Janssen-Ortho inc. c. Novopharm Ltd.

Janssen-Ortho inc. c. Novopharm Ltd.
Base de données – Cour (s)
Décisions de la Cour fédérale
Date
2006-10-17
Référence neutre
2006 CF 1234
Numéro de dossier
T-2175-04
Contenu de la décision
Date : 20061017
Dossier : T-2175-04
Référence : 2006 CF 1234
Toronto (Ontario), le 17 octobre 2006
EN PRÉSENCE DE MONSIEUR LE JUGE HUGHES
ENTRE :
JANSSEN-ORTHO INC. et
DAIICHI PHARMACEUTICAL CO., LTD.
demanderesses
et
NOVOPHARM LIMITED
défenderesse
MOTIFS DU JUGEMENT ET JUGEMENT
[1] La présente action porte sur la contrefaçon et la validité d’un brevet canadien relatif à un médicament antimicrobien connu sous le nom de levofloxacine. Seule la revendication 4 du brevet est en cause. La défenderesse a admis la contrefaçon de cette revendication. Les questions en litige concernent la validité de la revendication 4 et les réparations. Pour les motifs exposés ci-dessous, je conclus que la revendication 4 est valide et qu’elle a été contrefaite. Les demanderesses ont droit à l’indemnisation des dommages et aux intérêts. La Cour accorde une injonction assortie d’un délai et de certaines conditions ainsi que la remise.
Les parties
[2] La demanderesse Daiichi Pharmaceutical Co. Ltd. est la société japonaise à laquelle le brevet a été accordé. Le brevet désigne Daiichi Seiyaku Co. Ltd. à titre de propriétaire, mais les parties conviennent que cette société et la demanderesse Daiichi ne font qu’un. Daiichi demeure propriétaire du brevet.
[3] La demanderesse Janssen-Ortho Inc., une société canadienne, est titulaire d’une licence de Daiichi à l’égard du brevet. Elle commercialise et vend les produits à base de levofloxacine au Canada.
[4] La défenderesse, Novopharm Limited, est une société établie au Canada. Elle commercialise et vend des produits à base de levofloxacine au Canada depuis environ décembre 2004.
Le brevet
[5] Le brevet en cause est le brevet canadien no 1,304,080 intitulé « Dérivés pyridobenzoxazine optiquement actifs, et leurs intermédiaires ». La demande pour ce brevet a été déposée au Canada le 19 juin 1986, de sorte que le brevet est régi par les dispositions de la Loi sur les brevets, S.R.C. 1985, ch. P-4, l’ancienne Loi sur les brevets, qui s’applique aux brevets pour lesquels la demande a été déposée avant le 1er octobre 1989.
[6] Le brevet revendique la priorité sur trois demandes de brevet distinctes déposées au Japon, la première le 20 juin 1995, la deuxième le 11 octobre 1985 et la troisième le 28 janvier 1986. Les inventeurs désignés sont Isao Hayakawa, qui a comparu comme témoin devant le tribunal, ainsi que six autres personnes. Le brevet comprend 19 revendications en tout, certaines revendications visent des procédés, d’autres visent des composés, d’autres visent un sel d’un composé, d’autres un composé et un sel, enfin d’autres revendications visent une composition pharmaceutique. Seule la revendication 4 est en litige, elle se lit comme suit :
4. acide (S)-(-)-9-fluoro-3-méthyl-10-(4-méthylpipérazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carboxylique.
[7] À moins d’être jugé invalide, le brevet, délivré et accordé à Daiichi le 23 juin 1992, expirera le 23 juin 2009.
Questions en litige
[8] La Cour doit statuer sur les questions suivantes :
1. Comment faut-il interpréter la revendication 4 du brevet?
2. La revendication 4 est-elle invalide pour l’un ou l’autre des motifs suivants :
a) l’antériorité, compte tenu de la divulgation antérieure de l’ofloxacine, par exemple dans le brevet canadien no 1,547,840 (le brevet 840) et dans un texte publié en 1983 par des employés de Daiichi, MM. Osada et Ogawa;
b) le caractère évident, compte tenu de la connaissance antérieure notamment de l’ofloxacine, de la nature des composés racémiques, des méthodes d’obtention des énantiomères (isomères optiques) à partir des composés racémiques ainsi que des abrégés et des affiches de M. Gerster parues en 1982 et 1985;
c) l’ambiguïté, du fait que la revendication 4 ne précise pas le niveau de pureté requis, le cas échéant;
d) l’omission, dans la revendication 4 du brevet, de fournir une description claire, exacte et complète comme l’exige le paragraphe 34(1) de l’ancienne Loi sur les brevets, particulièrement en ce qui a trait aux caractéristiques de toxicité et de solubilité?
3. Si la revendication 4 est valide, quelles réparations la Cour accordera-t-elle, étant donné que la contrefaçon est admise :
a) des dommages-intérêts;
b) la restitution des bénéfices;
c) une injonction permanente;
d) la remise;
e) des dommages-intérêts majorés, punitifs ou exemplaires;
f) les intérêts avant jugement, les intérêts après jugement ou les deux;
g) les dépens;
h) d’autres réparations?
