme matière utilisée dans la couche séparatrice, il est possible de choisir des polymères ou des composés inertes hydrosolubles et pharmaceutiquement acceptables utilisés pour le pelliculage, par exemple, le sucre, le polyéthylèneglycol, le poly(vinyl pyrrolidone), le poly(alcool de vinyle), l’hydroxypropylcellulose, la méthylcellulose, l’hydroxyméthylcellulose, l’hydroxypropylméthyl cellulose, le diéthylaminoacétate de polyvinylacétal, ou toute substance apparentée. L’épaisseur de la couche séparatrice ne doit pas être inférieure à 2 μm; de préférence, pour les petites pastilles sphériques, elle ne doit pas être inférieure à 4 μm et à 10 μm pour les comprimés.
Quant aux comprimés, il est possible d’utiliser une autre technique pour appliquer l’enrobage, soit l’enrobage à sec. Tout d’abord, le comprimé contenant de l’oméprazole subit une compression, comme il est décrit plus haut. Une couche est compressée autour du comprimé au moyen d’une machine à comprimés convenable. La couche séparatrice externe est formée d’excipients de comprimés pharmaceutiquement acceptables, hydrosolubles ou à désintégration rapide dans l’eau. L’épaisseur de la couche séparatrice ne doit pas être inférieure à 1 mm. Il est possible aussi d’intégrer dans la couche séparatrice des plastifiants ordinaires, des pigments, du dioxyde de titane, du talc et d’autres additifs.
Dans le cas des gélules, la capsule de gélatine même sert de couche séparatrice.
[9] Une bonne partie des preuves d’expert présentées en l’espèce avaient trait au libellé de la revendication 1. Le litige en matière de contrefaçon porte principalement sur la question de savoir s’il y a eu contrefaçon de la revendication 1, convenablement interprétée, par suite de la fabrication et de la vente de la formulation d’oméprazole d’Apotex, l’Apo-oméprazole. Un aspect clé du litige consiste à savoir si l’Apo-oméprazole contient un sous-enrobage qui répond aux critères décrits dans la revendication 1. Les contestations d’Apotex à l’égard de la validité du brevet 693 visent de la même façon la revendication 1. Entre autres questions en litige, Apotex et ses experts soutiennent que la formulation décrite dans la revendication 1, quelle qu’en soit l’interprétation, était antériorisée, évidente et d’une portée trop large.
[10] La revendication 1 du brevet 693 décrit la formulation en ces termes :
[traduction]
1. Une préparation pharmaceutique pour administration orale, comprenant : (a) un noyau renfermant une quantité efficace d’une substance choisie dans le groupe constitué par l’oméprazole et un réactif alcalin, d’un sel alcalin d’oméprazole et d’un réactif alcalin, et enfin d’un sel alcalin d’oméprazole seul; (b) un sous-enrobage inerte qui se dissout ou se désintègre rapidement dans l’eau, qui recouvre le noyau et qui renferme une ou plusieurs couches de substances sélectionnées parmi les excipients des comprimés et les polymères filmogènes; (c) une couche externe recouvrant le sous-enrobage et constituant un enrobage gastrorésistant et entérosoluble.
[11] Les revendications 5, 6 et 13 dépendent directement ou indirectement de la revendication 1. La revendication 19 porte sur l’utilisation de la formulation selon l’une ou l’autre des revendications 1 à 16 pour le traitement de maladies gastro-intestinales.
[12] La date d’antériorité du brevet 693 est le 30 avril 1986, sa date de dépôt au Canada est le 29 avril 1987, et sa date de délivrance le 3 décembre 1991. Il est convenu que la date pertinente dont il faut tenir compte pour l’interprétation des revendications du brevet est le 3 décembre 1991 et que, pour l’évaluation de la question de l’évidence, il s’agit du 30 avril 1986.
II. Les témoignages d’expert [13] Pour mieux saisir les questions d’interprétation, de validité et de contrefaçon qui se posent en l’espèce, il est utile d’examiner en premier les preuves scientifiques qu’ont présentées les témoins experts et, en particulier, les quelques points sur lesquels ils étaient d’accord et les nombreux autres sur lesquels ils ne l’étaient pas.
