Novo Nordisk Canada Inc. c. Cobalt Pharmaceuticals Inc.

Novo Nordisk Canada Inc. c. Cobalt Pharmaceuticals Inc.
Base de données – Cour (s)
Décisions de la Cour fédérale
Date
2010-08-03
Référence neutre
2010 CF 746
Numéro de dossier
T-1221-08
Contenu de la décision
Cour fédérale
Federal Court
Date : 20100803
Dossier : T-1221-08
Référence : 2010 CF 746
[TRADUCTION FRANÇAISE CERTIFIÉE, NON RÉVISÉE]
Ottawa (Ontario), le 3 août 2010
EN PRÉSENCE DE MADAME LA JUGE MACTAVISH
ENTRE :
NOVO NORDISK CANADA INC.
et DR. KARL THOMAE GmbH
demanderesses
et
COBALT PHARMACEUTICALS INC.
et LE MINISTRE DE LA SANTÉ
défendeurs
MOTIFS PUBLICS DU JUGEMENT ET JUGEMENT
(Motifs confidentiels du jugement et jugement rendus le 15 juillet 2010)
TABLE DES MATIÈRES
PARAGRAPHE
I. Introduction............................................................................................................... 1
II. Les concepts scientifiques.......................................................................................... 5
A. La stéréochimie................................................................................................... 6
B. Pharmacocinétique et pharmacodynamique......................................................... 15
III. Le diabète de type 2................................................................................................ 21
IV. Le développement du répaglinide............................................................................. 32
A. Le brevet 398.................................................................................................... 40
B. La demande de brevet 331................................................................................ 47
C. Les événements qui ont mené au brevet 851....................................................... 50
V. Le fardeau de la preuve et la norme de preuve.......................................................... 67
VI. L’interprétation........................................................................................................ 70
A. Les principes généraux en matière d’interprétation des brevets............................ 71
B. La personne moyennement versée dans l’art....................................................... 81
C. L’interprétation du brevet 851............................................................................ 89
VII. La validité.............................................................................................................. 135
A. L’antériorité..................................................................................................... 144
i) Le critère de l’antériorité............................................................................... 147
ii) L’allégation d’antériorité faite par Cobalt est‑elle fondée?............................. 156
B. L’évidence...................................................................................................... 176
i) Le critère de l’évidence................................................................................. 178
ii) L’allégation d’évidence faite par Cobalt est‑elle fondée?............................... 184
a) Rufer 1974............................................................................................. 189
b) Schentag................................................................................................ 196
c) Rufer 1979............................................................................................. 198
d) Le brevet 398 et la demande de brevet 331............................................ 204
e) Garrino................................................................................................... 210
f) Verspohl................................................................................................. 218
g) Shinkai................................................................................................... 223
h) Résumé des conclusions sur l’état de la technique.................................... 227
i) Les connaissances générales courantes sur la pharmacocinétique............... 233
j) Conclusion sur les connaissances générales courantes
relatives aux énantiomères et à la pharmacocinétique.............................. 273
k) L’état de la technique en matière de méthodes de séparation.................. 274
l) L’application du critère de l’arrêt Sanofi................................................ 305
C. Le brevet 851 est‑il nul en vertu du paragraphe 53(1) de la Loi sur les brevets? 325
i) Le droit applicable au paragraphe 53(1) de la Loi sur les brevets................. 328
ii) La suffisance de l’avis d’allégation................................................................ 337
iii) La légende manquante................................................................................. 343
iv) Les données des études.............................................................................. 351
v) Les préoccupations en matière d’équité....................................................... 365
VIII. Conclusion............................................................................................................ 369
IX. Les dépens............................................................................................................ 370
I. Introduction
[1] La société Dr. Karl Thomae GmbH est la propriétaire du brevet canadien nº 2,111,851 (le brevet 851), qui revendique un composé connu sous la dénomination de répaglinide, son utilisation pour le traitement du diabète de type 2 et ses procédés de fabrication. Le répaglinide est commercialisé au Canada par Novo Nordisk Canada Inc. sous la marque nominale GlucoNorm®, en conformité avec un avis de conformité reçu du ministre de la Santé.
[2] Cobalt Pharmaceuticals Inc. cherche à obtenir l’autorisation de vendre une version générique du GlucoNorm® au Canada, qui serait désignée CO Répaglinide. Conformément au Règlement sur les médicaments brevetés (avis de conformité), DORS/93‑133, modifié, Cobalt a signifié à Novo Nordisk un avis d’allégation daté du 23 juin 2008.
[3] Cobalt reconnaît maintenant que son produit de répaglinide contrefera le brevet 851. Toutefois, Cobalt allègue notamment que le brevet 851 n’est pas un brevet de sélection valide, pour divers motifs, dont l’antériorité, l’évidence, la double protection, l’absence d’utilité et l’insuffisance. Cobalt affirme également que le brevet 851 est entaché de nullité, du fait que les inventeurs ont fait des allégations importantes sur l’utilité du brevet qui étaient fausses et ont omis d’inclure dans le brevet des renseignements qui auraient dû être divulgués.