La Cour a déjà rendu une ordonnance portant que les réparations pécuniaires feraient l’objet d’une instruction ultérieure.
Preuve – les témoins
[9] Je tiens à féliciter les avocats, qui se sont attachés à circonscrire les questions en litige et à s’entendre sur une grande partie de la preuve en l’espèce. Leurs actes de procédure sont clairs et précis, et plusieurs questions qui y sont abordées ont donné lieu à des admissions. La procédure de demande de reconnaissance a permis aux parties de s’entendre sur d’autres éléments de preuve; enfin, un document déposé à l’instruction a eu pour effet de restreindre les questions en litige, essentiellement, à la validité de la revendication 4 du brevet. La Cour a déjà rendu une ordonnance prescrivant l’examen séparé des réparations d’ordre pécuniaire. Tous les documents présentés à l’instruction ont aussi fait l’objet d’admissions à l’exception d’un seul, l’affiche de 1982 de M. Gerster. Les documents spécifiaient en outre que tous les rapports d’experts étaient réputés lus et que tous les auteurs de rapports d’experts assignés comme témoins étaient réputés compétents à titre d’experts, sous réserve de réexaminer la question, au besoin. La collaboration entre les avocats et les parties en l’espèce est exemplaire.
La demanderesse a fait entendre, dans l’ordre, les témoins experts suivants :
M. Mark P. Wentland : Professeur de chimie et de chimie organique au Rensselaer Polytechnic Institute, Troy, N.Y. Il est spécialisé dans le domaine des quinolones, une classe de composés incluant ceux qui sont en litige. Il a travaillé sur les quinolones dans les années 1980, une période au cours de laquelle l’objet du brevet a été développé. Il travaillait activement en qualité de chimiste médical dans le domaine des quinolones durant la période en question, à savoir au début des années 1980.
M. Alexander M. Klibanov : Professeur de chimie et de génie biologique au Massachusetts Institute of Technology. Il a effectué des recherches, donné des conférences et écrit abondamment au sujet de la synthèse et de l’évaluation de composés optiquement actifs. M. Klibanov est revenu à titre de témoin supplémentaire pour répondre aux questions concernant l’affiche Gerster de 1982.
M. David C. Hooper : Médecin et chercheur sur les agents antimicrobiens. Médecin et professeur agrégé de médecine à la Harvard Medical School. Il enseigne dans le domaine des agents antimicrobiens et des maladies infectieuses et il a écrit abondamment, particulièrement au sujet des quinolones. Il est médecin pratiquant dans un hôpital, dans la division des maladies infectieuses et dans l’unité de contrôle des infections. Il a aussi travaillé comme médecin dans le domaine des quinolones au début des années 1980.
M. Frank A. Bucci : Ophtalmologue spécialisé dans le domaine des maladies oculaires, y compris la chirurgie de l’œil. Il est directeur d’un centre de chirurgie de l’oeil et a exécuté des milliers d’opérations chirurgicales de l’oeil et d’autres procédures relatives à l’œil. Il a aussi donné des conférences, présentés des exposés et écrit abondamment dans le domaine de l’ophtalmologie.
M. Charles Chan : Médecin et professeur de médecine à l’Université de Toronto. Ses intérêts en médecine clinique et en recherches portent principalement sur les complications infectieuses des maladies pulmonaires. Il a procédé à l’évaluation de nombreux composés, à des fins d’inscription sur la liste des médicaments admissibles de l’Ontario.
M. George G. Zhanel : Professeur en microbiologie médicale et en maladies infectieuses à la faculté de médecine de l’Université du Manitoba. Il s’est concentré sur l’étude des antibiotiques utilisés dans le traitement des maladies infectieuses, en particulier sur l’étude des organismes résistants aux antibiotiques. La priorité a été donnée aux quinolones.
M. Joseph V. Rodricks : Consultant en toxicologie, principalement en évaluation des risques posés à la sécurité et à la santé humaine. Professeur invité à Johns Hopkins University, Baltimore, où il donne des cours en toxicologie et en analyse des risques. Il a donné des conférences et a écrit abondamment dans le domaine de la toxicologie.
M. Allan S. Myerson : Doyen, vice-président directeur et professeur de génie détenteur de la chaire à Philip Danforth Armour à l’Illinois Institute of Technology, Chicago. Il est spécialisé dans le domaine de la cristallisation et de la solubilité et il a beaucoup écrit et enseigné dans ce domaine.
M. Marion B. Stewart (PhD) : Économiste et vice-président d’une organisation indépendante d’études économiques. Il s’est concentré dans le domaine de la propriété intellectuelle, le calcul des dommages et l’évaluation du succès commercial. Il a comparu comme témoin, soumis un rapport, mais il n’a pas été contre-interrogé.
M. Ronald Grossman : Médecin, professeur de médecine à l’Université de Toronto et chef du service médical au Credit Valley Hospital, à Mississauga. Il est spécialisé dans les infections respiratoires et l’utilisation d’antibiotiques pour le traitement de ces maladies. Il a apporté sa contribution aux Lignes directrices nationales ayant trait à ce domaine. Il a comparu comme témoin, soumis un rapport, mais il n’a pas été contre-interrogé.