[14] Les arguments d’AstraZeneca ont été présentés par MM. Martyn Davies et Roland Bodmeier. Apotex a fait témoigner MM. Peter Griffiths, William Amos, Frank Bright et Arthur Kibbe.
[15] Je reconnais que tous ces témoins étaient qualifiés. Mon évaluation de leur crédibilité et le poids que j’ai accordé à leurs témoignages sont décrits plus loin dans les présents motifs.
A. Monsieur Martyn Davies [16] Monsieur Davies est reconnu pour ses nombreux travaux, ses recherches et sa reconnaissance professionnelle dans les domaines de l’analyse d’essais pharmaceutiques et de la caractérisation des formulations médicamenteuses. Dans ses travaux, il emploie dans une large mesure des techniques d’analyse avancées. Il a été qualifié pour témoigner à titre de témoin expert à douze reprises et, en particulier, son témoignage a été retenu dans l’action en contrefaçon de brevet intentée aux États-Unis au sujet de l’équivalent du brevet 693. Il a été qualifié à titre d’expert en formulation pharmaceutique, notamment celle de formes posologiques orales enrobées, y compris les enrobages gastrorésistants.
[17] AstraZeneca a retenu les services de M. Davies pour vérifier la composition des pastilles d’oméprazole d’Apotex, et son mandat précis est présenté au paragraphe 23 de son rapport initial. AstraZeneca avait auparavant retenu ses services aux États-Unis en lien avec un litige en matière de contrefaçon de brevet opposant AstraZeneca et un certain nombre de concurrents, dont Apotex.
[18] M. Davies a soumis les pastilles d’Apotex à un certain nombre d’essais, dont diverses formes de microscopie, de spectroscopie infrarouge, d’inspection visuelle, de micro-imagerie vidéo, de mesures du pH et d’analyses de la teneur en eau. Certains de ses essais ont été menés en 2004 à l’appui de ses opinions dans le cadre du litige mené aux États-Unis sur le brevet équivalent. Ces essais ont été reproduits, en partie, en 2011, dans le cadre de la présente instance.
[19] M. Davies a conçu et supervisé les expériences qui ont été réalisées dans son laboratoire en 2004 et en 2011. Il a déclaré avoir observé la grande majorité de ces dernières, ainsi que la consignation des données. Il a été chargé d’examiner les données et de formuler les opinions qu’il a fournies aux États-Unis et au Canada.
[20] Des échantillons de noyaux d’oméprazole non enrobés d’Apotex, des capsules contenant des pastilles d’oméprazole recouvertes d’un enrobage gastrorésistant entièrement formulées ainsi que les excipients d’Apotex ont été fournis à M. Davies.
[21] M. Davies a retiré l’enrobage gastrorésistant de certaines des pastilles d’Apotex en dissolvant l’enrobage de copolymère d’acide méthacrylique [CAM] dans un solvant d’acétone/isopropanol [IPA]. L’IPA est reconnu pour dissoudre le CAM. Le lavage au solvant a été effectué pendant 2 minutes en 2004 et pendant 4 minutes en 2011. Cette opération a été suivie d’un rinçage au solvant et d’un séchage sur papier. Un certain nombre de pastilles lavées ont été sectionnées au hasard, près de leurs lignes équatoriales, et fixées à des disques métalliques à l’aide d’une résine adhésive, durcissable à la lumière ultraviolette, en vue d’un examen microscopique.
[22] En 2004, M. Davies a combiné du CAM et du PVP dans une solution et a remarqué qu’un précipité se formait facilement. Ce précipité a été lavé trois fois dans l’eau et conservé en vue d’une analyse approfondie. Cette opération n’a pas été répétée en 2011.
[23] Les techniques d’imagerie que M. Davies a utilisées ont été la microscopie confocale à balayage laser [MCBL] et la microscopie par fluorescence UV à champ large (en 2004 seulement) à un grossissement de 10x et de 50x.