[4] Les demanderesses cherchent par la présente procédure à faire interdire au ministre de la Santé de délivrer un avis de conformité à Cobalt avant l’expiration du brevet 851. Pour les motifs qui suivent, j’ai conclu que l’une des allégations d’invalidité de Cobalt est fondée. Par conséquent, la demande d’ordonnance d’interdiction sera rejetée.
II. Les concepts scientifiques
[5] Pour mettre en contexte l’invention revendiquée par le brevet 851, il est d’abord nécessaire de comprendre certaines structures chimiques et conventions. Il faut également avoir une certaine compréhension de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamique.
A) La stéréochimie
[6] La « stéréochimie » est l’étude tridimensionnelle de l’orientation spatiale des composés constitués d’atomes. Des molécules ayant exactement la même composition chimique et la même séquence de liaisons covalentes peuvent avoir une disposition tridimensionnelle différente. Ces composés sont appelés « stéréo‑isomères ».
[7] Un atome de carbone auquel sont rattachés quatre groupes fonctionnels différents est appelé un « centre chiral ». Un centre chiral peut avoir deux configurations possibles, de sorte qu’une configuration peut ne pas être superposable à l’autre si on la tourne dans l’espace. Dans ces cas, l’atome de carbone est qualifié de stéréogène, et le composé de « chiral ».
[8] Afin de décrire la stéréochimie des molécules ayant des centres chiraux, les chimistes ont élaboré un certain nombre de conventions. Lorsque les atomes ou groupes rattachés au carbone chiral défilent par priorité décroissante (déterminée par le numéro atomique) dans le sens des aiguilles d’une montre, le centre chiral est dit en configuration « R », alors qu’une configuration par priorité décroissante dans le sens inverse des aiguilles d’une montre est appelée « S ».
[9] Deux molécules images miroir l’une de l’autre qui ne peuvent être superposées sont appelées énantiomères. On utilise souvent à cet égard l’analogie de la main gauche et de la main droite. Les énantiomères ont des propriétés physiques identiques, notamment les points de fusion et d’ébullition, la solubilité et la réactivité, mais leurs propriétés biologiques peuvent être très différentes.
[10] Un « racémique », aussi connu sous le nom de « mélange racémique » ou de « racémate », est un mélange composé d’énantiomères en proportions égales en positions « R » et « S ». Les propriétés physiques d’un racémique sont différentes de celles des énantiomères qui le composent, et les propriétés biologiques d’un racémique peuvent également différer de celles de l’un ou l’autre de ses énantiomères.
[11] Comme les centres chiraux existent en trois dimensions, il est nécessaire d’avoir une convention pour indiquer la position des atomes dans l’espace lorsqu’on représente les molécules sur papier. Pour distinguer les isomères selon la disposition dans l’espace des atomes rattachés au centre chiral, les chimistes représentent une liaison perpendiculaire au plan du papier en direction de l’observateur par un trait triangulaire gras. Une liaison chimique orientée dans la direction opposée à celle de l’observateur est indiquée par un triangle pointillé.
[12] On peut également désigner les énantiomères par le préfixe « (+) » (« dextrogyre », ou qui tourne à droite) ou « (-) » (« lévogyre », ou qui tourne à gauche) avant le nom chimique officiel. Ce préfixe indique la direction dans laquelle une solution de l’énantiomère fait tourner un faisceau de lumière polarisée. Le fait de savoir si un énantiomère est (+) ou (-) ne nous renseigne pas cependant sur la stéréochimie absolue d’un isomère, et la personne versée dans l’art qui ignorerait si l’énantiomère est R ou S ne serait pas en mesure de tracer sa structure spécifique.
[13] Bien que les désignations R/S et +/- soient des façons différentes de décrire des énantiomères, il n’existe aucune corrélation entre les deux types de désignation. Ainsi, un composé pourrait exister sous la forme R(+) ou R(-) ou sous la forme S(+) ou S(-). Le répaglinide est un énantiomère S(+).
[14] Les racémiques peuvent être identifiés par les symboles « (±) » ou « RS » pour indiquer la présence de quantités égales des deux énantiomères.
B) Pharmacocinétique et pharmacodynamique
[15] La pharmacocinétique est l’étude du devenir ou du sort du médicament dans l’organisme après son administration, alors que la pharmacodynamique a pour objet l’étude de l’action exercée par un médicament sur l’organisme.
[16] La pharmacocinétique peut déterminer, entre autres, la durée de vie d’un médicament dans l’organisme et la concentration du médicament dans divers sites du corps. Une fois qu’un médicament est libéré dans l’organisme, quatre facteurs pharmacocinétiques entrent en jeu : l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion.