M. Paul A. Bartlett : Professeur émérite de chimie de l’University of California, Berkeley, en retraite. Il a donné des conférences et beaucoup écrit sur la chimie médicinale et dans le domaine de la conception des médicaments. Il a aussi soumis un rapport complémentaire sur l’affiche Gerster de 1982.
M. John J. Partridge (PhD) : Consultant pour l’industrie des médicaments; ayant précédemment travaillé pendant de nombreuses années en chimie organique dans l’industrie pharmaceutique. Il a témoigné des recherches effectuées aux fins de retrouver l’affiche Gerster de 1982.
Les témoignages déposés au nom des demanderesses par les autres témoins experts ont été présentés consensuellement au moyen du dépôt de leurs rapports, sans convoquer les témoins en personne. Il s’agit de :
John C. Jarosz : Directeur d’une entreprise indépendante d’analyse économique. Il est spécialisé dans le domaine des sciences économiques relatives à la propriété intellectuelle.
Anne Langley : Possède une maîtrise en bibliothéconomie. Bibliothécaire en chef de la bibliothèque de chimie de Duke University.
Les demanderesses ont aussi désigné trois témoins des faits. À savoir :
M. James B. Kahn : Médecin. Il est entré au service de la société Ortho-McNeil, à présent Janssen-Ortho, en juillet 1992. Il était responsable de l’établissement d’une unité chargée de traiter le flux de renseignements scientifiques sur le produit FLOXIN, le produit à base d’ofloxacine de la société et ultérieurement sur le produit LEVAQUIN, le produit à base de lévofloxacine de la société. Depuis lors, il a été étroitement associé aux efforts de la société relatifs à l’ofloxacine et à la lévofloxacine.
M. Isao Hayakawa : Un des inventeurs désignés du brevet en litige. Il est entré chez Daiichi en 1969 et, en 1972, a commencé à participer aux recherches sur les antiinfectieux. En 1985, il est devenu le superviseur du groupe des quinolones. À partir de 1991 il a continué sa progression en occupant des postes à responsabilité de plus en plus élevées dans le domaine de la recherche chez Daiichi. M. Hayakawa continue de travailler à temps plein chez Daiichi en tant que conseiller aux recherches spéciales. Les capacités de M. Hayakawa pour comprendre et parler la langue anglaise sont limitées. Son témoignage a été déposé avec l’aide d’un interprète. Les questions posées à ce témoin ont été posées en anglais et traduites en japonais. Le témoin a répondu en japonais et l’interprète a traduit les réponses en anglais. La transcription reprend les questions telles qu’elles ont été posées en anglais et les réponses telles qu’elles ont été traduites en anglais. À la demande des demanderesses, on a engagé un deuxième interprète pour contrôler le travail du premier. À certains moments, le deuxième interprète indiquait certaines corrections pouvant être apportées à la traduction. Là où l’interprète officiel donnait son accord, le compte-rendu écrit reflétait la traduction sur laquelle les traducteurs s’étaient mis d’accord. Si la correction n’était pas acceptée, c’était la traduction fournie par l’interprète officiel qui prévalait.
Jeff Eastrom : Directeur de l’unité de gestion de Janssen-Ortho chargé du lancement du produit canadien à base de lévofloxacine (LEVAQUIN) depuis juin 1997.
La défenderesse a désigné plusieurs témoins experts et un témoin factuel. Les témoins experts désignés étaient les suivants :
M. Donald E. Low : Médecin, chef du département de microbiologie à l’hôpital Mount Sinai à Toronto. Il est professeur à l’Université de Toronto et directeur des laboratoires de la santé publique de l’Ontario. Il est spécialisé dans les domaines de la microbiologie et des maladies infectieuses au sujet desquels il a écrit et enseigné abondamment.
M. Adam J. Matzger : Professeur agrégé de chimie à l’University of Michigan. Il est spécialisé dans le domaine de la cristallisation des matières organiques, pour lequel il a remporté des prix.
M. John Caldwell : Doyen de la faculté de médecine de l’Université de Liverpool. Il est le fondateur d’un journal important, CHIRALITY, et a écrit beaucoup d’articles et donné beaucoup de conférences sur la chimie médicinale et la chiralité des médicaments.
M. Roland Collicott : Consultant principal pour l’industrie pharmaceutique, offrant des services de chimie analytique et de formation. Il est spécialiste de la chromatographie, CLPH, et plus particulièrement de l’analyse chirale, de la séparation chirale et de l’analyse polymorphique. Il possède une vaste expérience en résolution de quinolones.
M. Peter G. Wells : Professeur de toxicologie à l’Université de Toronto. Il est spécialisé en toxicologie, en pharmacie clinique et en pharmacologie clinique. Il possède une vaste expérience en toxicologie, en métabolisme de médicaments et en modèle animal.