[24] M. Davies a également exposé ses échantillons à la spectroscopie infrarouge à transformée de Fourier en mode réflexion totale atténuée [IRTF] comme moyen de détecter leurs « empreintes » moléculaires.
[25] En 2004 et en 2011, M. Davies a exposé les pastilles lavées à un bain d’eau et a capté sur vidéo des images de la réaction qui avait lieu.
[26] Enfin, en 2004, M. Davies a mesuré la teneur en eau et le pH des échantillons d’Apotex.
[27] En 2004, M. Davies a examiné plus de vingt pastilles d’Apotex à enrobage gastrorésistant et coupées en deux et plus de vingt pastilles lavées sous miscroscopie par fluorescence UV et sous MCBL, ainsi que sous microscopie à réflectance. De nombreuses tranches optiques individuelles et [traduction] « représentatives » ont été examinées sous MCBL pour chaque pastille. Le même processus a été suivi en 2011 au moyen d’images de MCBL. Selon M. Davies, toutes les images qu’il a obtenues montraient la présence d’un anneau fluorescent brillant, distinct et continu à l’interface des noyaux des pastilles et de l’enrobage gastrorésistant. Aucun vide dans l’anneau fluorescent n’a été vu. L’anneau a été détecté à la fois dans les pastilles à enrobage gastrorésistant et à la surface des pastilles lavées. Quand M. Davies a examiné environ vingt noyaux de pastilles d’Apotex coupées en deux à l’aide de la MCBL et de la microscopie par fluorescence UV, il a constaté qu’ils étaient faiblement fluorescents, mais qu’il n’y avait aucun anneau fluorescent brillant à la surface des échantillons [voir l’annexe 27 jointe à la pièce 6]. Selon M. Davies, le fait que l’anneau fluorescent soit resté intact après le lavage de l’enrobage gastrorésistant dans un solvant dénote que la solubilité chimique de chaque structure était différente.
[28] Quand M. Davies a mesuré l’épaisseur de la couche fluorescente en 2004 à partir d’images de MCBL distinctes, il a obtenu une plage de 2 à 6 microns. Les épaisseurs qu’il a mesurées en 2011 se situaient entre 1 micron et 6,8 microns. Dans une taille d’échantillon enregistré de 50, la mesure d’épaisseur moyenne était de 3 microns.
[29] En 2004 et en 2011, M. Davies a procédé à une analyse par spectroscopie IRTF de la surface des pastilles à enrobage gastrorésistant d’Apotex, de la couche fluorescente des pastilles lavées ainsi que des noyaux non enrobés. Il a ensuite comparé les spectres obtenus aux spectres connus pour les composants utilisés par Apotex (oméprazole, povidone [PVP], mannitol, CAM et les produits de dégradation de l’oméprazole connus) ainsi que le complexe CAM-PVP qu’il avait préparé.
[30] Quand M. Davies a scanné les noyaux d’Apotex, il a relevé des pics spectraux qu’il a attribués à l’oméprazole, au mannitol et au PVP. En particulier, il a découvert du PVP à la surface des noyaux. Les spectres qu’il avait pris de l’enrobage gastrorésistant des pastilles d’Apotex correspondaient à ceux d’un échantillon de CAM fourni par Apotex.
[31] M. Davies a ensuite examiné la couche fluorescente. En 2004, il avait évalué dix pastilles lavées et enregistré les spectres de cinq d’entre elles. Les spectres IRTF qu’il avait obtenus montraient des différences par rapport à ceux du CAM. En particulier, les spectres relatifs à la couche fluorescente révélaient un pic d’absorption additionnel, qu’il avait attribué à un complexe qui s’était formé dans une réaction entre l’enrobage gastrorésistant de CAM et le PVP présent dans les noyaux des pastilles. Il a noté que ces deux polymères sont reconnus pour se complexer entre eux par liaison hydrogène. Il a décrit le complexe comme étant un complexe CAM-PVP chimiquement distinct de l’enrobage gastrorésistant. Pour confirmer cette constatation, M. Davies a comparé un spectre pris à partir de la couche fluorescente à un spectre pris à partir du précipité formé par le complexe CAM‑PVP qu’il avait préparé. Les deux étaient comparables.
