Novartis Pharmaceuticals Canada Inc. c. Rhoxalpharma Inc.

Novartis Pharmaceuticals Canada Inc. c. Rhoxalpharma Inc.
Base de données – Cour (s)
Décisions de la Cour fédérale
Date
2004-03-29
Référence neutre
2004 CF 474
Numéro de dossier
T-462-02
Notes
Fiche analytique
Contenu de la décision
Date : 20040329
Dossier : T-462-02
Référence : 2004 CF 474
ENTRE :
NOVARTIS PHARMACEUTICALS CANADA INC.
et NOVARTIS AG
demanderesses
- et -
RHOXALPHARMA INC.
et LE MINISTRE DE LA SANTÉ
défendeurs
MOTIFS DE L'ORDONNANCE
LE JUGE LEMIEUX
INTRODUCTION
[1] En vertu du Règlement sur les médicaments brevetés (avis de conformité) (le Règlement), les demanderesses veulent obtenir une ordonnance de la Cour interdisant au ministre de la Santé de délivrer à RhoxalPharma (Rhoxal) un avis de conformité en vertu de la Loi sur les aliments et drogues à l'égard de ses capsules de 25 mg et de 50 mg de la drogue cyclosporine pour administration par voie orale (la capsule de Rhoxal) jusqu'à l'expiration d'un certain nombre de brevets canadiens, dont le brevet 1,308,656 (le brevet 656).
[2] À l'audience relative à la demande, les parties ont convenu que seul le brevet 656 était en litige. Novartis AG est propriétaire du brevet 656 et Novartis Pharmaceuticals Canada Inc. (Novartis) a obtenu un avis de conformité pour la commercialisation de ses produits pharmaceutiques de cyclosporine. Dans les présents motifs, la désignation Novartis s'applique aux deux demanderesses.
[3] La demande de Novartis a été déposée après l'envoi par Rhoxal à Novartis, le 31 janvier 2002, d'un avis d'allégation portant que la capsule de Rhoxal ne contreferait pas le brevet 656. Rhoxal y déclarait :
[traduction] Le présent brevet vise et revendique des préparations pharmaceutiques contenant un hydrosol dont les particules contiennent de la cyclosporine comme ingrédient actif, ces particules ayant un diamètre de 1 à 10 000 nanomètres et étant stabilisées de façon que leur distribution granulométrique demeure constante; ou la forme lyophilisée de cette préparation. Nous avons à notre disposition des capsules de cyclosporine sous forme de gel mou qui ne renferment pas d'hydrosol et, plus précisément, qui ne renferment pas l'hydrosol décrit et revendiqué dans le présent brevet. Par conséquent, étant donné qu'au moins un élément essentiel de chaque revendication ne se trouve pas dans notre produit, le brevet n'est pas contrefait. [Non souligné dans l'original.]
[4] Les revendications 1 et 2 du brevet 656 sont ainsi conçues :
[traduction] 1. Une préparation pharmaceutique pour administration par voie intraveineuse, dont l'agent actif contient une cyclosporine, ladite préparation renfermant :
a) soit un hydrosol, dont les particules contiennent ledit agent actif sous forme solide, ont un diamètre de 1 à 10 000 nanomètres, et sont stabilisées de telle façon que leur distribution granulométrique demeure constante;
b) soit la phase particulaire stabilisée de l'hydrosol ci-dessus sous forme sèche ou isolée.
2. Une préparation pharmaceutique dont l'agent actif contient une cyclosporine, ladite préparation renfermant :
a) soit un hydrosol, dont les particules contiennent ledit agent actif sous forme solide, ont un diamètre de 1 à 10 000 nanomètres, et sont stabilisées de telle façon que leur distribution granulométrique demeure constante;
b) soit la phase particulaire stabilisée de l'hydrosol ci-dessus sous forme sèche ou isolée. [Non souligné dans l'original.]