[17] Selon les experts des demanderesses, la pharmacocinétique est particulièrement importante dans le traitement du diabète, et selon les demanderesses, la plus importante amélioration apportée par le répaglinide aux traitements antérieurs du diabète est liée à son profil pharmacocinétique.
[18] Il est bien connu qu’on ne peut savoir comment un énantiomère agira dans l’organisme, c’est‑à‑dire sa pharmacocinétique, tant qu’il n’aura pas été vraiment fabriqué et testé. Deux énantiomères peuvent se comporter de façon très différente dans l’organisme lorsqu’ils sont administrés séparément, mais il est à prévoir qu’un énantiomère aura probablement une activité plus grande que l’autre et que leur pharmacocinétique différera également.
[19] Les experts reconnaissent que la relation entre les énantiomères est très complexe. Par exemple, dans certains cas, un énantiomère peut se transformer en l’autre énantiomère une fois à l’intérieur du corps. Les énantiomères peuvent également avoir des effets antagonistes ou synergiques, ou le racémique pourrait être plus efficace que l’un ou l’autre de ses énantiomères seuls.
[20] Certains concepts scientifiques qui sous‑tendent la présente demande étant ainsi compris, j’examinerai maintenant la preuve relative au diabète de type 2.
III. Le diabète de type 2
[21] Pour comprendre les avantages revendiqués par les demanderesses au sujet du répaglinide utilisé comme médicament pour le traitement du diabète de type 2, il faut d’abord avoir quelques notions sur la nature de la maladie du diabète.
[22] La preuve principale au sujet du diabète et de son traitement clinique a été fournie par le Dr Steven V. Edelman, professeur de médecine à l’Université de la Californie à San Diego, où il travaille au sein de la division Endocrinologie, Diabète et Métabolisme. En plus de participer aux rédactions d’un certain nombre de revues médicales s’intéressant à l’endocrinologie et au diabète, le Dr Edelman est l’auteur ou le coauteur de près de 200 publications et 60 résumés traitant du diabète, il a également publié des monographies sur le sujet. Je ne comprends pas que Cobalt conteste l’expertise ou le témoignage du Dr Edelman sur la nature et le traitement du diabète et j’accepte le témoignage du Dr Edelman sur le sujet.
[23] Selon le Dr Edelman, le diabète est une maladie grave qui affecte plus de 230 millions de personnes dans le monde. Il existe de nombreux types de diabète, mais les deux types les plus courants sont le diabète de type 1 et le diabète de type 2.
[24] Le diabète de type 1 se développe habituellement avant l’âge de 20 ans. On croit qu’il s’agit d’une affection auto‑immune, au cours de laquelle des anticorps produits par l’organisme détruisent les cellules à l’intérieur du pancréas qui sont responsables de la production d’insuline. L’insuline facilite l’utilisation et le stockage du glucose dans le corps. Le traitement du diabète de type 1 consiste à administrer de l’insuline.
[25] Environ 90 % des diabétiques sont atteints d’un diabète de type 2, aussi appelé diabète sucré. Cette forme de la maladie se développe habituellement après l’âge de 35 ans. À la différence du diabète de type 1, qui est caractérisé par une absence d’insuline dans le corps, le diabète de type 2 se caractérise par une « résistance à l’insuline », qui réduit la capacité de l’insuline d’assurer l’absorption efficace du glucose par les cellules de l’organisme. Le traitement initial du diabète de type 2 consiste souvent en l’administration par voie orale de médicaments, mais de l’insuline peut devoir être administrée à mesure que la maladie progresse. La résistance à l’insuline incite en effet le pancréas à hypersécréter de l’insuline pour compenser, ce qui peut entraîner un « épuisement du pancréas ».
[26] Bien que le diabète de type 2 ait une forte composante génétique, d’autres facteurs peuvent contribuer à son apparition, notamment l’obésité, l’âge et la sédentarité. Par conséquent, un traitement nutritionnel et l’exercice constituent des éléments importants du traitement de cette forme de diabète. Cependant, lorsque les modifications du mode de vie ne suffisent pas à régler les anomalies métaboliques du patient, un traitement médicamenteux par voie orale est requis.
[27] Jusqu’au milieu des années 1990, les seuls médicaments accessibles pour traiter le diabète de type 2 étaient une classe de médicaments appelée sulfamides hypoglycémiants (ou « SFU »). Les SFU agissent en stimulant de façon chronique la sécrétion d’insuline par le pancréas.
[28] Les SFU sont de toute évidence des produits pharmaceutiques à action prolongée et sont souvent pris une seule fois ou deux fois par jour. La sécrétion d’insuline par le pancréas est donc stimulée tout au long de la journée. On croit que c’est cette stimulation constante sur une longue période qui mène à l’épuisement du pancréas. Lorsqu’un patient souffre d’un épuisement du pancréas, les cellules pancréatiques qui produisent l’insuline cessent de fonctionner adéquatement et ne sont plus en mesure d’absorber les taux élevés du glucose dans le sang. À ce stade, les patients atteints d’un diabète de type 2 doivent commencer à prendre de l’insuline.