[32] En plus de relever le complexe dans la sous-couche d’Apotex, M. Davies a trouvé des signes de la présence de sel de magnésium du CAM. Ce composé, a-t-il dit, s’était formé à la suite d’une réaction avec l’hydroxyde de magnésium lors du procédé d’enrobage gastrorésistant. Selon lui, les pics de mannitol visibles dans les spectres des pastilles lavées étaient dus à la détection du mannitol juste en-dessous de la sous-couche. Aucun preuve d’oméprazole ou de ses produits de dégradation n’a été observée.
[33] Les données de la spectroscopie IRTF ont amené M. Davies à conclure que le complexe et le sel de magnésium du CAM présents dans la sous-couche fluorescente s’étaient formés à la suite d’une réaction entre le CAM, le PVP et l’hydroxyde de magnésium lors du procédé d’enrobage gastrorésistant d’Apotex.
[34] L’inspection visuelle que M. Davies a faite des pastilles d’Apotex n’a révélé aucune décoloration en tant que signe de dégradation.
[35] Après avoir immergé vingt pastilles lavées dans un bain d’eau, M. Davies a remarqué qu’une fine couche, semblable à une pellicule, se détachait des noyaux. La sous-couche avait entièrement disparu après 7 minutes environ et les pastilles s’étaient complètement désintégrées en moins de 10 minutes. Des images vidéo à intervalles ont été enregistrées.
[36] Les mesures de pH que M. Davies a prises en 2004 ont révélé des valeurs variant entre 8,81 et 9,39. Des résultats semblables ont été obtenus en 2011. Quand il a comparé les valeurs de pH du CAM et du PVP à celles du complexe, il a constaté que le complexe se situait à deux unités de pH de plus. Cela lui a indiqué que le complexe était chimiquement distinct de chacun de ses composés constituants. Sa mesure de la teneur en eau des pastilles d’Apotex a donné comme résultat une plage variant entre 1,52 % et 1,97 %.
[37] À partir des résultats d’essais susmentionnés, M. Davies a tiré les conclusions suivantes :
a. les noyaux des pastilles d’Apotex contiennent de l’oméprazole;
b. la présence d’un sous-enrobage à l’extérieur de noyaux des pastilles d’Apotex avait été démontrée par la microscopie par fluorescence et par réflectance. L’anneau fluorescent qu’il avait observé se conformait aux contours des noyaux;
c. la sous-couche d’enrobage a des propriétés chimiques différentes de celles de l’enrobage gastrorésistant. Cela a été démontré par sa présence continue après l’élimination de l’enrobage gastrorésistant par le solvant d’acétone/IPA, par les spectres IRTF différents obtenus des deux zones ainsi que par des différences dans leurs niveaux d’acidité;
d. ni le complexe CAM-PVP ni le sel de CAM présent dans la sous-couche n’ont semblé dégrader l’oméprazole. Les pastilles n’ont montré aucun signe de décoloration et les données IRTF n’ont pas fait état de la présence de produits de dégradation de l’oméprazole dans la sous-couche;
e. M. Davies n’a pas exclu la présence dans la sous-couche de groupes fonctionnels acides issus de l’enrobage gastrorésistant, mais il a conclu que la plupart d’entre eux auraient été absorbés dans la réaction CAM-PVP. Dans la mesure où des groupes fonctionnels acides intacts demeuraient dans la sous-couche, ils seraient vraisemblablement séparés des noyaux et ne seraient pas en mesure de dégrader l’oméprazole à la surface des noyaux;
f. dans l’eau, le sous-enrobage ne se dissout pas, mais il se désintègre rapidement. C’est ce qui est ressorti des essais de désintégration dans l’eau;
g. les données IRTF ont montré que la sous-couche ne contient pas d’oméprazole ou de sel alcalin d’oméprazole;
h. le complexe et le sel de CAM sont des composés qui forment une pellicule polymère. La nature pelliculaire du complexe est évidente dans les images vidéo de la désintégration;
i. la couche d’enrobage gastrorésistant des pastilles d’Apotex est formée de CAM et elle est distincte de la sous-couche qui contient le complexe;
j. les noyaux d’Apotex présentent des valeurs de pH variant entre 8,81 et 9,39.
