Merck & Co. c. Apotex Inc.

Merck & Co. c. Apotex Inc.
Base de données – Cour (s)
Décisions de la Cour fédérale
Date
2006-04-26
Référence neutre
2006 CF 524
Numéro de dossier
T-2792-96
Notes
Fiche analytique
Contenu de la décision
Date : 20060426
Dossier : T-2792-96
Référence : 2006 CF 524
Toronto (Ontario), le 26 avril 2006
EN PRÉSENCE DE MONSIEUR LE JUGE HUGHES
ENTRE :
MERCK & CO., INC., MERCK FROSST CANADA & CO.,
MERCK FROSST CANADA LTD., SYNGENTA LIMITED,
ASTRAZENECA UK LIMITED ET ASTRAZENECA CANADA INC.
demanderesses
(défenderesses reconventionnelles)
et
APOTEX INC.
défenderesse
(demanderesse reconventionnelle)
MOTIFS DU JUGEMENT
[1] La présente action concerne la contrefaçon et la validité des revendications 1, 2 et 5 du brevet canadien 1,275,350 (le brevet 350). Le brevet vise notamment une classe de composés chimiques déclarés utiles dans le traitement de l’hypertension. L’un de ces composés est connu sous le nom de lisinopril.
[2] Les demanderesses comprennent la titulaire du brevet et ses licenciées, dont certaines vendent au Canada des médicaments qui contiennent du lisinopril comme ingrédient actif. Elles ont commencé à vendre ces médicaments au début des années 1990 et développé un marché au Canada estimé à au moins quarante millions de dollars par an à la fin des années 1990. La défenderesse Apotex Inc. est couramment désignée comme une société pharmaceutique productrice de médicaments génériques. Elle a décidé de fabriquer et de vendre au Canada et dans d’autres pays une version générique des médicaments de lisinopril des demanderesses. Ces versions génériques ont été lancées sur le marché au milieu des années 1990 et avaient accaparé à la fin de la décennie une large partie du marché au Canada. Au moment du procès, le marché d’Apotex à l’égard de ces médicaments était estimé être de l’ordre de cinquante à soixante millions de dollars par an.
[3] La présente action a été intentée en 1996. Les demanderesses ont allégué la contrefaçon et Apotex a présenté une demande reconventionnelle en invalidité de brevet. Au moment du procès, Apotex a reconnu que si les revendications visées du brevet étaient valides, elle avait contrefait ces revendications, sous réserve de certaines exceptions concernant des quantités de lisinopril obtenues d’une source alléguée comme licenciée et certaines quantités utilisées à des fins alléguées comme visées par une exception.
[4] La présente action n’est pas la première engagée par les deux parties. Une autre action visait le brevet connexe 1,275,349 concernant un composé connu sous le nom d’énalapril. Au terme d’un long procès, d’un appel et de diverses procédures connexes, le brevet a été jugé valide et contrefait par Apotex. Ces procédures antérieures, disent les demanderesses, interdisent à Apotex d’attaquer la validité du brevet visé en l’espèce.
[5] Pour les motifs qui suivent, je conclus qu’Apotex a contrefait chacune des revendications 1, 2 et 5 du brevet 350, sous réserve de certaines exceptions, qu’Apotex n’a pas le droit d’attaquer la validité de ces revendications et que, de toute façon, ces attaques ne sont pas fondées. Les réparations appropriées sont accordées.
[6] Je propose de traiter les questions dans l’ordre suivant :
1. Les parties
2. Les questions en litige
3. Les témoins
4. Notions de base de biochimie
5. Le développement des composés particuliers visés
6. Que sont le lisinopril, l’énalapril et l’énalaprilat?
7. L’association avec les diurétiques
8. La commercialisation des produits de lisinopril
9. L’historique du brevet 350 ainsi que des brevets et demandes connexes
10. L’interprétation de la demande 340
11. Le recours à la preuve extrinsèque
12. L’interprétation des revendications du brevet 350
13. La contrefaçon
a) Les aveux touchant la contrefaçon
b) Les exceptions à la contrefaçon
i) L’article 56
ii) La licence
iii) Le paragraphe 55.2(1)
iv) La common law
v) La cession au domaine public
c) La prescription applicable aux exceptions
14. La validité
a) L’effet de la présomption de validité
b) L’irrecevabilité
i) Les litiges antérieurs
ii) La licence de Delmar
c) La procédure de demande complémentaire
d) La date de dépôt effective de la demande complémentaire
e) Le double brevet
f) Le retard volontaire
15. Les réparations
1. Les parties
[7] La qualité des demanderesses n’est plus un point controversé, ayant été reconnue par Apotex. Merck & Co. Inc. est et a toujours été la titulaire du brevet 350. Elle est la « breveté[e] » ou « titulaire d’un brevet » selon la définition de l’article 2 de la Loi sur les brevets L.R.C. 1985, ch. P‑4 (la Loi). Les autres demanderesses sont des licenciées à l’égard du brevet 350 en litige et sont des « personne[s] se réclamant de celui-ci [le breveté] » selon la définition figurant au paragraphe 55(1) de la Loi.