[29] Le Dr Edelman affirme qu’avant d’avoir accès à des antidiabétiques autres que les SFU (le répaglinide en étant le premier exemple), environ 35 % des patients souffrant d’un diabète de type 2 finissaient par recevoir de l’insuline.
[30] L’hypoglycémie (faible taux de glucose dans le sang) est un autre problème associé au traitement par les SFU. À cause de la longue durée d’action des SFU, les patients peuvent devenir hypoglycémiques s’ils sautent un repas ou s’ils font des exercices trop vigoureux. Au nombre des symptômes de l’hypoglycémie figurent la transpiration, les étourdissements, la confusion, les tremblements et les difficultés d’élocution. Selon le Dr Edelman, un épisode d’hypoglycémie est une expérience extrêmement déplaisante. Les patients qui ont eu des épisodes d’hypoglycémie hésitent souvent à recevoir un traitement ultérieur par des SFU.
[31] Le Dr Edelman déclare que les patients atteints d’un diabète de type 2 [traduction] « avaient besoin d’un médicament qui avait une durée d’action assez longue pour stimuler la production d’insuline durant la période postprandiale (les 2 heures environ qui suivent un repas), mais qui ne continuerait pas d’agir tout au long de la journée afin d’empêcher la survenue d’une hypoglycémie ». D’après lui, il est en outre important qu’un tel médicament agisse rapidement afin qu’il puisse être pris juste avant un repas, de sorte que le patient n’ait pas à planifier soigneusement l’heure de chaque repas.
IV. Le développement du répaglinide
[32] À la fin des années 1960 et au début des années 1970, la société Dr. Karl Thomae GmbH (Karl Thomae) travaillait dans le domaine des traitements antidiabétiques. Au dire de tous, c’était, et cela demeure, un domaine très compétitif.
[33] Karl Thomae avait commercialisé un SFU appelé gliquidone au début des années 1970. Toutefois, à la fin des années 1970, le centre d’attention de l’entreprise avait changé et celle‑ci a commencé à examiner un antidiabétique de rechange qui réglerait certains des problèmes soulignés par le Dr Edelman.
[34] D’autres entreprises œuvrant dans le domaine avaient commencé à s’intéresser à une nouvelle classe d’antidiabétiques appelés « dérivés de l’acide benzoïque ». Deux composés dérivés de l’acide benzoïque ayant une activité hypoglycémiante avaient été signalés en 1976, mais ni l’un ni l’autre n’ont été commercialisés. Le premier était le composé HB 699 (méglitinide) de Hoechst, et le second était un composé fabriqué par Schering.
[35] S’inspirant de ces deux innovations externes, Karl Thomae a entrepris en 1976 un programme de recherche interne axé sur les dérivés de l’acide benzoïque. Ce projet visait à identifier et à développer un ou plusieurs composés ayant une activité identique ou supérieure à celle des SFU, sans pour autant comporter les risques connus qui y étaient associés comme l’hypoglycémie. Le répaglinide est finalement devenu le premier produit de la classe des méglitinides à être commercialisé dans le monde.
[36] Karl Thomae disposait d’une équipe de recherche qui travaillait à ce projet. Un des membres de cette équipe était M. Wolfgang Grell, l’un des sept inventeurs nommés du répaglinide. M. Grell est un spécialiste de la chimie organique de synthèse qui faisait partie d’une équipe composée d’un clinicien responsable des études chez les humains, de plusieurs biologistes, dont un spécialiste en biologie cellulaire et un autre en biologie humaine, et d’un spécialiste de laboratoire ayant de l’expérience en hydrogénation asymétrique.
[37] Les dérivés de l’acide benzoïque étudiés par l’équipe de Karl Thomae au cours de cette période possédaient la structure générale suivante :
[38] Selon M. Grell, son équipe utilisait dans ses recherches une approche axée sur la « relation structure‑activité » (ou « RSA »). Autrement dit, elle modifiait les fractions fixées à la structure générale du composé, en changeant spécifiquement les groupes identifiés dans la structure ci‑dessus comme R1 à R4 et W, puis en mesurant l’activité du composé résultant.
[39] Entre 1976 et 1983, quelque 900 composés ont été synthétisés et testés par Karl Thomae. À la suite de ces tests, il est apparu que même de petits changements apportés à la structure ci‑dessus pouvaient entraîner des changements importants et imprévisibles dans les propriétés biologiques du composé en question.