M. Michael Chong : Professeur de chimie à l’Université de Waterloo. Il est spécialisé en synthèse asymétrique de composés chiraux, sur lesquels il a écrit abondamment. J’ai autorisé la défenderesse à produire la preuve de M. Chong de façon à répondre à la contre-preuve supplémentaire de M. Klibanov et de M. Bartlett. J’avais autorisé les demanderesses à présenter ces deux experts pour répondre à la question de l’affiche Gerster de 1982. Il était approprié de permettre la présentation de preuve de M. Chong du fait que les témoins experts sélectionnés précédemment pour témoigner en faveur de la défenderesse ne possédaient pas d’expertise dans ce domaine. M. Chong a limité sa déposition en donnant une réponse à la preuve supplémentaire présentée par M. Klibanov et M. Bartlett.
Après accord, la défenderesse a communiqué à titre de preuve les rapports des experts qui n’ont pas été appelés à témoigner en personne. À savoir :
M. Jake J. Thiessen : Professeur à la faculté de pharmacie de l’Université de Toronto. Il est spécialisé en pharmacocinétique, y compris en biodisponibilité des médicaments dans le corps.
Mme Lea Prevel Katsanis : Directrice du département de marketing et professeur à l’Université Concordia. Elle est spécialisée dans le marketing pharmaceutique.
La défenderesse a cité un témoin de fait, nommément :
M. John Gerster : Scientifique retraité qui était à l’emploi de la division Riker de la société 3M, à présent la 3M Pharmaceuticals, de 1967 jusqu’à sa retraite en 1999. Il a témoigné de l’affichage de sa publication pendant le congrès de Toronto en 1982, laquelle traitait de ses recherches sur la séparation des isomères de la fluméquine.
[10] Les demanderesses se sont opposées au témoignage de M. Gerster, au motif que la communication préalable qu’elles avaient reçue n’était pas satisfaisante et qu’il y avait manquement à un engagement en matière de communication. J’ai prié les avocats des demanderesses de me faire part de cet engagement. Il n’y en avait aucun. Quant à l’insuffisance de la communication préalable, j’ai conclu que les demanderesses connaissaient bien la position de la défenderesse, qui affirmait que l’article de 1982 avait été affiché à la conférence de Toronto. L’examen des rapports d’expert des demanderesses prouve que ces dernières étaient pleinement conscientes de la position de la défenderesse à cet égard. La preuve de M. Gerster traitait ce point. Plusieurs témoins experts cités par les demanderesses ont évoqué cet article affiché. La communication préalable se rapporte aux faits, non aux éléments de preuve susceptibles d’établir les faits. Aucune disposition des Règles des Cours fédérales ne prévoit la possibilité d’interroger un témoin des faits avant l’instruction en procédant à un interrogatoire préalable. Les demanderesses auraient pu elles-mêmes convoquer M. Gerster comme témoin et, s’il n’avait pas accepté librement de comparaître, l’obliger à témoigner au moyen de lettres rogatoires. Durant le contre-interrogatoire, on a demandé à M. Gerster d’expliquer pourquoi il n’avait pas voulu parler aux avocats des demanderesses. Il a répondu que cette perspective le mettait mal à l’aise parce qu’il n’avait jamais agi à titre de témoin auparavant. J’ai observé M. Gerster et j’estime qu’il est entièrement crédible et que son témoignage l’était tout autant. Je comprends pleinement toute réticence qu’il a pu éprouver à témoigner. Les demanderesses disposaient dans la salle d’audience de toute une équipe d’avocats, dont six portaient la toge, et plusieurs avocats canadiens et étrangers assistaient à l’audience. Cette situation est certainement intimidante pour une personne qui n’a pas l’habitude de se trouver devant un tribunal ou de traiter avec des avocats. J’ai offert aux demanderesses la possibilité de recevoir de la défenderesse un résumé du témoignage anticipé de M. Gerster avant qu’il témoigne et la possibilité de modifier et d’élaborer leur preuve d’expert, si elles l’estimaient indiqué, ce qu’elles ont fait en produisant la preuve supplémentaire de MM. Klibanov et Bartlett.
[11] De plus, tant les demanderesses que la défenderesse ont déposé en preuve des extraits des interrogatoires préalables de l’autre partie comprenant des transcriptions et des documents.
[12] En ce qui concerne les témoins des faits, j’ai déjà parlé de M. Gerster. Pour sa part, M. Hayakawa a dû rendre témoignage par l’intermédiaire d’un interprète, ce qui a pu donner lieu à certaines discordances. J’ai trouvé son témoignage crédible dans l’ensemble, si ce n’est lorsqu’on lui a opposé des documents rédigés par d’autres personnes au service de Daiichi et qui contenaient des déclarations qui ont pu être interprétées comme étant défavorables à Daiichi. Confronté à ces documents, il s’est distancié des déclarations en cause, soulignant qu’elles avaient été écrites par d’autres, notamment par ses supérieurs, et qu’elles ne traduisaient pas ses propres opinions. Cette réaction me préoccupe. En conséquence, lorsque j’analyserai ces documents, j’accorderai plus de poids à la teneur des documents qu’au témoignage de M. Hayakawa. Ces documents, après tout, ont été rédigés à l’époque pertinente par des personnes qui ont pris part aux événements avant que la situation ne donne prise à quelque interprétation litigieuse des événements ou de leur portée. Aucune question ne se pose relativement à d’autres témoins des faits.