[8] Une ordonnance de la Cour rendue avant l’instruction a autorisé les demanderesses à former deux groupes. L’un est le groupe Merck, composé de Merck & Co. Inc, Merck Frosst Canada & Co. et Merck Frosst Canada Ltd. Le second est le groupe Astra, constitué de Syngenta Limited, AstraZeneca UK Limited et AstraZeneca Canada Inc. Chacun des groupes Merck et Astra a été autorisé à se faire représenter au procès par son propre cabinet d’avocats.
[9] La défenderesse, Apotex Inc., est une société canadienne établie dans la région de Toronto. Elle effectue la formulation et la vente de médicaments génériques, c’est-à-dire de copies de médicaments développés par d’autres dont la fabrication et la vente au Canada et dans d’autres pays sont autorisées si leur bioéquivalence a été établie à la satisfaction des autorités gouvernementales pertinentes. Apotex s’est fusionnée avec Torpharm Inc. le 1er avril 2004 et poursuit son activité sous la dénomination d’Apotex Inc. Les avantages et obligations des deux sociétés sont passés à Apotex Inc.
2. Les questions en litige
[10] Les parties ont été invitées à présenter un ensemble de questions sur lesquelles la Cour devrait se prononcer. Elles ont déposé des mémoires distincts. Selon ces mémoires, qui étaient largement concordants, la Cour est appelée à trancher les questions suivantes :
1. L’interprétation du brevet et des revendications
2. La contrefaçon
a) Les aveux touchant la contrefaçon
b) Les exceptions à la contrefaçon
i) L’article 56 – Certains lots font-ils l’objet d’une exception?
ii) La licence – La licence de Delmar crée-t-elle une exception à l’égard de certains lots?
iii) L’article 55.2 – Certains lots font-ils l’objet d’une exception?
iv) La common law – La common law prévoit-elle des exceptions et, le cas échéant, que visent-elles?
v) La cession au domaine public – La cession au domaine public de certaines revendications du brevet 559 par Merck crée-t-elle une exception à la contrefaçon pour certains lots?
3. La validité
a) L’effet de la présomption de validité
b) L’irrecevabilité
i) La licence de Delmar – Apotex est-elle empêchée par irrecevabilité ou autrement de contester la validité en raison du fait qu’elle se réclame de la licence de Delmar?
ii) Les litiges antérieurs – Apotex est-elle empêchée par irrecevabilité ou autrement de contester la validité du brevet 350 en raison des litiges antérieurs, soit les dossiers T‑2408-91 et A-724-94?
c) Le double brevet – Les revendications visées du brevet 350 sont-elles invalides compte tenu du brevet 684?
d) Demande complémentaire incorrecte – Le brevet 350 est-il invalide du fait qu’il a incorrectement été distingué de la demande de brevet 341,340, compte tenu de cette demande et des autres demandes qui ont été distinguées?
e) Quelle est la date de dépôt effective de la demande relative au brevet 350? Quel est l’effet des divulgations relatives au brevet américain 4,374,829 et au demandeur du brevet européen?
f) Le retard volontaire – Merck a-t-elle volontairement retardé l’instruction de la demande de brevet 350 et, le cas échéant, quel est l’effet de ce retard?
4. Les réparations
Dans le cas où une revendication valide du brevet 350 a été contrefaite par une activité d’Apotex non visée par une exception,
a) à quelles réparations les demanderesses ont-elles droit?
b) à quelles réparations la défenderesse/demanderesse reconventionnelle a-t-elle droit?
3. Les témoins
[11] Les parties ont fait comparaître treize témoins ordinaires et neuf témoins experts. Sauf pour les opinions des experts sur le point de savoir si le brevet 350 visait une ou plusieurs inventions, question qu’il revient à la Cour, et non aux témoins, de trancher au bout du compte, il y a eu peu de désaccord entre les témoins. Tous les témoins étaient crédibles. Dans les cas où il a fallu choisir entre des experts, j’ai privilégié les témoignages de M. Marshall, du Dr Garvas, de M. Nelson, de M. Wolfenden et de M. Horovitz qui, en plus d’être des experts reconnus dans leur domaine respectif, ont participé directement à des épisodes pertinents au cours des périodes critiques des années 1960, 1970 et 1980. Les autres experts ont été utiles à maints égards, mais leur perspective sur certaines questions litigieuses relevait davantage de la vision rétrospective.
[12] Les témoins cités à comparaître sur les faits ont été les suivants :
1. M. Philippe Hébert, vice-président du marketing chez Merck Frosst. Il a témoigné à propos de la commercialisation des produits de lisinopril par Merck au Canada et de l’effet de l’arrivée d’Apotex sur ce marché.
2. Mme Karen Feltmate, vice-présidente du marketing chez AstraZeneca Canada. Elle a témoigné à propos de la commercialisation des produits de lisinopril d’Astra au Canada et de l’effet de l’arrivée d’Apotex sur ce marché.