[38] En réponse aux deuxièmes rapports d’expert de MM. Griffiths et Bright, M. Davies a présenté une justification additionnelle pour les conclusions de ses essais. Il n’était pas d’accord pour dire qu’il avait tenté d’utiliser des données de fluorescence pour identifier le complexe dans la région de la sous-couche. Il a reconnu que la fluorescence n’est pas une technique appropriée pour identifier une composition chimique, mais que l’on peut s’en servir pour étudier la structure de compositions pharmaceutiques. La fluorescence n’est qu’une des techniques dont il s’est servi pour évaluer la présence et la structure de la sous-couche. Il a déclaré qu’il n’avait pas confondu l’anneau fluorescent observé et le complexe, pas plus qu’il n’avait conclu que ce dernier était l’unique composé constituant dans la sous-couche.
[39] M. Davies a confirmé que ses interrogations IRTF ont révélé systématiquement la présence du complexe dans la sous-couche et que ses multiples examens UV et MCBL ont tous montré une couche fluorescente brillante et continue.
[40] M. Davies a affirmé de nouveau que la détection de bandes de mannitol dans certains des spectres IRTF était due à la présence de mannitol sous la sous-couche dans les noyaux d’oméprazole. Selon lui, le fait de laisser entendre que la présence de ces bandes dénotait la présence de vides dans la sous-couche reposait sur une hypothèse erronée quant à la profondeur de pénétration de son signal IRTF. Il a également fait remarquer que l’analyse que M. Griffiths avait faite de l’épaisseur de la sous-couche était très indirecte et que rien n’avait été fait pour reproduire ses mesures directes en recourant à une technique standard.
[41] M. Davies n’était pas d’accord pour dire qu’il y avait plus de chances que les produits de dégradation de l’oméprazole soient les sources de la fluorescence observée. Aucune preuve empirique fiable n’a été produite pour montrer la présence de produits dégradants dans la sous‑couche et, même s’il y en avait eu sous les niveaux de détection IRTF, ils auraient été négligeables.
[42] En répondant aux spectres IRTF obtenus par M. Hawker, M. Davies a relevé un signal anormal et important qui émanait du témoin initial (le « blanc »). Selon lui, à cause de cela toutes les données de Hawker étaient peu fiables. Il a également critiqué la méthode employée à l’Université Temple pour obtenir les images MCBL. Il a dit que les pastilles avaient été rompues grossièrement et non, comme il l’avait fait, tranchées avec soin et que, contrairement à ses séries d’images MCBL en Z, on n’avait pris qu’une seule image pour chaque pastille examinée.
[43] La réponse de M. Davies au commentaire de M. Griffiths, à savoir qu’il n’avait pas vérifié directement la composition chimique de la couche fluorescente, figure au paragraphe 35 de son rapport de réponse et elle est analysée plus en détail aux pages 433 et 434 de son témoignage :
[traduction]
Q. Donc, pour commencer, M. Davies, je voudrais vous interroger sur une partie de votre rapport de réponse, qui commence à la page 12, sous la rubrique « Expériences visant à analyser directement la composition de la couche de sous-enrobage fluorescent ».
Au paragraphe 35 de ce rapport, vous indiquez que M. Griffiths dit que vous n’avez effectué aucune expérience pour élucider directement la composition de la couche fluorescente brillante que vous avez constatée dans les pastilles à enrobage gastrorésistant d’Apotex. Vous dites que cela est faux. Pourriez‑vous, s’il vous plait, expliquer pourquoi?