[5] Seul le texte introductif de la revendication 2 et le paragraphe a) de cette revendication sont en litige. La revendication 1 du brevet 656 n'est pas visée car le texte la limite à une préparation pharmaceutique pour administration par voie intraveineuse; or les capsules Rhoxal sont administrées par voie orale. De même, le paragraphe 2b) n'est pas en cause parce que la capsule de Rhoxal ne renferme pas la phase particulaire stabilisée de l'hydrosol sous forme sèche ou isolée. La capsule renferme une solution.
[6] La question principale soulevée dans la présente procédure, au sujet de la portée de la revendication, est de savoir si la revendication 2a) du brevet 656 peut être interprétée comme embrassant un hydrosol qui, selon la description, est formé in situ, soit l'estomac humain, Novartis ne contestant pas que la capsule de Rhoxal, avant l'ingestion, ne renferme pas l'hydrosol décrit. Elle contient seulement une solution (la formulation de Rhoxal). Mais ce que dit Novartis, c'est que l'hydrosol décrit se formera nécessairement dans l'estomac humain après l'ingestion de la capsule de Rhoxal quand elle viendra en contact avec l'eau ou les autres liquides qui sont présents dans l'estomac humain. Par conséquent, le brevet sera contrefait.
[7] Novartis soulève également la question de savoir si la variante substituée par Rhoxal touche une limite non essentielle et tombe de ce fait sous le coup du brevet en vertu de la théorie des équivalents.
[8] Rhoxal a soulevé la question préliminaire de savoir si la doctrine de la chose jugée s'appliquait aux circonstances de la demande du fait qu'une procédure judiciaire antérieure entre les mêmes parties avait porté sur le même brevet et les mêmes capsules de cyclosporine de Rhoxal, quoique sous une forme posologique différente, de 100 mg.
LES PROCÉDURES ANTÉRIEURES
[9] J'estime utile d'exposer les circonstances de la procédure antérieure relative à l'avis de conformité jugée par Madame la juge Tremblay-Lamer dans la décision 2001 CFPI 137. La juge a conclu que Novartis n'avait pas démontré que les capsules de cyclosporine de 100 mg de Rhoxal destinées à l'administration par voie orale contreferaient le brevet 656.
[10] Elle a d'abord établi les principes applicables à l'interprétation des revendications du brevet, énoncés par la Cour suprême du Canada dans deux arrêts récents, soit Free World Trust c. Électro Santé Inc., [2000] 2 R.C.S. 1024, et Whirlpool Corp. c. Camco Inc., [2000] 2 R.C.S. 1067. Elle a ensuite appliqué ces principes aux faits qui lui étaient présentés.
[11] Elle a rejeté l'argument de Novartis selon lequel le terme [traduction] « préparation pharmaceutique » employé à la revendication 2a) s'appliquait à un hydrosol formé in situ.
[12] Elle est parvenue à cette conclusion en examinant la teneur de la revendication du brevet, la divulgation du brevet et le mémoire descriptif, et elle a déclaré au paragraphe 31 de ses motifs :
¶ 31 Je n'ai pu trouver nulle part dans le brevet une mention d'un hydrosol qui pourrait être formé après ingestion par le patient. Le brevet enseigne des variantes d'un procédé, exigeant une intervention humaine, aux fins de la fabrication d'une solution intraveineuse composée d'un hydrosol :
Une solution de l'agent actif dans un solvant miscible à l'eau, est mélangée avec, comparativement, une grande quantité d'eau. Le mélange est effectué de préférence rapidement de façon à activer la formation des particules en même temps et selon une distribution étroite. Le mélange rapide produit également un grand nombre de particules colloïdales. La taille des particules peut être fixée de façon durable en réduisant au minimum l'effet du solvant organique, solvant qui sera donc de préférence éliminé. L'élimination peut être effectuée par évaporation, p. ex. dans un évaporateur rotatif. On peut poursuivre l'évaporation de façon à faire évaporer également l'eau de l'hydrosol. Cela est effectué de préférence par lyophilisation, afin de faciliter la redispersion. Après l'évaporation complète de l'eau, un lyophilisat sec peut être obtenu, particulièrement avec la cyclosporine A, la gélatine, le mannitol et un additif acide. [Non souligné dans l'original.]