3. M. Robert Dickinson, président de Delmar Chemicals, cité à comparaître par Apotex. Delmar a fabriqué du lisinopril au Canada au début des années 1990, dont une partie s’est trouvée en la possession d’Apotex. Delmar a été pendant un certain temps licenciée à l’égard du brevet par l’effet du régime de licence obligatoire prévu dans la Loi sur les brevets jusqu’à la suppression du régime. M. Dickinson a témoigné à propos de l’attribution de la licence et de la fabrication des lots de lisinopril qui ont finalement abouti chez Apotex.
4. M. Bernard (Barry) Sherman, président d’Apotex. Il a témoigné de manière générale à propos de la fabrication et de la vente des produits de lisinopril par Apotex. Il a également parlé des efforts de lobbying déployés par diverses associations pharmaceutiques professionnelles ainsi que par Apotex et Merck soit à l’encontre, soit en faveur des révisions projetées (et finalement adoptées) de la Loi sur les brevets visant la suppression de la licence obligatoire.
5. M. Jack Kay, chef de l’exploitation d’Apotex. Il a parlé lui aussi du lobbying effectué par Apotex, Merck et les associations professionnelles relatif aux modifications de la Loi sur les brevets visant à supprimer le régime de licence obligatoire.
6. M. James Keon, président de l’Association canadienne du médicament générique, auparavant désignée Association canadienne des fabricants de produits pharmaceutiques. Il s’agit d’une association professionnelle qui représente les sociétés pharmaceutiques fabricantes de génériques au Canada, dont Apotex. Il était auparavant membre de la direction générale de la politique d’Industrie Canada et a participé à la révision de la Loi sur les brevets. Il a témoigné à propos des efforts de lobbying des associations professionnelles et des sociétés telles qu’Apotex et Merck à l’égard des projets de suppression du régime de licence obligatoire dans la Loi sur les brevets.
7. M. George Michaliszyn, directeur des Sciences de la vie au ministère fédéral Industrie Canada. Il a été cité à comparaître par Apotex et a témoigné à propos des efforts de lobbying des parties visées, notamment Merck, à l’égard des modifications de la Loi sur les brevets touchant la licence obligatoire.
8. M. John Hems, directeur des affaires réglementaires chez Apotex. Il a témoigné à propos de la préparation par Apotex de substances, dont le lisinopril, devant être présentées à l’approbation des organismes réglementaires des gouvernements des États-Unis et du Canada en vue de la vente de produits contenant du lisinopril dans ces pays.
9. Mme Bernice Tao, directrice adjointe des affaires réglementaires américaines chez Apotex. Elle a témoigné à propos de la préparation par Apotex de produits contenant du lisinopril destinés à être présentés aux fonctionnaires américains chargés de la réglementation pour que la vente en soit autorisée aux États-Unis.
10. M. Lance Lovelock, vice-président de l’assurance qualité chez Apotex. Il a témoigné à propos de l’échantillonnage fait par Apotex de substances de lisinopril qu’elle avait reçues et de substances contenant du lisinopril dont elle avait fait la formulation ainsi qu’à propos de la vérification et de la garde des échantillons visés.
11. M. Donald Barber, chef du développement des formulations chez Apotex. Il a témoigné à propos de l’utilisation du lisinopril par Apotex dans la mise au point et les tests de diverses formulations de médicaments en vue de la recherche et de la présentation aux autorités de réglementation.
12. M. Gordon Fahner, vice-président des finances d’Apotex. Il a fourni des résumés des dossiers tenus chez Apotex sur les ventes de produits de lisinopril et le lisinopril utilisé pour les présentations aux autorités de réglementation, sur l’assurance qualité ainsi que sur la recherche et le développement.
13. Mme Patty De Luca, huissière canadienne. Elle a témoigné avoir remis une lettre à une personne du New Jersey qu’elle pensait être Michael Sudal, avocat en brevets des États-Unis. La lettre invitait l’avocat à entrer en contact avec les avocats d’Apotex au sujet de questions relatives au procès. M. Sudal n’a jamais comparu comme témoin.
[13] Les témoins experts ont été cités à comparaître par Merck, Astra et Apotex respectivement. Tous les experts ont été reconnus comme tels par la Cour. Tous ont fourni des rapports ou des affidavits, mais les parties ont choisi de ne pas présenter l’ensemble de ces documents en preuve. Seules des parties ont été consignées comme éléments de preuve; certaines autres parties ont été jugées inadmissibles pour divers motifs, notamment parce que le témoin ne possédait pas l’expertise nécessaire pour traiter de questions telles que l’instruction d’une demande de brevet. Des parties visant des questions qu’il incombait à la Cour de trancher ont été versées en preuve, mais n’ont reçu aucun poids. Ont comparu les témoins suivants, par ordre de comparution :
1. M. Paul Bartlett, cité à comparaître par Merck, professeur émérite de chimie à l’Université de Californie à Berkeley (pièces 34 et 35). Il a témoigné à propos des procédés utilisés par Delmar pour fabriquer le lisinopril et de l’état des substances au cours du processus aux dates critiques pertinentes en regard des dispositions de la Loi sur les brevets relatives aux exceptions à la contrefaçon. Son témoignage n’a pas fait l’objet d’une contre-preuve, bien qu’il ait été contre-interrogé.