R. C’est parce que j’ai eu recours à une analyse IRTF pour la couche de sous-enrobage, présente à la surface des pastilles lavées par solvant, afin d’élucider la composition de cette couche et de montrer qu’elle contenait le complexe CAM-PVP et le sel de CAM.
J’ai également entrepris de prendre des données UV MCBL obtenues par fluorescence et par réflectance sur les pastilles coupées en deux, qui étaient des pastilles à enrobage gastrorésistant, les pastilles lavées, les noyaux sans enrobage, afin d’identifier la présence de cette couche et j’ai confirmé que celle-ci restait en place après lavage. Elle avait donc des propriétés différentes de celles de l’enrobage gastrorésistant.
J’ai ensuite réalisé le complexe pour montrer que ce dernier présentait les mêmes signaux chimiques, signaux diagnostiques que ceux du complexe dans l’analyse IRTF.
J’ai ensuite comparé ces spectres à ceux que j’avais vus pour les pastilles lavées. Et, là encore, j’ai montré que ce que j’avais vu dans le complexe que j’avais réalisé dans le tube d’essai était le même signal que j’avais vu pour le complexe que j’avais relevé dans la pastille lavée d’Apotex.
J’ai donc pris un certain nombre de mesures pour montrer que, en fait, j’avais fait un certain nombre d’expériences pour montrer que j’analysais directement la composition de cette couche.
[44] M. Davies a traité de l’identification, par M. Griffiths, de groupes acides carboxyliques (du CAM n’ayant pas réagi au PVP) dans la sous-couche en faisant remarquer que tout CAM n’ayant pas réagi avait peu de chances d’être en contact avec les noyaux et que M. Griffiths n’avait pas vérifié son hypothèse. Si ces groupes acides étaient disponibles pour réagir avec l’oméprazole à la surface des noyaux, il aurait fallu que des produits de dégradation mesurables soient présents. Les propres essais sensibles par CLHP qu’Apotex avait faits pour ses produits finis ne faisaient état que de niveaux de produits de dégradation négligeables ou indécelables.
[45] Les critiques d’Apotex à propos de la représentativité des essais de M. Davies ont été examinées. Il a été reconnu que la zone des pastilles soumise par M. Davies à la spectroscopie IRTF était d’un diamètre de 44 microns, par rapport à un diamètre total d’environ 1 000 microns. M. Davies a examiné au moins quinze pastilles lavées et il a enregistré dix spectres pour chacune. Tous les spectres révélaient la présence du complexe. Il a été dit que cela concordait avec la microscopie par fluorescence UV et la MCBL, dans le cadre desquelles plus de 25 pastilles enrobées coupées des deux côtés et 25 pastilles lavées coupées des deux côtés ont été imagées. Dans chaque cas, un anneau fluorescent brillant a été observé. M. Davies a fait remarquer que M. Bright n’avait pas tenté de faire ses propres essais pour contester la représentativité de ses données.
[46] Dans une autre réponse à la déclaration selon laquelle il avait présumé que la bande fluorescente était complexe, M. Davies a indiqué :
[traduction]
56. Cependant, juste parce que la fluorescence n’est pas une technique appropriée pour identifier le complexe CAM-PVP ne veut pas dire qu’on ne peut pas l’utiliser en combinaison avec d’autres essais pour montrer où le complexe est situé. Comme il est indiqué dans mon rapport de 2011, je me suis servi de la fluorescence UV à champ large et de la MCBL en combinaison avec la microscopie par réflectance pour montrer qu’une couche fluorescente brillante et continue est présente dans les pastilles d’Apotex à l’extérieur du noyau de ces dernières, où l’enrobage gastrorésistant est appliqué en premier. Je me suis ensuite servi de la spectroscopie IRTF pour montrer que la sous-couche d’enrobage contient un complexe CAM-PVP qui n’est présent ni dans le noyau ni dans l’enrobage gastrorésistant. En combinaison, ces essais montrent que le complexe CAM-PVP et la sous-couche d’enrobage sont situés au même endroit.