A) Le brevet 398
[40] Parmi les 900 composés qui avaient de fait été fabriqués et testés par les scientifiques de l’équipe de Karl Thomae en 1983, trois possédaient une activité suffisante pour justifier la réalisation d’autres tests. Ces composés ont reçu les noms de code (rac)-AGDD‑1446, (rac)-AZDF‑265 et (rac)-AGEE‑86. En décembre 1983, Karl Thomae a déposé une demande de brevet en Allemagne, qui est la demande prioritaire visant le brevet canadien no 1,225,398 (la demande prioritaire comme le brevet canadien seront désignés dans les présents motifs par l’appellation « brevet 398 »). Cette demande englobait une classe de dérivés de l’acide benzoïque de la formule générale décrite ci‑dessus à utiliser comme antidiabétiques.
[41] La compétition était intense à l’époque dans ce domaine et, comme l’a expliqué M. Grell, [traduction] « la stratégie derrière le dépôt initial du brevet était de permettre à Karl Thomae d’obtenir la protection des dérivés de l’acide benzoïque [d’une certaine formule] le plus tôt possible avant ses concurrents ».
[42] Il n’est pas contesté que le brevet 398 inclut environ un million de composés, dont le racémique du répaglinide. Le brevet 398 divulgue des composés racémiques et non racémiques et mentionne que les énantiomères de même que les racémiques entrent dans la portée de l’invention. Le brevet décrit également un certain nombre de méthodes pour fabriquer les composés de l’invention, notamment les énantiomères. Il identifie en outre tous les composés revendiqués comme ayant une activité hypoglycémiante. Le brevet 398 a été déposé au Canada le 28 décembre 1984 et visait tous les composés qui avaient été synthétisés jusque‑là par Karl Thomae.
[43] Le racémique du répaglinide a été désigné dans le brevet 398 par le nom de code (rac)‑AG EE 388 (le composé 388). Bien que le composé 388 soit divulgué dans la demande de brevet allemande, il n’avait pas encore été synthétisé ni testé. Toutefois, durant la période d’un an permise entre le dépôt initial en Allemagne et les dépôts dans des pays étrangers, de nombreux composés additionnels, dont le composé 388, ont été synthétisés et testés par l’équipe de recherche de Karl Thomae.
[44] M. Michael Mark est un autre des inventeurs du répaglinide. Entre 1985 et 1988, il était directeur du laboratoire des maladies métaboliques du Département de biochimie de Karl Thomae, où il était responsable des études animales et in vitro dans le domaine du diabète sucré, de l’obésité et du métabolisme des lipides.
[45] Selon les témoignages de MM. Grell et Mark, entre 1983 et 1986, 150 dérivés de l’acide benzoïque additionnels ont été synthétisés au total par l’équipe de Karl Thomae. Le composé 388 a été le premier dérivé synthétisé en octobre 1984. Comme les données initiales des tests indiquaient que ce composé était prometteur, celui‑ci a été inclus dans une revendication de composé distincte à la fin des revendications énumérées dans les demandes de brevet étranger. Le composé apparaît dans les deux revendications finales du brevet canadien 398 : dans la revendication 42, qui est une revendication de procédé, et dans la revendication 43, qui est la revendication relative au composé lui‑même.
[46] Le composé 388 est le racémique du répaglinide, désigné « répaglinide racémique » par Cobalt tout au long de la présente procédure. Voici sa structure :
B) La demande de brevet 331
[47] Le 25 juin 1985, Karl Thomae a déposé la demande prioritaire relative aux deux nouvelles formes solides (polymorphes ou sels) du composé 388 et à leurs énantiomères (la demande de brevet 331). Il y est dit que ces composés ont [traduction] « des caractéristiques pharmacologiques utiles, notamment des effets sur le métabolisme intermédiaire, en particulier un effet hypoglycémiant ». La demande de brevet 331 est l’équivalent européen du brevet canadien no 1,292,000 (le brevet 000).
[48] D’après la demande de brevet 331, le nouveau composé pourrait être produit à l’aide des [traduction] « méthodes généralement connues ».
[49] En plus de revendiquer les deux nouvelles formes solides du composé 388, leurs énantiomères et leurs sels, la demande de brevet 331 revendique, entre autres, l’utilisation des composés revendiqués pour le traitement du diabète sucré (ou diabète de type 2).
C) Les événements qui ont mené au brevet 851
[50] Bien que le brevet 398 comme la demande de brevet 331 revendiquent le composé 388 et ses énantiomères, il ressort des témoignages de MM. Mark et Grell que leur groupe de recherche ne croyait pas que les énantiomères offraient un avantage spécial par rapport aux racémiques dans le domaine des médicaments antidiabétiques.
[51] Au dire de M. Grell, l’équipe a essayé de synthétiser les énantiomères des composés racémiques qu’on avait choisi de développer, bien que la direction de Karl Thomae n’ait pas proposé de concentrer l’attention sur ces énantiomères. M. Mark reconnaît qu’au milieu de 1985, les activités de recherche et développement de Karl Thomae ne portaient pas en particulier sur les énantiomères du composé 388. En effet, M. Grell indique que jusqu’au début ou au milieu des années 1990, il était considéré préférable d’éviter complètement les énantiomères et les molécules chirales, car l’examen chimique de ces composés était plus compliqué et plus coûteux.