[13] Elle a poursuivi son analyse aux paragraphes 32, 33 et 34 :
¶ 32 La partie de la divulgation dans laquelle il est dit que les particules solides stables de cyclosporine sous une forme « qui est à l'état sec et peut être remise en suspension » sont visées par la portée de l'invention montre clairement que l'inventeur voulait que pareilles particules soient remises en suspension pour utilisation sous une forme applicable par voie intraveineuse.
¶ 33 Le brevet présente 12 exemples illustrant l'invention. Dans chacun d'entre eux, l'hydrosol est obtenu par une série d'opérations mécaniques, consistant à dissoudre l'agent actif dans un alcool, à ajouter de l'eau et à agiter. La préparation ainsi formée peut être injectée par voie intraveineuse. L'hydrosol ne se forme jamais spontanément, et ne se forme jamais in situ. Dans les exemples, l'administration par voie orale n'est pas envisagée.
¶ 34 Il n'est fait mention nulle part dans la divulgation ou dans les revendications de brevet d'un hydrosol se formant in situ. L'absence de pareille mention dans ce qui constitue par ailleurs une description complète de l'hydrosol, de ses avantages, de ses emplois et du procédé par lequel il est fabriqué permet de conclure que le brevet ne s'applique pas à une préparation pharmaceutique ingérée qui forme un hydrosol in situ. [Non souligné dans l'original.]
[14] À la fin, elle a interprété la revendication 2 de la manière suivante :
¶ 35 La deuxième revendication ne dit rien au sujet des modalités d'administration et elle ne peut donc pas être limitée aux préparations pharmaceutiques destinées à être administrées par voie intraveineuse, mais je suis convaincue qu'un examen contextuel du brevet peut uniquement nous amener à conclure qu'il s'applique aux solutions avant l'ingestion. [Non souligné dans l'original.]
[15] Elle a alors traité de l'arrêt de la Chambre des lords dans l'affaire Beecham Group Ltd. c. Bristol Laboratories Ltd., [1978] R.P.C. 153 (H.L.), que Novartis avait cité, pour conclure :
¶ 36 Les demanderesses affirment que la décision Beecham Group Limited est déterminante. Dans la décision Beecham, le brevet s'appliquait à de l'ampicilline. Le médicament de la défenderesse, l'hétacilline, se transformait en ampicilline lorsqu'il était ingéré. La Chambre des lords a statué que l'on s'était attribué l'essence du brevet de la demanderesse puisque l'hétacilline n'avait pas en soi d'activité antibactérienne. Sa seule valeur en tant qu'agent antibactérien découlait du fait qu'elle se transformait en ampicilline.
¶ 37 La présente affaire est différente sur plusieurs points importants. Comme l'a souligné la défenderesse, ce n'est pas la valeur de la cyclosporine dont il faut tenir compte, mais celle de l'hydrosol. L'invention des demanderesses vise à fournir un hydrosol de petites particules stables d'un agent à action pharmacologique pour administration par voie intraveineuse. De toute évidence, tel n'est pas le but du produit de la défenderesse qui est administré par voie orale. Bref, les comprimés de la défenderesse n'accomplissent pas « essentiellement la même fonction, d'une manière essentiellement identique pour obtenir essentiellement le même résultat » que l'invention des demanderesses.
¶ 39 Pour les motifs susmentionnés, les demanderesses n'ont pas réussi à démontrer que les comprimés de la défenderesse constituent une contrefaçon de son brevet. Les procédures relatives à l'avis de conformité sont donc rejetées. [Non souligné dans l'original.]
[16] Novartis a interjeté appel de la décision de la juge Tremblay-Lamer auprès de la Cour d'appel fédérale, mais avant que l'appel puisse être entendu, le ministre de la Santé (le ministre) a délivré à Rhoxal un avis de conformité à l'égard de ses capsules de 100 mg.