2. M. Robert McClelland, cité à comparaître par Apotex, professeur de chimie à la retraite de l’Université de Toronto (pièce 89). Il a témoigné à propos de chimie organique, biologique et médicinale, en particulier de la chimie reliée aux compositions visées. M. McClelland a manifesté une bonne compréhension générale des questions traitées; toutefois, il a témoigné en faisant appel à des connaissances acquises rétrospectivement et non à titre de personne ayant participé aux événements à l’époque pertinente.
3. M. Garland Marshall, cité à comparaître par Apotex, professeur de biochimie et de biophysique moléculaire à la Washington School of Medicine de St. Louis (pièce 144). Il est un expert de la chimie médicale, du système rénine-angiotensine, de la pharmacologie cardiovasculaire et de l’hypertension, notamment des inhibiteurs de l’ECA. Il a été étroitement associé aux développements survenus dans le domaine au cours de la période pertinente.
4. M. Alexander Klibanov, cité à comparaître par Apotex, professeur de chimie et de bioingénierie au Massachusetts Institute of Technology (pièce 180). Il a été reconnu comme expert en chimie médicinale et biologique et il a témoigné à propos des caractéristiques chimiques et biologiques des composés visés dans la procédure. Son témoignage reposait sur un examen rétrospectif, car il n’a pas directement travaillé dans ce domaine particulier à l’époque.
5. M. Robert Langer, cité à comparaître par Apotex, professeur au département de chimie et de bioingénierie du Massachusetts Institute of Technology (pièce 187). Il a été reconnu comme expert en ingénierie chimique et biochimique. Il a formulé l’opinion que la voie de développement relative à la conversion de l’énalaprilat en la version promédicament énalapril a été clairement enseignée et que, par conséquent, elle était évidente aux yeux des personnes versées dans l’art depuis 1978. M. Langer n’a pas été contre-interrogé et son opinion n’a pas été contredite.
6. Le Dr Haralambos Gavras, cité à comparaître par Apotex, professeur de médecine à la Faculté de médecine de l’Université de Boston (pièce 211). Il a été reconnu comme docteur en médecine possédant une expertise dans le traitement des maladies cardiovasculaires, notamment l’hypertension et l’insuffisance cardiaque chronique, et dans l’usage et la pharmacologie des inhibiteurs de l’ECA. Il a clairement affirmé ne pas être un expert en chimie. Le Dr Gavras travaillait dans la recherche clinique sur les médicaments utilisés pour traiter l’hypertension, notamment les inhibiteurs de l’ECA, et traitait des patients à l’aide de ces médicaments à l’époque pertinente. Son témoignage est important à cet égard.
Les demanderesses ont présenté en preuve de la correspondance indiquant qu’elles avaient contacté une fois le Dr Gavras pour qu’il témoigne pour leur compte. Dans cette correspondance, l’un des avocats de Merck exprimait l’opinion que le Dr Gavras cherchait à obtenir une forte somme d’argent pour témoigner. Cet avocat n’a pas témoigné à propos de ce qui a effectivement transpiré de l’affaire. Le Dr Gavras a déclaré qu’il recherchait du financement pour son laboratoire et qu’il n’avait plus entendu parler de l’avocat de Merck au terme de cette correspondance. D’autres éléments de preuve ont indiqué que les honoraires facturés par le Dr Gavras aux avocats d’Apotex ne sont pas extravagants. Il semble qu’on ait fait des difficultés au cours des requêtes préalables sur le point de savoir si le Dr Gavras devait témoigner. Il a témoigné, et j’estime que son témoignage n’est aucunement fragilisé ou vicié.
7. M. Wendel Nelson, cité à comparaître par Astra, professeur de chimie médicinale à l’Université de Washington à Seattle (pièce 239). Il a été reconnu comme expert dans le domaine de la chimie médicinale, en ce qui a trait particulièrement aux inhibiteurs de l’ECA à la fin des années 1970 et au début des années 1980. Sa participation dans ce domaine n’a pas été aussi directe que celle d’autres personnes, telles que MM. Wolfenden et Horovitz. Il a témoigné à propos de l’évolution du développement des inhibiteurs de l’ECA au cours de cette période.
8. M. Richard Wolfenden, cité à comparaître par Astra, professeur de biochimie à l’Université de North Carolina à Chapel Hill (pièce 253). Il a été reconnu comme expert du mécanisme d’action des enzymes, notamment de l’état de transition ainsi que du développement et de la conception des inhibiteurs. Son témoignage est d’une pertinence particulière étant donné qu’il a, dans la période qui va des années 1960 jusqu’aux années 1980, travaillé directement dans les domaines reliés à l’action des enzymes. Il est l’auteur d’articles importants qui ont influé sur le développement de l’inhibiteur de Squibb, premier inhibiteur oral commercial sur le marché.