[13] Quant aux témoins experts, leur compétence pour témoigner à titre d’experts n’a en aucun cas été mise en doute, et je conclus que chacun d’entre eux était qualifié pour témoigner à ce titre. Leurs divergences d’opinion sont surtout question de degré. Le témoignage de M. Wentland, un chimiste spécialisé dans les quinolones qui oeuvrait dans ce domaine à l’époque pertinente, m’apparaît particulièrement utile. J’estime que MM. Low, Caldwell, Collicott, Wells et Chong, cités par la défenderesse, ont témoigné avec beaucoup de franchise et d’ouverture. J’ai trouvé préoccupante la manière dont M. Klibanov a témoigné, surtout en contre‑interrogatoire. Il s’est montré querelleur et dogmatique et a cherché à plusieurs reprises à accuser l’avocat qui le contre‑interrogeait de [traduction] « déformer » ses propos. Son témoignage était parsemé d’expressions juridiques à la mode comme [traduction] « motivé » ou « valant la peine d’être tenté ». J’accorde un poids moindre à la preuve de M. Klibanov, particulièrement lorsque cette preuve contredit la preuve d’autres experts. M. Bartlett a témoigné pour l’essentiel de façon franche et ouverte, bien que je me sois rendu compte qu’il est devenu un témoin fort expérimenté, capable d’éviter de répondre et de faire dévier les questions lorsqu’il anticipait une difficulté. Je n’ai pas fait référence nommément aux autres experts, notamment aux médecins, mais je précise que je les ai tous trouvés crédibles.
Contexte
[14] En général, le brevet traite d’un composé antimicrobien de type particulier, la lévofloxacine. Ce composé fait partie d’une classe plus générale de composés connus sous le nom de quinolones.
[15] Le traitement des infections au moyen de substances antimicrobiennes est pratique courante depuis longtemps. Beaucoup de ces substances, comme la pénicilline, ont été tirées de matières que l’on trouve à l’état naturel. Au fur et à mesure des progrès, des composés antimicrobiens ont été élaborés artificiellement.
[16] On doit tenir compte des risques de toxicité pour l’administration de substances antimicrobiennes. De nombreuses preuves ont été présentées au cours du jugement concernant la mesure de l’activité antimicrobienne et de la toxicité, ainsi que les moyens de trouver un juste équilibre, entre l’activité antimicrobienne d’une part et les effets toxiques d’autre part, lors de l’administration de différentes posologies de ces substances. Un médicament doit être efficace, mais il doit aussi être sûr.
[17] L’efficacité d’un médicament antimicrobien est mesurée de plusieurs façons. Le médicament peut être soumis à un essai CMI. Cet essai est effectué in vitro, à savoir, dans un récipient en verre dans un laboratoire et il permet de mesurer la concentration minimale inhibitrice (CMI) du médicament nécessaire pour tuer un pourcentage donné des microbes examinés. La notation CMI50 représente la concentration donnée du médicament nécessaire pour tuer 50 % des microbes. Plus la valeur de la concentration est petite et plus le médicament est efficace.
[18] Lors de la mesure de l’activité microbienne, on tient compte du fait que les bactéries sont gram positif ou gram négatif. Ces expressions proviennent d’un essai élaboré il y a longtemps grâce auquel les microbes étaient divisé en deux classes en fonction de la coloration qu’ils prenaient dans certaines circonstances. On a découvert que les composés antimicrobiens pouvaient, en quelque sorte, être considérés comme agissant sur une classe ou sur l’autre. Les plus recherchés étaient ceux qui pouvaient agir sur les deux classes.
[19] La toxicité d’un médicament est mesurée de différentes façons. On peut administrer une certaine quantité du médicament à des animaux, tels que souris ou rats, jusqu’à ce qu’on puisse observer des effets tels que des convulsions ou jusqu’à ce que se produise la mort de l’animal.. On obtient ainsi des mesures telles que la DL50 qui indique la dose létale minimum requise pour tuer 50 % des animaux testés. Plus la dose requise est élevée et moins le médicament en question est toxique. Les mesures de toxicité sont très variables et dépendent, entre autres, de la souche et du sexe des animaux testés, de la vitesse d’administration du médicament et du mode d’administration, oral ou par injection.
[20] D’autres facteurs présentent un intérêt : un de ces facteurs est la solubilité. Un médicament très soluble est préférable parce qu’une plus grande concentration de médicament peut être administrée sous forme liquide et peut en faciliter l’injection. La solubilité est mesurée en déterminant la quantité de médicament pouvant se dissoudre dans un solvant, habituellement de l’eau, à une température donnée, habituellement la température ambiante, jusqu’à saturation de la solution. Le temps requis pour atteindre la saturation a fait l’objet d’un débat; souvent Daiichi fait ses essais en 30 minutes. Les témoignages d’experts suggèrent quatre heures. Certains témoignages indiquent que plusieurs jours pourraient être nécessaires.