[17] Rhoxal a alors saisi la Cour d'appel fédérale d'une requête visant à faire rejeter l'appel de Novartis au motif qu'il était maintenant sans objet, vu la délivrance de l'avis de conformité.
[18] Novartis s'est opposée à la requête. Parmi les arguments soulevés, elle a allégué que l'appel n'était pas sans objet parce que Rhoxal pourrait ultérieurement demander la délivrance d'autres avis de conformité à l'égard de différentes formes posologiques et s'appuyer sur la décision de la jugeTremblay-Lamer pour étayer d'éventuelles procédures en matière d'avis de conformité.
[19] Dans le mémoire écrit que Rhoxal a déposé devant la Cour d'appel, elle a abordé l'argument de Novartis au sujet d'éventuels avis de conformité à l'égard d'autres formes posologiques que les capsules de 100 mg et des éléments de preuve requis pour justifier des avis d'allégation de Rhoxal dans le cas où de nouvelles procédures relatives à des avis de conformité seraient engagées. Rhoxal a écrit :
[traduction]
7. ... Chacune de ces questions serait nécessairement soumise à l'examen minutieux d'une cour de justice qui recevrait de nouvelles preuves pertinentes. Ainsi, il ne convient pas que le tribunal anticipe sur ces affaires.
. . .
15. Quoi qu'il en soit, advenant le dépôt d'autres procédures relatives à des avis de conformité, celles-ci seront tranchées sur le fondement de la preuve présentée devant le tribunal au moment du dépôt. Que Novartis obtienne ou non gain de cause, un appel dans la présente affaire n'empêcherait pas RhoxalPharma d'envoyer d'autres avis d'allégation ou Novartis d'y répondre par des procédures prévues pour les avis de conformité. [Non souligné dans l'original.]
[20] Le 28 novembre 2001, la Cour d'appel fédérale a rejeté l'appel de Novartis au motif de l'absence d'objet.
[21] Je rappelle deux autres procédures entre Novartis et Rhoxal qui concernent la capsule de Rhoxal.
[22] Dans la première, Rhoxal a cherché à faire rejeter la présente demande au motif de la chose jugée, de l'irrecevabilité pour identité des questions en litige et de l'abus de procédure. À l'audience, Rhoxal n'a fait valoir que l'abus de procédure. J'ai été saisi de cette requête et l'ai rejetée dans la décision Novartis Pharmaceuticals Canada Inc. et al. c. RhoxalPharma Inc. et al. 2002 CFPI 742, essentiellement pour les raisons suivantes :
¶ 35 Je suis d'avis que la demande de Novartis déposée le 18 mars 2002 n'est pas un abus de procédure et qu'elle ne doit donc pas être rejetée en vertu du paragraphe 6(5) du Règlement.
¶ 36 Les circonstances entourant la demande déposée par Novartis sont uniques et ont pris naissance lorsque Rhoxal a réussi à faire rejeter, pour absence d'objet, l'appel interjeté par Novartis contre la décision du juge Tremblay-Lamer.
¶ 37 Je rappelle que, dans cette instance devant la Cour d'appel fédérale, Rhoxal a dit que si elle déposait de nouveaux avis d'allégations pour différents dosages de ses capsules de cyclosporine, Novartis pourrait répondre au moyen de nouvelles preuves dans une instance relative à un avis de conformité.
¶ 38 La demande de Novartis que Rhoxal cherche à faire radier est une réponse aux nouveaux avis d'allégation de Rhoxal à l'égard des capsules de cyclosporine de 25 mg et de 50 mg. Dans les circonstances, la demande de Novartis ne peut être vexatoire pour Rhoxal, injuste à son égard et elle ne peut discréditer l'administration de la justice.
[23] RhoxalPharma n'a pas interjeté appel de cette décision.
[24] Deuxièmement, dans un autre contexte, Novartis a déposé une action en contrefaçon de brevet contre RhoxalPharma. Elle prétendait que RhoxalPharma, en commercialisant ses capsules de 100 mg, avait contrefait le brevet 656 de Novartis. Rhoxal a présenté une requête pour obtenir un jugement sommaire en se fondant sur la décision de la juge Tremblay-Lamer.