9. M. Zola Horovitz, cité à comparaître par Merck, retraité, titulaire d’un doctorat en pharmacologie et directeur de la recherche chez Squibb dans les années 1970 (pièces 261 et 262). Il a été reconnu comme pharmacologue doté d’une expérience particulière dans les domaines de l’hypertension et des inhibiteurs de l’ECA. Il a témoigné à propos du développement chez Squibb du captopril, premier inhibiteur oral de l’ECA disponible sur le marché. Il a témoigné à propos de l’effet des produits développés par Merck une fois qu’ils ont été connus.
[14] En outre, Apotex a versé au dossier des parties de son interrogatoire préalable du témoin désigné de Merck, M. Wryvatt, l’une des personnes nommées au nombre des inventeurs du brevet visé. Astra a convenu qu’elle serait également liée par l’interrogatoire préalable de Merck. Apotex a aussi produit en preuve une demande d’aveux et la réponse à la demande d’aveux des avocats de Merck. Merck n’a présenté en preuve aucun interrogatoire ni aucune demande d’aveux. Astra a présenté en preuve des parties de l’interrogatoire préalable d’Apotex et des documents connexes.
4. Notions de base de biochimie
[15] Les experts se sont généralement entendus sur les notions de base de biochiomie qui étaient utiles à la compréhension du brevet 350.
[16] Les acides aminés sont les éléments constitutifs fondamentaux de la matière vivante. Dans la nature on trouve habituellement vingt acides aminés portant des noms tels que proline, lysine, glutamine, etc. Ces noms sont souvent abrégés en pro, lys et glu, etc. En combinant divers nombres et groupes d’acides aminés en différentes configurations, on produit des structures plus grandes connues sous le nom de peptides. Les liaisons entre les acides sont appelées les liaisons peptidiques. Des groupes encore plus grands, connus sous le nom de protéines, peuvent aussi être formés à partir de ces acides. Et des structures encore plus importantes peuvent conduire à des configurations comme celle de l’acide désoxyribonucléique (ADN) et, finalement, à la matière vivante.
[17] Des matériaux tels que les protéines et les peptides sont produits dans le corps et remplissent diverses fonctions bénéfiques ou autres. Les enzymes sont des organismes présents dans le corps qui facilitent la conversion de certaines matières en d’autres matières, habituellement en coupant une portion de la molécule. Ce procédé serait réversible mais seulement quand on est en présence de certaines conditions rares. L’étude d’une telle enzyme, l’enzyme de conversion de l’angiotensine, est importante pour la présente procédure.
[18] Les enzymes s’attachent aux protéines ou aux peptides, habituellement plus petits et souvent désignés sous le nom de substrats, et cassent ces protéines ou ces peptides en fragments plus petits. Les substrats sont attachés sur l’enzyme grâce à des sites de reconnaissance et de fixation, en surface ou en poches, selon un principe de complémentarité de type clé-serrure. La fixation peut se faire grâce à une ou plusieurs des causes suivantes : la taille et la forme physique, les forces électrochimiques et la présence d’ions métalliques comme le zinc. Les activités se produisant au cours du processus de fixation et de clivage du substrat s’appellent l’état de transition.
[19] On peut empêcher les enzymes d’exécuter leur fonction au moyen d’inhibiteurs d’enzyme, ces derniers pouvant être des molécules possédant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes : une taille, une structure ou une polarité particulières conçues pour imiter le substrat visé et pour occuper une grande partie du site se trouvant sur l’enzyme normalement attiré au substrat, ceci afin d’empêcher l’enzyme d’effectuer son travail. C’est la conception de telles molécules qui est l’objet du brevet en litige.
5. Le développement des composés particuliers visés
[20] Les composés particuliers visés sont généralement connus comme inhibiteurs de l’ECA, c’est-à-dire des inhibiteurs d’enzymes de conversion de l’angiotensine qui sont utiles pour le traitement de l’hypertension.
[21] Le développement des composés particuliers visés a été bien documenté dans les publications scientifiques sous le nom d’auteurs dont certains sont les inventeurs désignés dans le brevet en litige. Par exemple, la pièce 102 du dossier est un article de Wryvatt, « Evolution of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors », publié dans la revue Clinical Physiology and Biochemistry en 1988 et la pièce 109 du dossier est un article de Patchett et al., « A New Class of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors », publié dans la revue Nature en 1989. Toutefois, ces publications ne sont pas des éléments directs de preuve des faits mentionnés dans les articles. Ni les inventeurs ni aucun de leurs collègues n’ont comparu comme témoins au procès; un seul, Wryvatt, a été convoqué à un interrogatoire préalable et certaines parties de l’interrogatoire ont été produites en preuve au procès.