Quinolones
[21] Au début des années 1960, les quinolones ont commencé à être synthétisées en laboratoire. Une sous-catégorie des quinolones, auxquelles on avait incorporé du fluor dans la structure moléculaire, était connue sous le nom de fluoroquinolones. La lévofloxacine est une fluoroquinolone.
[22] On dit que les médicaments à base de quinolones agissent en s’attachant eux-mêmes à des substances appellées gyrases qui se trouvent ou qui sont associées avec l’ADN des microbes à tuer, ou tout au moins, qui les empêchent de se reproduire. Les quinolones possèdent une structure moléculaire telle qu’elles s’insèrent sur certains sites de la gyrase de manière à accomplir leur travail. La nature de l’insertion fait l’objet de débats. Elle pourrait être aussi rigide qu’une clef et une serrure ou, un peu plus flexible, connue sous l’appellation d’insertion induite, et comparable à une cuillère de caoutchouc dans un bol de Jell-O. L’approche la plus flexible permettrait d’apporter des modifications à la structure moléculaire à synthétiser, qui auraient des répercussions sur l’intensité d’action de la quinolone. Il ne suffirait pas d’effectuer un simple changement pour donner lieu à une simple augmentation ou une diminution de l’efficacité, mathématiquement parlant. Il est toujours nécessaire d’effectuer des essais.
[23] Les premières quinolones mises sur le marché dans les années 1970 étaient essentiellement limitées au traitement des infections de l’appareil urinaire, une infection gram négatif. Ultérieurement, de nouvelles quinolones telles que la norfloxacine sont arrivées sur le marché, dont l’activité était plus large afin de traiter les microbes gram positif. La Ciprofloxacine (Cipro) est un des médicaments qui a connu le plus de succès et qui continue jusqu’à ce jour à être utilisé pour le traitement de différents types d’infections.
[24] Les recherches menées par Daiichi dans le domaine des quinolones ont abouti à un médicament connu sous le nom d’ofloxacine (Oflo). L’ofloxacine a été découverte par les chercheurs de Daiichi, y compris M. Hayakawa, aux environs de juin 1980. Un article scientifique a été publié par les employés de Daiichi, M. Osada et M. Ogawa, en mars 1983. Dans cet article, on décrit l’ofloxacine en termes de structure (±). Une demande de brevet relative à l’ofloxacine a été déposée au Japon le 2 septembre 1980 et une demande correspondante a été déposée au Canada le 2 septembre 1981. La demande canadienne a abouti au brevet numéro 1,167,480 (le brevet 480) délivré le 22 mai 1984.
[25] La formule de l’ofloxacine peut être écrite comme suit :
Acide 9-fluoro-3-méthyl-10-(4-méthypipérazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carboxylique.
On peut voir que cette formule est différente de celle la revendication 4 du brevet en litige, dans cette revendication 4 la formule commence par « S(-)-».
[26] La structure moléculaire de l’ofloxacine peut être représentée comme suit :
Ofloxacine
[27] Les chimistes du début des années 1980 se seraient rendus compte que l’ofloxacine possédait ce que l’on appelle un centre chiral au point où le groupe CH3 (méthyle) est lié à la structure cyclique, dans le coin inférieur droit de la structure illustrée ci-dessus. L’ofloxacine est donc connue comme un composé racémique et est parfois appellé un racémate. À ce stade-ci, il est nécessaire de discuter du concept des composés racémiques.
Composés racémiques
[28] Les composés moléculaires sont souvent représentés à l’aide d’une série de lettres, de chiffres et de symboles ou encore représentés sur une feuille de papier plate, mais ils n’existent pas de cette manière en réalité. Le composés ont des structures à trois dimensions. Certains composés ne possèdent qu’une seule forme à trois dimensions, d’autres, tels que les composés racémiques, en possèdent plusieurs.
[29] Les composés racémiques, appellés aussi des racémates, possèdent les mêmes atomes disposés dans le même ordre, mais ils contiennent des carbones asymétriques appellés des centres chiraux donnant lieu à deux configurations gauche (levo) et droite (dextro). Parfois, levo est simplement décrit comme (-) et dextro comme (+). La configuration gauche est l’image miroir de la configuration droite.
[30] On dit qu’un racémate contient un nombre égal de molécules gauches et droites. Parfois ce concept est décrit par (±), quoique cela ne soit pas nécessaire pour un chimiste compétent capable d’identifier un centre chiral.
[31] Si l’on sait qu’un composé est racémique et ne comprend qu’un seul centre chiral, comme c’est le cas pour l’ofloxacine, on sait également qu’il existe sous deux formes, gauche et droite. Chaque forme peut être détectée optiquement au moyen d’un dispositif tel qu’un polarimètre. Ce dispositif permettra de déterminer la forme faisant tourner la lumière vers la gauche (levo ou -) et celle faisant tourner la lumière vers la droite (dextro ou +). Selon le contexte, différents chercheurs peuvent détecter les molécules différemment.