[25] Cette requête a été rejetée en partie par le juge Martineau, au motif que la question de savoir si la variante réalisée par Rhoxal concernait une limite non essentielle et se trouvait donc dans la portée du brevet en vertu de la théorie des équivalents, ne soulevait pas vraiment une véritable question litigieuse. (Voir le dossier T-1158-01, 19 septembre 2002, CFPI.)
LES FAITS
[26] Il n'y a pas de différend réel à l'égard de certains faits.
[27] La cyclosporine est un médicament utile comme agent immunosuppresseur dans le traitement des patients qui ont subi une transplantation; le médicament aide à prévenir le rejet du greffon.
[28] La cyclosporine est peu soluble dans l'eau et est donc instable et difficile à formuler de manière à assurer une absorption optimale dans le corps humain.
[29] Le brevet 656 concerne une formulation; il revendique une préparation pharmaceutique à base de cyclosporine sous la forme d'un hydrosol. L'invention revendiquée par le brevet concerne la création d'une méthode d'administration de l'ingrédient actif, la cyclosporine. Cette méthode d'administration consiste en un hydrosol possédant des caractéristiques particulières : la mise en suspension d'une dispersion dans un milieu aqueux constitué de fines particules solubles stabilisées (de 1 à 10 000 nanomètres) de l'ingrédient actif, la cyclosporine (hydro signifiant eau et sol, solide).
[30] La fine taille des particules solubles de cyclosporine améliore son absorption dans le corps humain, ce qui augmente en général l'efficacité du médicament.
[31] Le prédécesseur de Novartis Canada, Sandoz Canada, a mis sur le marché en 1984 sa première forme posologique orale de cyclosporine; il s'agissait d'une solution buvable.
[32] Puis, en 1987, les capsules SANDIMMUNE ont été commercialisées.
[33] Un des déclarants pour le compte de Novartis dans la présente instance, Andreas Orfanos, reconnaît qu'en dépit de sa grande utilité comme moyen de prévenir les rejets de greffons, la solution orale et les capsules SANDIMMUNE présentaient de graves inconvénients liés à la faible biodisponibilité de la cyclosporine administrée. De plus, la variabilité de la concentration de cyclosporine dans la circulation sanguine d'un patient à l'autre de même que chez un même patient est assez grande.
[34] M. Orfanos a indiqué dans son affidavit que pour résoudre ces problèmes, Novartis a mis au point une préparation améliorée de cyclosporine, soit une nouvelle formulation qui produisait une micro-émulsion lorsqu'elle était administrée, c.-à-d. lorsqu'elle était ajoutée à de l'eau ou au contenu de l'estomac. Ce produit a été introduit au Canada en 1995 et vendu sous le nom de NEORAL. Selon M. Orfanos, NEORAL constituait une nette amélioration par rapport à SANDIMMUNE.
[35] Il n'y a pas de désaccord entre les parties quant à la façon, à tout le moins en théorie, dont l'hydrosol est formé.
[36] Il y a deux étapes de base dans la préparation de la formulation qui, lorsqu'elle est ajoutée à de l'eau, peut créer un hydrosol.
[37] La première étape est la préparation de la solution. Celle-ci consiste en cyclosporine qui est d'abord dissoute dans un solvant, tel que l'éthanol, auquel sont ajoutés un surfactant, un agent de stabilisation et un composé pour aider à dissoudre la capsule si c'est la forme posologique utilisée.
[38] L'étape suivante consiste à mélanger la solution avec de l'eau pour obtenir un système opalescent fin; autrement dit, des particules sont formées et restent en suspension dans le liquide. Les particules sont stabilisées en ce sens qu'elles ne grossissent pas et que leur distribution ne change pas les unes par rapport aux autres. Lorsque la forme posologique est une solution, le patient mélange la solution dans un verre d'eau conformément aux instructions du fabricant et boit la micro-émulsion. Si le médicament se présente sous la forme d'une capsule, le contact avec l'eau se produit dans l'estomac, où l'hydrosol est formé.