[22] Les témoins experts présentés au tribunal possédaient une expérience directe dans le développement de médicaments antihypertenseurs : un de ces experts, le Dr Haralambos Gavras, était à ce moment-là médecin en titre, actif dans les essais cliniques et les traitements médicaux de patients au moyen de certains médicaments utilisés pour soigner l’hypertension. Un autre était M. Richard Wolfenden, chimiste spécialisé en enzymologie, dont les publications scientifiques dans le domaine des enzymes, notamment sur les réactions au cours de l’état de transition, ont été à la base de beaucoup de développements dans ce secteur. M. Zola Horowitz, le troisième expert, spécialisé en pharmacologie, a participé chez Squibb au développement d’un inhibiteur d’enzyme convertisseur de l’angiotensine, médicament commercialisé avec succès et vendu sous le nom de captopril. Ce produit fabriqué par Squibb constituait l’élément de l’état de la technique le plus immédiat relatif aux composés du brevet en litige. À ce moment-là, M. Garland Marshall était aussi actif dans le domaine, mais pas d’une façon aussi directe que les trois autres experts.
[23] Jusqu’au milieu des années 1960, le Dr Gavras a expliqué qu’il régnait, historiquement, une grande incertitude au sujet du traitement possible des patients hypertendus. Il a décrit comment, vers la fin des années 1960, on utilisait certains médicaments disponibles pour le traitement de l’hypertension tels que les diurétiques, le méthyldopa et les bêta-bloquants. Si un médicament ne suffisait pas à traiter le patient, on en ajoutait un autre. Au cours des années 1970, on a introduit un dérivé du venin d’un serpent venimeux, le téprotide, inhibiteur de l’ECA administré par voie intraveineuse. On a parfois utilisé le téprotide en association avec un diurétique tel que l’hydrochlorothiazide (HCTZ) pour traiter des patients qui ne réagissaient pas bien au traitement utilisant un seul d’entre eux. Quand le produit fabriqué chez Squibb, le captopril, est devenu disponible, il a aussi été utilisé dans certains cas en association avec un diurétique lorsque les patients ne réagissaient pas bien au traitement initial.
[24] Les travaux scientifiques décrits par M. Wolfenden sont directement liés aux inhibiteurs de l’ECA. Vers la fin des années 1970, il a expliqué que les travaux dans ce domaine, y compris les travaux relatifs aux inhibiteurs analogues de l’état de transition, en étaient encore à leurs tout premiers pas. À la fin des années 1970, on connaissait le système grâce auquel l’angiotensine, un substrat constitué de onze acides aminés, était réduite en angiotensine I, substrat constitué de 10 acides aminés, au moyen d’une substance appelée rénine, et réduite encore plus en angiotensine II, substrat constitué de huit acides aminés, au moyen d’une enzyme de conversion de l’angiotensine. On savait que ce système jouait un rôle important dans la régulation de la pression artérielle chez les humains. Au début des années 1970, M. Ondetti et d’autres chez Squibb ont déterminé que le téprotide, substance constituée de huit acides aminés extraite du venin d’un serpent, était efficace pour abaisser la pression artérielle de patients hypertendus. M. Wolfenden a attribué à M. Ondetti et aux autres l’idée brillante d’appliquer des principes, hypothétiques à l’époque, à l’élaboration de l’inhibiteur de l’ECA devenu le captotril que nous connaissons.
[25] MM. Horowitz et Ondetti, et d’autres faisaient partie de l’équipe chargée du développement du captopril chez Squibb. Il a expliqué que, dans les années 1960, les chercheurs chez Squibb pouvaient déterminer certaines des caractéristiques de l’enzyme de conversion de l’angiotensine servant à couper la liaison peptidique des deux acides aminés terminaux de l’angiotensine, pour obtenir ainsi l’angiotensine II. C’est à ce moment-là que les chercheurs de Squibb sont entrés en contact avec M. Ferreira, qui avait isolé le venin d’un serpent brésilien qui, selon Squibb, pourrait être susceptible d’inhiber l’enzyme de conversion de l’angiotensine. En travaillant avec ce venin, les chercheurs de Squibb ont identifié ce qu’on a appelé le téprotide. Cette substance devait être administrée par voie intraveineuse mais s’est avérée être un inhibiteur efficace de l’ECA. Le Dr Gavras, entre autres, a effectué les premiers travaux cliniques avec le téprotide.
[26] Squibb, reconnaissant que l’administration par voie intraveineuse n’était pas très souhaitable, a cherché un médicament qui pourrait être administré oralement. Ils ont trouvé une publication de M. Wolfenden traitant d’inhibiteurs possibles pour une enzyme différente. Squibb a estimé qu’il existait suffisamment de similarités pour que des parties de la structure proposée par Wolfenden puissent être utilisées, en combinaison avec différents arrangements moléculaires, aux fins de créer un inhibiteur de l’ECA. Beaucoup de composés ont été essayés, certains d’entre eux sont décrits dans l’article de M. Ondetti et coll. dans le journal Science, en 1977. Un de ces composés était ce qui est maintenant connu sous le nom de captopril. Ce composé pouvait être administré oralement et s’est avéré efficace en laboratoire. Les essais cliniques se sont poursuivis au cours des années 1970 pour finalement aboutir à l’approbation du gouvernement et à la distribution commerciale de ce produit pour être utilisé comme inhibiteur de l’ECA dans le traitement de l’hypertension.