[52] Cobalt conteste ce témoignage, en citant notamment l’introduction en 1989 de la Politique sur les énantiomères de Karl Thomae (« Procedure for the Development Preparation of Chiral Active Substances » [Protocole visant la préparation à des fins de développement de substances actives chirales]) et les exigences de plus en plus rigoureuses des organismes de réglementation à l’égard des composés racémiques et de leurs énantiomères. Je réévaluerai l’importance de ces questions dans mon examen de la contestation par Cobalt de la validité du brevet 851, plus précisément sur la question de l’évidence.
[53] En octobre 1985, de petites quantités d’énantiomères du composé 388 ont été obtenues pour la première fois par l’équipe de recherche de Karl Thomae. Selon M. Grell, les quantités obtenues à l’époque suffisaient pour la réalisation des tests analytiques et des tests exploratoires d’activité chez le rat. Elles étaient toutefois insuffisantes pour l’analyse de leurs propriétés biologiques ou pharmacocinétiques.
[54] C’est lors d’une rencontre sur les activités de recherche et développement, qui a eu lieu dans les locaux de Karl Thomae le même mois, que le développement du composé 388 a été lancé. Selon M. Mark, l’équipe a procédé au travail ultérieur de développement du composé 388 en 1986, dans l’intention d’obtenir un produit commercial au plus tard en 1988. On ne s’intéressait pas à l’époque au développement des énantiomères du composé 388.
[55] D’après M. Mark, entre 1986 et le début de 1988, l’équipe de recherche a synthétisé 50 autres dérivés de l’acide benzoïque. Aucun de ces composés ne présentait une activité hypoglycémiante suffisante pour justifier un examen plus approfondi.
[56] M. Grell explique que des tests antérieurs avaient établi que le (rac)‑AGEE 86 (l’un des autres composés d’intérêt identifiés avant le dépôt du brevet 398) et ses énantiomères étaient tératogènes. Autrement dit, ils pouvaient causer des malformations congénitales. Ainsi, lorsque l’équipe a examiné la tératogénicité du composé 388, il a été décidé de tester également la tératogénicité de ses énantiomères.
[57] Pour effectuer ces tests, il fallait synthétiser de plus grandes quantités des énantiomères du composé 388. M. Grell affirme que la principale façon de synthétiser les énantiomères était déjà connue à cause des travaux effectués sur les énantiomères du (rac)‑AGEE 86, mais que des travaux supplémentaires étaient nécessaires, notamment [traduction] « l’optimisation de la voie et l’exploration des solutions de rechange ».
[58] Les étapes suivies par l’équipe de recherche qui tentait d’isoler des quantités suffisantes des énantiomères du composé 388 sont décrites aux paragraphes 38 à 45 de l’affidavit de M. Grell. Selon M. Grell, la tentative faite en mars 1986 de séparer le composé 388 directement au moyen de la L‑arginine a échoué. En octobre et en novembre 1986, le groupe a recherché une autre méthode de séparation utilisant huit acides spécifiés différents. L’équipe a eu du succès uniquement avec l’acide N‑acétyl‑L‑glutamique et un équivalent de la rac‑amine. Le degré de pureté des échantillons obtenus était cependant inadéquat.
[59] Selon M. Grell, c’est en partie [traduction] « par chance » et en partie en raison de [traduction] « l’immense travail » effectué en vue de synthétiser d’autres énantiomères des dérivés de l’acide benzoïque qu’un degré plus adéquat de pureté a été obtenu en janvier 1987, à l’aide de l’acide N‑acétyl‑L‑glutamique. C’est à ce moment‑là, d’après lui, que le groupe a obtenu sa première méthode pour séparer les énantiomères en quantité suffisante pour être en mesure d’effectuer des tests pharmacocinétiques et biologiques.
[60] Les tests effectués en janvier et en décembre 1987 ont établi que le composé 388 et ses énantiomères n’étaient pas tératogènes. Même si Karl Thomae était maintenant capable d’obtenir une quantité suffisante des énantiomères du composé 388 pour pouvoir effectuer des tests pharmacocinétiques et biologiques, on était peu enclin à cette époque à examiner davantage ces énantiomères.
[61] M. Mark explique qu’on savait que la seule chose qu’on pouvait ordinairement espérer obtenir in vivo était peut‑être une activité deux fois plus grande d’un énantiomère par rapport à celle de son racémique. L’approche axée sur la RSA était par contre susceptible d’amplifier l’activité par un facteur multiple. Par conséquent, M. Mark et ses collègues ne croyaient pas qu’il valait la peine d’explorer la séparation des racémiques, et le travail s’est poursuivi sur le développement du composé racémique 388.