[39] L'ingrédient actif est ensuite libéré lentement et absorbé dans la circulation sanguine, où l'effet bénéfique du médicament est ressenti.
LA PREUVE
[40] Les deux parties ont produit des témoignages d'experts qui visaient essentiellement à atteindre deux objectifs différents. La première série d'affidavits décrit les expériences de laboratoire menées dans le but de déterminer si, après le mélange avec de l'eau, la formulation de Rhoxal créait un hydrosol ayant les caractéristiques précises définies dans le brevet 656. La deuxième série d'affidavits avait trait à la bonne interprétation du brevet et à la théorie des équivalents.
a) La capsule de Rhoxal crée-t-elle un hydrosol lorsqu'elle est ingérée?
[41] Comme il a été mentionné, les deux parties ont effectué des expériences de laboratoire in vitro, mais non in vivo, pour tenter de répondre à la question.
[42] Novartis a présenté un témoignage par affidavit de Michael Ambühl, titulaire d'un doctorat de l'Institut fédéral de technologie à Zurich, en Suisse. Entre avril 1995 et février 1997, il a été engagé comme étudiant de niveau postdoctoral chez Sandoz (devenue Novartis), au service des systèmes d'administration de médicaments. Depuis 1997, il est employé à temps plein chez Novartis et y occupe le poste de directeur de laboratoire pour le service des systèmes d'administration de médicaments.
[43] Le but de son affidavit, daté du 16 avril 2002, était de confirmer un affidavit précédent souscrit le 17 septembre 1999, qui avait été produit dans la procédure devant la juge Tremblay-Lamer. Cet affidavit décrivait les tests que le M. Ambühl avait effectués. Il visait en second lieu à répondre à certaines critiques relativement à cette expérience formulées par M. Louis Cartilier qui, au nom de Rhoxal, avait également produit un témoignage d'expert dans la procédure devant la juge Tremblay-Lamer.
[44] Pour mener son expérience en 1998, M. Ambühl avait reçu les spécifications exactes des ingrédients contenus dans la formulation de la solution de Rhoxal qui serait conditionnée dans la capsule de Rhoxal. Ces spécifications avaient été transmises par le fournisseur américain de Rhoxal de l'époque, EON. M. Ambühl a préparé la solution, l'a mélangée avec de l'eau et a observé la formation du système opalescent qui, après examen à l'aide d'un appareil de diffusion de la lumière laser, a été défini comme des particules dans un milieu aqueux.
[45] Comme l'émulsion ne s'était pas déposée, M. Ambühl en a placé une partie dans une centrifugeuse pour tubes à essai, a obtenu une précipitation, l'a séchée et l'a soumise à un examen au microscope électronique d'un certain type. Il a affirmé avoir observé des particules sphériques solides qui ont été analysées plus à fond et qui, après analyse subséquente, se sont révélées être des particules solides de cyclosporine A. À la suite de cette expérience, il a terminé le mélange de la formulation de Rhoxal, obtenant une fine suspension de particules sphériques de cyclosporine A d'un diamètre moyen d'environ 200 nm, la suspension étant stable mais ne se déposant pas facilement. Il a conclu que les particules étaient des particules d'hydrosol et qu'à son avis, un hydrosol se formerait lorsque les capsules de RhoxalPharma seraient ingérées.
[46] Pour réfuter le témoignage de M. Ambühl, RhoxalPharma a produit l'affidavit de M. Harry Brittain, daté du 1er août 2002. M. Brittain a obtenu en 1975 un doctorat en chimie physique de la City University of New York. Il est actuellement directeur du Centre for Pharmaceutical Physics, travaillant dans le domaine de la physique pharmaceutique et de la pharmacie physique, plus particulièrement dans celui de la préformulation, de la conception des formulations et de la caractérisation des produits. De 1979 à 1985, il était professeur agrégé à la Seton Hall University. De 1985 à 1994, il a travaillé au Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Research Institute et, par la suite, jusqu'en 1999, il a été vice-président au développement pharmaceutique et chimique de Discovery Laboratories Inc. et responsable de certains aspects du développement des médicaments et de la gestion de toutes les activités de développement analytique, pharmaceutique et chimique.