[27] Il n’est pas contesté que le captopril était un inhibiteur connu de l’ECA, utile pour le traitement de l’hypertension, avant que Merck ne découvre les substances relatives au brevet en litige. En bref, il s’agit de l’état de la technique.
[28] Le captopril décrit par M. Horovitz n’est pas un peptide standard quoiqu’il possède certaines caractéristiques d’un peptide. Sa formule chimique peut être énoncée comme suit (D-2-méthyl-3-mercaptopropanol-L-proline). Elle peut être représentée selon le schéma suivant :
[29] Toutes les parties reconnaissent que le captopril était une invention importante.
[30] Les données venant appuyer directement le développement du composé de Merck ne sont obtenues qu’à partir des portions de la découverte présentée devant le tribunal par Apotex. À partir de ces données, il est clair que les personnes citées comme inventeurs par Merck étaient au courant des développements effectués chez Squibb, y compris la substance appelée captopril, et qu’elles ont cru que la toxicité du composé de Squibb n’avait pas encore été testée. On a reconnu que le captopril était déjà connu avant l’accomplissement des travaux qui ont mené au brevet en litige. Ces personnes connaissaient aussi la structure des composés du venin de serpent qui ont précédé le captopril, comme le téprotide.
[31] La première demande de brevet visant la classe de composés en litige déposée par Merck dans un pays a été la demande de brevet américaine 968,249, déposée le 11 décembre 1978. La demande de brevet canadienne 341,340 (la demande 340), qui revendiquait la priorité sur la demande correspondante américaine, a été déposés au Canada le 6 décembre 1979.
[32] Merck avait fabriqué certains des composés faisant partie de la description générale de la formule I du brevet avant de présenter une demande de brevet aux États-Unis; cependant, la preuve ne permet pas de déterminer clairement jusqu’à quel point les composés avaient été testés, ni la quantité, ni lesquels. Le lisinopril a été fabriqué par Merck aux environs de mai 1979. L’énalapril a été fabriqué et testé plus tôt, aux environs de janvier 1979. Les essais in vivo des maléates de lisinopril et d’énalapril ont été rapportés en octobre 1979. Un plan opérationnel clinique n’a été établi qu’aux environs d’avril 1983. Merck a reçu l’approbation de lancer le lisinopril d’abord sur le marché aux États-Unis à la fin des années 1980.
6. Que sont le lisinopril, l’énalapril et l’énalaprilat?
[33] Le lisinopril fait partie d’une classe de composés décrite dans la demande de brevet 340 et revendiquée dans ce brevet par une formule générale, la formule I, où se trouvent sept emplacements, R et R1 à R6, sur lesquels on peut placer un choix de produits chimiques ou de molécules. On estime que cette classe pourrait facilement être constituée de milliards de composés. Parfois, une telle revendication est désignée sous le nom de revendication de Markush, nom donné à une revendication similaire discutée pour la première fois aux États-Unis (ex parte Markush (1925), 240 US OG 835).
[34] Bien que les experts aient été d’accord pour affirmer qu’il n’existait aucune définition généralement admise des termes, la formule I a été appelée l’« épine dorsale », et les structures résultant du remplacement des différents groupes R à R6 par divers composants ont été appelées les « analogues ». En général, la demande de brevet 340 ainsi que tous les brevets et toutes les revendications apparentés citent généralement ces composants comme étant des dipeptides de carboxyalkyles et leurs dérivés et se rapportent tous à la même « épine dorsale », soit la formule I. Ils diffèrent par les produits chimiques et les molécules qui sont attachés sur chacun des sites R à R6.
[35] La formule I, appelée « épine dorsale », peut être représentée de la façon suivante :
Formule I
[36] Certains des brevets découlant de la demande 340 sont limités à des classes qui comprennent les composés connus communément sous le nom de lisinopril, énalapril et énalaprilat. Le lisinopril, l’énalapril et l’énalaprilat possèdent la même « épine dorsale », à savoir la formule I; ils diffèrent par les substituants se trouvant dans certaines des positions R à R6. Chacun de ces produits peut être décrit de diverses manières. Les formules écrites de ces produits sont les suivantes :
Lisinopril : N-a-(1(S)-carboxy-3-phénylpropyl)-L-lysyl-L-proline
Énalapril : N-(1(S)-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl)-L-alanyl-L-proline
Énalaprilat : N-(1(S)-carboxy-3-phénylpropyl)-L-alanyl-L-proline
[37] Les différences entre les structures moléculaires de chacun de ces composés peuvent être décrites en utilisant une image stéréochimique classique, où un triangle plein indique que la molécule se situe au-dessus du plan du papier, et un pointillé indique que la molécule se situe au-dessous du plan du papier :
Lisinopril
Énalapril
Énalaprilat
[38] Si on utilise le jargon de certains experts dans la présente affaire, l’énalapril est la version promédicament de l’énaprilat, le lisinopril étant différent de l’énalaprilat par la structure moléculaire occupant la position R3.