[62] Bien que la direction de Karl Thomae ait décidé en 1988 d’annuler son projet sur les antidiabétiques dérivés de l’acide benzoïque, l’équipe a reçu l’approbation de poursuivre le développement du composé 388. Toutefois, le travail de l’équipe de recherche a continué de porter principalement sur le composé racémique, plutôt que sur ses énantiomères.
[63] Une fois que les études toxicologiques sur les animaux eurent été menées à bien en septembre 1988, le premier essai chez les humains du composé 388 et de son énantiomère (S), le répaglinide, a été réalisé sur un sujet unique, M. Grell lui‑même. Celui‑ci a constaté que l’énantiomère (S) avait des [traduction] « concentrations plasmatiques très étonnantes » et qu’il avait une activité hypoglycémiante plus grande que le composé 388. Selon M. Mark, l’observation de cet avantage n’était pas suffisante en elle‑même pour inciter Karl Thomae à poursuivre les travaux sur l’énantiomère (S) plutôt que sur le composé racémique 388.
[64] Cependant, les choses ont changé à la fin de 1989 ou au début de 1990. Karl Thomae était en train de négocier avec Novo Nordisk l’octroi potentiel d’une licence pour le composé 388. Au cours de ces négociations, Novo Nordisk a demandé à Karl Thomae des renseignements concernant les énantiomères du composé 388. Karl Thomae a donc entrepris l’étude des énantiomères afin d’effectuer sa vérification diligente du composé 388.
[65] Suivant M. Mark, on n’espérait ni ne prévoyait à l’époque que l’énantiomère (S) ou (R) aurait des propriétés pharmacocinétiques supérieures à celles du composé racémique 388. Toutefois, à la lumières des résultats des études sur l’énantiomère (S) (c.‑à‑d. le répaglinide), l’entreprise a décidé en avril 1990 de miser sur le développement du répaglinide plutôt que du composé 388.
[66] Dans le cadre d’études menées entre février 1990 et avril 1991, les propriétés biologiques et pharmacocinétiques surprenantes alléguées du répaglinide ont été découvertes. Une demande en vertu du Traité de coopération en matière de brevets a été déposée le 21 juin 1991 et a par la suite mené au brevet 851. Novo Nordisk a finalement lancé le répaglinide sur le marché.
V. Le fardeau de la preuve et la norme de preuve
[67] Avant de commencer l’examen des questions soulevées par la présente demande, il faut d’abord traiter la question du fardeau de la preuve et de la norme de preuve dans les demandes de cette nature. On a beaucoup écrit sur ces questions, mais il m’apparaît n’y avoir aucun désaccord entre les parties au sujet du fardeau de la preuve et de la norme de preuve dans les procédures intentées en vertu du paragraphe 6(1) du Règlement sur les médicaments brevetés (avis de conformité).
[68] S’agissant de la validité du brevet 851, le brevet sera présumé valide en l’absence de preuve du contraire. Si Cobalt ne produit pas d’éléments de preuve à l’égard du motif d’invalidité, la présomption n’est pas renversée.
[69] Cependant, si Cobalt produit des éléments de preuve qui, s’ils sont admis, peuvent établir l’invalidité du brevet, mettant « en jeu » les allégations d’invalidité, le fardeau de la preuve incombera aux demanderesses, qui devront établir selon la prépondérance des probabilités l’absence de bien‑fondé de toutes les allégations d’invalidité : voir la Loi sur les brevets, L.R.C. 1985, ch. P‑4, paragraphe 43(2); Abbott Laboratories c. Canada (Ministre de la Santé), 2007 CAF 153, 59 C.P.R. (4th) 30, aux paragraphes 9 et 10; Pfizer Canada Inc. c. Canada (Ministre de la Santé) 2007 CAF 209, 60 C.P.R. (4th) 81, au paragraphe 109.
VI. L’interprétation
[70] Le premier travail de la Cour est d’interpréter le brevet 851. L’interprétation du brevet doit précéder l’examen des questions soulevées par les parties au sujet de la validité.
A) Les principes généraux en matière d’interprétation des brevets
[71] La Cour doit établir objectivement, dans l’optique de la personne versée dans l’art, ce que les inventeurs voulaient dire, selon cette personne, à la date pertinente : voir Whirlpool Corp. c. Camco Inc., 2000 CSC 67, [2000] 2 R.C.S. 1067, aux paragraphes 45 et 53 [Whirlpool].
[72] Les revendications du brevet doivent recevoir une interprétation téléologique, qui tient compte des intentions des inventeurs exprimées dans le brevet et se réfère à l’ensemble du mémoire descriptif. Au besoin, il faut interpréter l’ensemble du brevet sans se limiter aux seules revendications : Eli Lilly Canada Inc. c. Apotex Inc., 2008 CF 142, 63 C.P.R. (4th) 406, au paragraphe 25; Eli Lilly Canada Inc. c. Novopharm Ltd., 2007 CF 596, 58 C.P.R. (4th) 214, au paragraphe 103.