[47] Pour ce qui est du postulat de M. Griffiths selon lequel il y avait plus de chances que ce soit les produits de dégradation de l’oméprazole plutôt que le complexe qui étaient à l’origine de l’anneau fluorescent, M. Davies a fait remarquer que le complexe était en fait détecté dans la sous-couche, et non les produits de dégradation de l’oméprazole. En l’absence de données montrant la présence de produits de dégradation de l’oméprazole dans la sous-couche et compte tenu du fait qu’il a été reconnu que la fluorescente à elle seule ne permet pas d’identifier une molécule particulière, l’opinion de M. Griffiths a été qualifiée de conjecturale.
[48] Dans le rapport qu’il a présenté en réponse, M. Davies a défendu comme suit la représentativité de ses mesures de l’épaisseur de la sous-couche :
[traduction]
72. Premièrement, les données relatives à l’épaisseur de la sous-couche d’enrobage fluorescente ont été obtenues au moyen d’une technique d’analyse standard. Deuxièmement, les données relatives à l’épaisseur étaient cohérentes pour de multiples pastilles, tant en 2004 qu’en 2011. En particulier, toutes les pastilles examinées en 2011 comportaient une sous-couche d’enrobage fluorescente d’une épaisseur moyenne d’au moins 2 microns, ce qui était cohérent avec la plage d’épaisseurs mesurées en 2004. Troisièmement, ces données relatives à l’épaisseur sont cohérentes avec, à la fois, la microscopie en mode réflexion MCBL et la spectroscopie IRTF de pastilles lavées et coupées en deux.
[49] M. Davies a confirmé que ses mesures d’épaisseur n’avaient pas été déterminées à partir d’images à intensité maximale, mais, plutôt, d’images MCBL prises dans l’axe Z [appelées ci‑après « images en Z »]. Ce point a été invoqué pour écarter l’allégation selon laquelle les mesures d’épaisseur de M. Davies avaient été relevées à partir d’images à intensité maximale.
[50] M. Davies a traité de l’opinion de M. Griffiths sur la présence de bandes de mannitol dans certains des spectres IRTF relatifs aux pastilles lavées. Une bonne part du débat a porté sur l’évaluation de la profondeur de pénétration du faisceau généré par le spectromètre IRTF de M. Davies. Selon ce dernier, M. Griffiths avait sensiblement sous-estimé la profondeur de pénétration du signal et donc sous-estimé aussi l’épaisseur de la sous-couche d’enrobage. Un point de désaccord important entre M. Davies et M. Griffiths avait trait à l’angle du faisceau inhérent au spectromètre de M. Davies. M. Griffiths avait tenu pour acquis un angle d’incidence médian de 45º et M. Davies a dit que cet angle se situait dans une fourchette de 27º à 45º. J’en dirai davantage sur la question plus loin dans les présents motifs.
[51] En réponse au doute de M. Griffiths que la mince pellicule qui se détachait des pastilles lavées d’Apotex quand elles étaient plongées dans l’eau était le complexe et qu’il pourrait s’agir plutôt de CAM résiduel, M. Davies a déclaré que le CAM se dissolvait dans un bain de solvant et qu’il était peu probable qu’il en était resté, sinon en quantités infimes. Étant donné que le spectre IRTF des pastilles lavées montrait systématiquement la présence du complexe, cela ne pouvait être, vraisemblablement, que la pellicule de composé qui restait.
[52] M. Davies a traité, dans son rapport de réponse, aux critiques d’Apotex sur les méthodes d’essai qu’il avait employées. Il a répliqué comme suit à la préoccupation de M. Bright quant à une contamination possible due à l’emploi, par M. Davies, de papier de séchage et de résine adhésive :
a. l’anneau fluorescent était présent à la fois dans les pastilles lavées et les pastilles non lavées, et n’était donc pas dû à des restes de papier;
b. la contamination par le papier aurait été localisée; l’anneau fluorescent formait une colonne autour des noyaux des pastilles;
c. les pastilles n’avaient jamais été incorporées dans la résine, mais avaient plutôt été fixées à la base, à bonne distance de la zone à l’étude.