[32] Après avoir différencié les molécules gauche et droite, appellées énantiomères ou isomères optiques, on peut encore aller plus loin et déterminer celle qui produit la forme gauche ou droite. À des fins de représentation, la configuration où le groupe attaché au centre chiral est devant la page est représentée par un triangle solide; alors que le groupe situé derrière la page est représenté par un triangle en pointillé. On désigne ces deux configurations par les lettres S et R. Une fois que les composés gauche et droits sont identifiés et isolés, ils peuvent être soumis à des techniques telles que la diffraction des rayons X qui permettra de déterminer si le – est S ou R et le + est R ou S. Par exemple, la désignation S(-) signifie que le groupe attaché au centre chiral est devant la page et fait tourner la lumière vers la gauche. Une fois que la substance est désignée S ou R, il n’est plus nécessaire d’ajouter (-) ou (+) pour identifier la structure du composé comme étant un énantiomère particulier, bien que les mentions (-) ou (+) apporteront des renseignements supplémentaires.
[33] Pour situer les faits dans le contexte du présent litige, l’ofloxacine était un composé connu. Un chimiste compétent aurait détecté facilement qu’il possédait un centre chiral et était, de ce fait, un racémate.
[34] Lors de l’isolement de la levofloxacine, on s’est aperçu qu’une configuration produisait des énantiomères levo ou (-), faisant tourner la lumière vers la gauche; l’autre étant, bien entendu, dextro ou (+). Lorsqu’on a effectué une analyse plus détaillée de la configuration levo ou (-), on a confirmé que c’était la configuration S. Dès lors la configuration levo pouvait s’écrire de la façon suivante :
Ofloxacine S
ou
Ofloxacine S(-)
ou
acide S-9-fluoro-3-méthyl-10-(4-méthylpipérazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carboxylique.
ou
acide S(-)-9-fluoro-3-méthyl-10-(4-méthylpipérazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carboxyilque.
[35] Avant que la lévofloxacine ne soit isolée, on savait que l’ofloxacine possédait une forme (+) et une forme (-). Cependant jusqu’à l’isolement et l’examen de la lévofloxacine, on ignorait si le composant (+) était R ou S ou si le composant (-) était R ou S. Dès lors, il était possible d’être en présence de produits comme :
L’ofloxacine R(+)
avec
l’ofloxacine S(-)
ou
l’ofloxacine R(-)
avec
l’ofloxacine S(+)
On a déterminé que c’était en réalité :
L’ofloxacine R(+)
avec
l’ofloxacine S(-)
Elles sont représentées au moyen de triangles, pleins ou pointillés, en bas à droite de la représentation de la molécule, là où le groupe CH3 est lié à la structure cyclique, comme suit :
Lévofloxacine
(Ofloxacine S(-))
Ofloxacine R(+)
[36] Un racémate contient des quantités égales de (+) et de (-) et on peut donc écrire (±); cependant étant considéré inutile, ce symbole (±) est souvent omis. Lors de la séparation des composés (les énantiomères) et de l’isolement de l’un ou l’autre, le procédé d’isolement conduira à tout moment à des échantillons contenant une quantité plus élevée d’un des deux énantiomères. Cela est parfois appelé l’excès énantiomérique (ou e.e.) et constitue une mesure de pureté de l’échantillon. Donc, si un échantillon (100 %) contient 95 % de l’énantiomère (-) et 5 % de l’énantiomère (+), l’excès énantiomérique de l’énantiomère (-) sur l’énantiomère (+) est de 90 % (95 – 5 = 90). La plus ancienne séparation d’énantiomères aurait été effectuée par Louis Pasteur au milieu des années 1800 lorsqu’il a détecté au moyen d’un simple microscope optique de l’époque que l’acide tartarique cristallisait sous deux formes qui réfléchissaient la lumière différemment. Il les a séparées manuellement au moyen de pincettes.
Obtention de la lévofloxacine
[37] Daiichi s’occupe de découvrir des médicaments, de les mettre sur le marché et de délivrer des permis à d’autres sociétés. Elle emploie plus d’un millier de personnes dans la recherche sur les médicaments. En juin 1980, les chercheurs de Daiichi, y compris M. Hayakawa, ont découvert le composé ofloxacine pour lequel des brevets ont été déposés au Japon, au Canada et ailleurs. L’ofloxacine était le premier composé de la classe des quinolones développé par Daiichi qui s’est avéré posséder les qualités nécessaires à une mise en marché en tant que médicament antimicrobien. Ce médicament a permis à Daiichi d’entrer sur le marché et de concurrencer d’autres quinalones telles que la ciprofloxacine commercialisée par Bayer.
[38] Après la découverte de l’ofloxacine, Daiichi a cherché à élargir la portée de dérivés possibles. Le but était de « protéger le brevet », comme indiqué dans son plan d’affaires de la première moitié de l’année 1981. Le thème convenu de la recherche était d’obtenir la résolution optique de l’ofloxacine (appellée DL-8280), d’étudier son métabolisme et d’effectuer d’autres recherches connexes. La protection du brevet signifiait que Daiichi voulait s’assurer la protection du brevet contre des composés connexes de l’ofloxacine de façon à maintenir un avantage concurrentiel et à écarter les concurrents.