[39] Le concept de promédicament, selon les témoignages, était connu depuis 1978 des personnes versées dans l’art. Certains médicaments, s’ils sont administrés par voie orale, passeront assez bien à travers les parois intestinales de manière à entrer dans la circulation sanguine sous la forme désirée. D’autres médicaments passent mal ou ne passent pas du tout à travers les parois intestinales. Dans le but de faciliter le passage de ces médicaments à travers les parois intestinales, on modifie la polarité de l’ensemble de la molécule au moyen de radicaux ajoutés à la structure moléculaire. Dès que les molécules ont traversé les parois, les radicaux se détachent en laissant la molécule désirée accomplir son travail dans la circulation sanguine. D’après le témoignage non contredit de M. Langer, étant donné la structure moléculaire de l’énalaprilat en 1978, une personne versée dans l’art pouvait aisément transformer l’énalaprilat en son promédicament, soit l’énalapril.
[40] On a constaté que l’énalaprilat était un médicament antihypertenseur efficace mais il ne pouvait être administré que par voie intraveineuse. L’administration par voie orale, beaucoup plus souhaitable, a été réalisée en créant une version promédicament, à savoir l’énalapril.
[41] Le lisinopril a heureusement une structure moléculaire telle qu’il traverse les parois intestinales assez facilement et qu’une version du lisinopril en promédicament est inutile. Jusqu’à très récemment du moins, les données disponibles donnaient à penser que le lisinopril possédait des caractéristiques qui le rendaient, à cause de son administration par voie orale, légèrement moins efficace que l’énalapril. Des données plus récentes suggèrent que le lisinopril pourrait être aussi efficace ou encore plus efficace à certains égards. Selon le Dr Gavras, l’énalapril et le lisinopril sont, du point de vue clinique, aussi efficaces l’un que l’autre et ils sont aussi efficaces que le captopril, sauf que le captopril doit être pris plusieurs fois par jour tandis que les autres sont pris seulement une fois par jour grâce à une meilleure persistance dans le corps.
[42] La seule différence entre le lisinopril et l’énalaprilat est le radical se trouvant en position R3 sur la molécule, mais grâce à cette différence le lisinopril peut être administré par voie orale plutôt que par voie intraveineuse, ce qui est moins désirable.
[43] Une description utile est donnée à la figure 7 qui est extraite d’un article intitulé « Evolution of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors » de Wryvatt, publié en 1988 dans la revue Clinical Physiological Biochemistry.
[44] À la ligne supérieure, différentes « poches » ou sites se trouvant sur la molécule de l’enzyme sont représentés et désignés par S1, S11 et S21; les molécules d’énalaprilat, d’énalapril ou de lisinopril s’attacheront sur ces sites afin d’inhiber la conversion de l’angiotensine. Compte tenu de la formule I, le site désigné comme S11 est l’endroit où ira se fixer la partie de la structure moléculaire appelée R3.
[45] M. Marshall témoigne que le site S11 est assez polyphile, qu’il acceptera des radicaux R3 de divers types sans discrimination particulière et, dans ce cas, la nature du radical R3 n’est pas vraiment importante. Il affirme que le lisinopril est une variante évidente de l’énalaprilat. M. McClelland partage cette opinion.
[46] Par contre, étant donné que les effets positifs de l’énalaprilat administré par voie intraveineuse étaient connus, M. Nelson affirme qu’il n’aurait pas été tout à fait évident qu’un changement de radical dans la position R3 pourrait produire une molécule pouvant être administrée oralement. M. Wolfenden affirme que, même si les différences du point de vue moléculaire entre le lisinopril, l’énalapril et l’énalaprilat semblent relativement petites, les changements importants qui en résultent n’auraient pas été évidents pour une personne versée dans l’art en 1978 ou en 1979.
[47] Le captopril, qui faisait partie de l’état de la technique, présente des différences encore plus marquées dans sa structure moléculaire que celles constatées entre le lisinopril, l’énalapril et l’énalaprilat. Seule la structure représentée normalement sur le côté droit (extrémité C) est semblable à celle de l’énalapril, de l’énalaprilat ou du lisinopril. M. Horowitz, un des scientifiques de Squibb ayant participé à la découverte du captopril, a exprimé sa surprise et sa déception lorsque les développements effectués chez Merck ont été connus, parce qu’eux-mêmes n’avaient pas été capables de réaliser ces découvertes. M. Marshall, un des experts d’Apotex, a qualifié la découverte de Merck, à savoir