[53] Au sujet des préoccupations de M. Bright selon lesquelles M. Davies n’avait coupé en deux les pastilles d’Apotex qu’à proximité de leurs équateurs et n’avait pas réussi, par ailleurs, à obtenir des données représentatives, M. Davies a dit qu’il voulait éviter un plan qui coupait la sous-couche en oblique et que, contrairement à M. Rez Fassihi, il avait pris de nombreuses images MCBL de chaque échantillon de pastilles. Pour ce qui est de l’uniformité des méthodes de fabrication d’Apotex, on ne s’attendrait pas à ce que l’emplacement de l’analyse des pastilles autorise d’importantes anomalies d’enrobage.
[54] M. Davies a contesté l’opinion de M. Bright selon laquelle les images MCBL présentaient des discontinuités dans la fluorescence de la sous-couche. Il a fait remarquer que les pastilles coupées en deux présentaient des surfaces irrégulières, ce qui a pour effet que certaines parties de l’image sont habituellement floues. Selon M. Davies, pour analyser convenablement la surface tout entière d’une pastille non plane, il est nécessaire d’obtenir une série de sections MCBL pour distinguer quelles parties de chaque image sont au point. Dans le cas d’un échantillon non transparent, l’intensité de la fluorescence diminue à mesure que le plan focal s’oriente vers l’intérieur. Cet effet d’atténuation signifie que l’image fluorescente que l’on obtient de la surface nette d’un échantillon partiellement opaque est celle qui communique les informations les plus fiables. Il faut donc prendre plusieurs images en Z de chaque échantillon pour déterminer avec exactitude la continuité de toute fluorescence observée. Selon M. Davies, M. Bright n’a pas tenu compte de ces points et il a relevé ses observations de discontinuité à partir d’images MCBL en Z uniques et non représentatives, prises d’une hauteur nettement supérieure et inférieure à celle de la surface des pastilles. Pour ce qui était des images MCBL où le plan focal coupait la surface des pastilles, aucune discontinuité n’a pu être observée dans la fluorescence de la sous-couche.
[55] M. Davies a exprimé les mêmes préoccupations au sujet de l’emploi que M. Bright avait fait d’images 3D reconstituées à partir d’images MCBL particulières. Aux paragraphes 167 à 169 du rapport qu’il a déposé en réponse, il traite du problème en ces termes :
[traduction]
167. D’après mes images MCBL tridimensionnelles (« 3D ») concernant les pastilles à enrobage gastrorésistant d’Apotex, le lot de capsules FD9104B et les montages 3D que M. Bright a créés à partir de mes données MCBL de 2011, M. Bright conclut que la sous-couche d’enrobage présente des discontinuités « nombreuses et évidentes ». Je ne suis pas d’accord, et ce, pour les raisons suivantes.
168. Il est inapproprié d’évaluer la continuité de la sous-couche d’enrobage en inspectant visuellement les images 3D reconstituées à partir des sections MCBL d’une pastille coupée en deux. L’image créée à partir de la MCBL reflète l’intensité de la lumière fluorescée décelée dans le plan focal. Cependant, comme il a été expliqué plus tôt, l’intensité dépend de la profondeur et de l’orientation du plan focal par rapport à la surface de la pastille coupée en deux. Les images MCBL dont les plans focaux sont pris au-dessus ou en dessous de la surface d’une pastille coupée en deux ne refléteront pas avec précision le niveau de fluorescence à la surface. Même quand un plan focal coupe la surface d’une pastille coupée en deux, il est possible que certaines parties de la surface soient floues si le plan focal n’est pas parfaitement parallèle à la surface de la pastille. Une pile 3D de ces images MCBL présente les mêmes limites. M. Bright n’a pas tenu compte de cet effet quand il a analysé les images MCBL 3D. C’est donc dire qu’il a mal interprété les zones sombres dans les images en les considérant comme des discontinuités.
169. Par ailleurs, s’il y