[73] Le tribunal doit interpréter le brevet avec le souci judiciaire de confirmer une invention vraiment utile : voir les arrêts Whirlpool, aux paragraphes 42 à 50, Free World Trust c. Électro Santé Inc., 2000 CSC 66, [2000] 2 R.C.S. 1024 [Free World Trust] et Consolboard Inc. c. MacMillan Bloedel Saskatchewan Ltd., [1981] 1 R.C.S. 504, 56 C.P.R. (2d) 145, à la page 157 [Consolboard].
[74] L’interprétation de toute revendication sera fonction des connaissances usuelles de la personne versée dans l’art dont relève le brevet, menée avec un esprit désireux de comprendre ce qui lui est communiqué et avec les connaissances de l’état de la technique à la date de publication du brevet : Free World Trust, au paragraphe 31; Whirlpool, aux paragraphes 43, 45 et 49.
[75] Des témoignages d’experts peuvent être fournis sur la signification de certains termes, ainsi que sur les connaissances que la personne versée dans l’art serait censée posséder à la date pertinente : voir Janssen‑Ortho Inc. c. Novopharm Ltd., 2007 CAF 217, 59 C.P.R. (4th) 116, au paragraphe 4; Halford c. Seed Hawk Inc., 2006 CAF 275, 54 C.P.R. (4th) 130, au paragraphe 11.
[76] En l’espèce, M. Hartmut Derendorf, docteur en pharmacie, professeur distingué et directeur du département de Pharmaceutique à l’Université de la Floride, a fourni un témoignage d’expert sur l’interprétation du brevet 851 pour le compte des demanderesses. M. Dieter Enders a également témoigné pour le compte des demanderesses sur cette question. M. Enders est professeur à l’Institut de chimie organique de l’École polytechnique RWTH d’Aix-la-Chapelle et ses recherches sont axées sur la chimie de synthèse.
[77] Le troisième expert des demanderesses sur la question de l’interprétation du brevet est M. Eugen Verspohl, docteur en pharmacie de l’Université de Düsseldorf, qui est professeur de pharmacologie et de toxicologie à l’Université de Münster depuis 1991.
[78] S’agissant de Cobalt, MM. Ian Cunningham, Fakhreddin Jamali et Daniel Armstrong ont témoigné à titre d’experts. M. Cunningham est un chimiste organique titulaire d’un Ph.D. de l’Université de Glasgow. Il travaille actuellement comme conseiller indépendant auprès des entreprises pharmaceutiques, après une carrière de 27 ans dans le domaine.
[79] M. Jamali est titulaire d’un Ph.D. en biopharmaceutique et pharmacocinétique de l’Université de la Colombie‑Britannique. Professeur et ancien vice‑doyen à la Recherche de la Faculté de Pharmacie et des Sciences pharmaceutiques de l’Université de l’Alberta, M. Jamali travaille aussi comme conseiller auprès des entreprises pharmaceutiques.
[80] M. Armstrong est professeur de chimie et de biochimie à l’Université du Texas à Arlington. Il est un expert en séparation des énantiomères et détient un Ph.D. en chimie bio‑organique de l’Université A&M du Texas.
B) La personne moyennement versée dans l’art
[81] La « personne versée dans l’art » est le travailleur moyen doué d’habiletés moyennes dans la technique dont relève l’invention et qui possède les connaissances générales moyennes qu’ont les gens de ce domaine d’activité précis : Consolboard, précité, à la page 523.
[82] La jurisprudence utilise souvent l’expression « personne moyennement versée dans l’art », mais dans le cas de brevets d’une nature hautement technique ou scientifique la « personne moyennement versée dans l’art » est décrite comme la personne possédant un niveau élevé de connaissances scientifiques spécialisées et d’expertise dans le domaine spécifique des sciences dont relève le brevet : Consolboard, précité.
[83] Les parties conviennent, comme le brevet 851 touche divers domaines scientifiques, que la personne fictive moyennement versée dans l’art définie pour l’interprétation du brevet serait en réalité une personne composite ou une équipe de développement de médicaments constituée de personnes possédant des domaines d’expertise différents.
[84] Les demanderesses affirment que cette personne fictive consiste en un [traduction] « regroupement de personnes possédant des compétences spécialisées en stéréochimie, en chimie médicinale et en pharmacocinétique de même que de l’expérience dans le domaine des antidiabétiques ». Cette personne serait titulaire d’un baccalauréat en chimie et posséderait des connaissances spécialisées sur les principes de la stéréochimie et de la chimie médicinale. De plus, cette personne serait titulaire d’un diplôme en biologie et connaîtrait les principes de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamique.
[85] Cobalt convient que la