[47] Dans des expériences distinctes, M. Brittain a dispersé le contenu d'une capsule de 100 mg de la formulation de Rhoxal dans de l'eau distillée ou dans un autre milieu aqueux tel que 0,1 N HCL (HCL) ou un liquide gastrique simulé (LGS). M. Ambühl avait également analysé la formulation de Rhoxal dans le HCL et le LGS.
[48] Après le mélange de la formulation de Rhoxal dans de l'eau, du HCL ou du LGS, une dispersion trouble s'est formée. M. Brittain a extrait une petite quantité de cette dispersion trouble et l'a examinée au microscope optique à balayage (MOB). Il est arrivé aux conclusions suivantes :
[traduction]
1. La substance trouble ne renfermait aucune particule solide. Ce qu'il a observé, ce n'étaient pas des particules mais plutôt des globules liquides.
2. La distribution granulométrique cumulative dans sa pièce 11 [dossier des demanderesses, page 464] a révélé que la dispersion trouble contenait une quantité importante de globules dont la taille était supérieure à 10 microns, dépassant ainsi la taille maximale des particules précisée dans le brevet 656.
3. Les globules liquides étaient instables; leur taille a augmenté au cours d'une période d'observation de trois heures.
[49] M. Brittain a été contre-interrogé après le dépôt d'un contre-affidavit. Les résultats du contre-interrogatoire et du contre-affidavit seront abordés plus loin.
[50] Rhoxal, en preuve principale, a également déposé l'affidavit en réponse de M. Louis Cartilier, titulaire d'un doctorat en sciences pharmaceutiques, de l'Institut de pharmacie de l'Université Libre de Bruxelles. M. Cartilier enseigne la pharmacie à la Faculté de pharmacie de l'Université de Montréal. Bien que l'affidavit de M. Cartilier cherche essentiellement à déterminer si un hydrosol formé in situ est une préparation pharmaceutique au sens du brevet 656, il a présenté un certain nombre d'arguments sur la question de savoir si la formulation de Rhoxal pourrait mener à la création d'un hydrosol après l'ingestion de la capsule de Rhoxal.
[51] Il a critiqué l'expérience de M. Ambühl car, selon lui, ce dernier n'a pas suivi exactement les étapes de la fabrication de la formulation de Rhoxal. Au lieu de dissoudre la cyclosporine dans un solvant à base d'éthanol avant de la mélanger aux autres ingrédients, il a mêlé tous les ingrédients ensemble.
[52] Il a déclaré que les résultats d'une expérience in vitro n'étaient pas une preuve des résultats in vivo.
[53] Il était d'avis que la formulation de Rhoxal était une formulation à base d'huile similaire à la formulation du produit de Novartis vendu sous la marque de commerce SANDIMMUNE. Il a ensuite fait référence aux articles scientifiques publiés par des chercheurs de Sandoz et à d'autres articles et a conclu que la génération spontanée in situ d'un hydrosol après l'ingestion d'une formulation de cyclosporine à base d'huile n'était pas possible. Il a indiqué que les expériences présentées dans l'affidavit de M. Ambühl révèlent la présence de gouttelettes de liquide contenant de la cyclosporine, c.-à-d. un système dispersé d'huile en eau ou une émulsion, et ne démontraient pas l'existence d'un hydrosol ou d'une suspension de particules solides dans un milieu aqueux. M. Cartilier a été également contre-interrogé et je traiterai ce contre-interrogatoire plus loin.
[54] Novartis a été autorisée à déposer une contre-preuve. L'un de ses deux déclarants en contre-preuve était M. David E. Bugay, qui a obtenu un doctorat en chimie physique de l'University of Vermont en 1987. Avant son emploi actuel comme vice-président à la chimie analytique chez SSCI Inc., société où il travaille depuis mars 1998, il travaillait au Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Research Institute.