[39] Au cours de 1981, les chercheurs de Daiichi ont entrepris d’isoler les isomères optiques de l’ofloxacine. Pour la forme (+), ils ont connu un certain succès mais d’autres recherches étaient nécessaires pour arriver à isoler la forme (-). Un rapport en date du mois d’août, probablement de 1981, indique qu’un certain M. Ebata, au moyen de recristallisations répétées quatre fois, a obtenu 200 mg de matières contenant la forme (-) dans un rapport de 5/1 par rapport à la forme (+), ce qui représente environ 83 % de la forme (-). Cette forme n’était pas la forme (-) de l’ofloxacine parce qu’un groupe avait été substitué sur la molécule pour faciliter le procédé d’isolement. À l’évidence, il aurait dû être facile d’enlever ce groupe afin d’obtenir l’énantiomère (-) de l’ofloxacine.
[40] Il n’existe aucune évidence claire de ce qui est advenu de ce produit. M. Hayakawa affirme que, connaissant sa personnalité, il aurait donné les instructions de continuer à raffiner le produit autant que possible, mais comme il n’existe aucune trace écrite de l’obtention d’un produit plus raffiné, il suppose donc que le produit n’a pas pu être obtenu et que le projet a été abandonné. M. Collicott affirme que 200 mg du produit d’une telle pureté aurait été suffisant pour effectuer des essais sur les microbes ainsi que d’autres tests. M. Bartlett décrit cette activité comme étant un échec. Il n’existe tout simplement pas de documentation claire au sujet de ce qui s’est passé à ce moment-là.
[41] Aux environs de novembre 1982, Daiichi rapporte que les chercheurs ont été en mesure d’obtenir une certaine quantité de la forme (+) de l’isomère optique de l’ofloxacine mais indique également que la question faisait l’objet d’autres études.
[42] Un rapport couvrant la période de recherches à Daiichi du mois d’août 1983 au mois de mars 1984 indique que Daiichi avait obtenu quelques colonnes commerciales de CLHP à molécules chirales de type Pirkle afin de les aider dans leur projet d’isolement des isomères optiques de l’ofloxacine. Une de ces colonnes portait le nom de BAKERBOND. Daiichi avait aussi préparé sa propre version de ce genre de colonne. Le rapport indique que d’autres études étaient nécessaires.
[43] En avril 1985, Daiichi mentionnait que, puisque Hoechst and J&J, qui étaient titulaires de licences relatives à l’ofloxacine délivrées par Daiichi, avaient demandé des données sur les isomères optiques, probablement parce que les organismes de réglementation gouvernementaux faisaient pression sur eux, elle tenterait d’arriver à une conclusion aussitôt que possible. Je considère qu’il s’agit de ce qui a déclenché chez Daiichi l’impulsion finale pour isoler les énantiomères. Elle a essayé deux méthodes, la colonne de CLHP, appellée procédé A dans le brevet, et un procédé enzymatique, appellé procédé B dans le brevet. En utilisant les colonnes de CLHP qu’elle avait acquises précédemment, Daiichi a réussi à obtenir les isomères optiques (-) et (+) à 100 % de pureté optique. On a attribué le code DR-3355 à la forme (-) et le code DR-3354 à la forme (+). C’était le premier isolement d’un produit très pur. Cependant, à ce moment-là on n’était pas encore certain si la forme (-) possédait une configuration S ou R ou si la forme (+) était R ou S. De plus, à cette époque, aucun test d’activité antimicrobienne, ou de toxicité, ou de solubilité n’avait été effectué. Donc, bien qu’on ait réussi à isoler la forme (-), on n’avait pas déterminé que c’était S (-), tel que revendiqué dans la revendication 4 à cette époque, et on n’avait pas non plus établi aucune de ses propriétés.
[44] Un rapport de Daiichi daté de mai 1985 indique qu’on a obtenu jusqu’à 10 mg de (+) et de
(-) au moyen de la méthode de CLHP en avril et que les résultats des tests indiquent que la forme (-) DR‑3355 exhibe une activité antimicrobienne presque double de celle de l’ofloxacine DL-8280. Ceci constitue le premier test d’activité antimicrobienne. Un rapport provisoire de mai 1985 décrit l’isolement des formes (-) et (+) et la détermination de l’activité comme étant réellement « une très grande découverte ».
[45] En juin 1985, la première des demandes de brevet au Japon a été déposée, elle visait la méthode de CLHP, procédé A.
[46] En juin et juillet 1985, les travaux relatifs au procédé enzymatique de séparation, appelé procédé B, ont continué. En août 1985, un rapport de Daiichi mentionnait une « séparation étonnante ». En octobre 1985, la deuxième demande de brevet au Japon a été déposée et visait ce procédé enzymatique. Aucun essai n’avait été effectué en vue de déterminer la configuration S ou R, et aucun essai de toxicité ou de solubilité n’avait été réalisé.
[47] Dans un rapport couvrant