[55] L'affidavit en réponse de M. Bugay visait deux fins : formuler des commentaires sur les affidavits de MM. Brittain et Ambühl et décrire les expériences qu'il avait effectuées. M. Bugay n'a pas été contre-interrogé.
[56] Traitant du premier aspect de son affidavit en réponse et se limitant à un examen des affidavits Brittain et Ambühl, M. Bugay a conclu que les résultats des expériences que ceux-ci ont menées n'étaient pas contradictoires, simplement parce qu'elles n'ont pas porté sur la même série de particules qui avaient été formées après le mélange de la formulation de Rhoxal dans l'eau.
[57] M. Bugay a déclaré que, même si les expériences de M. Brittain, à la pièce 11, mettaient en évidence l'existence de particules dont la taille variait entre 100 et 500 nm, il n'a pas examiné ces particules.
[58] M. Bugay a indiqué que M. Brittain n'avait pas recherché les particules que M. Ambühl avait dit être présentes dans le système opalescent. M. Brittain ne les a pas trouvées parce qu'il ne les a pas recherchées. M. Bugay était d'avis que la conclusion de M. Brittain, à savoir qu'aucune particule solide n'était formée, n'était pas défendable.
[59] Selon M. Bugay, si une partie du système opalescent était sous la forme de particules solides, telle que décrite dans le brevet 656, alors que d'autres parties ne l'étaient pas, on resterait toujours dans les limites de la revendication 2 du brevet 656. À son avis, tout ce que M. Brittain a fait a été simplement de dire qu'une partie du système opalescent n'avait pas formé de particules solides et qu'il n'y avait donc pas d'hydrosol dans le brevet. M. Bugay rejette cette interprétation.
[60] Le deuxième aspect de l'affidavit de M. Bugay consistait à décrire ses deux expériences au microscope électronique à balayage environnemental (MEBE), qui visaient à déterminer si le système opalescent contenait des particules solides. Il a dit avoir choisi le MEBE car cela lui permettait d'obtenir une image des petites particules dans la fourchette des 200 à 500 nm, le cas échéant.
[61] Dans sa première expérience, M. Bugay a placé le contenu d'une capsule de cyclosporine de 100 mg de RhoxalPharma dans 200 ml de HCL. La solution a été agitée pendant environ 10 minutes dans l'eau. Un petit aliquot a ensuite été placé dans le support du microscope électronique à balayage et des images ont été obtenues.
[62] Dans sa deuxième expérience, M. Bugay a placé toute la capsule de 100 mg, avec sa tunique, dans 200 ml de HCL, puis a effectué les autres étapes décrites dans la première expérience.
[63] Il a conclu ce qui suit aux paragraphes 31 et 32 de son affidavit :
[traduction]
31. L'examen des deux solutions au microscope électronique à balayage a révélé que la solution de 0,1 N HCL contenait de petites particules de 100 à 500 nm. Les pièces B et C sont des images représentatives des petites particules visibles au microscope électronique à balayage qui ont été obtenues lorsque le contenu de la capsule ou la capsule de cyclosporine de 100 mg est ajoutée à 0,1 N HCL, respectivement. Ces images confirment qu'une particule solide est présente dans la fourchette de dimensions examinée par M. Ambühl.
32. Compte tenu de ce qui précède, je suis d'avis que lorsque les capsules de RhoxalPharma sont ajoutées à une solution de 0,1 N HCL, des particules solides d'hydrosol dans la fourchette de dimensions de 100 à 500 nm, c.-à -d. du type décrit dans le brevet 656, sont formées.
[64] Encore une fois, comme nous l'avons indiqué, M. Bugay n'a pas été contre-interrogé sur l'un ou l'autre de ses affidavits.
[65] L'autre déclarant de Novartis à produire un affidavit en réponse a été M. McGinity, dont je n'ai pas encore décrit les titres et qualités, car l'argument central de la preuve soumise dans son affidavit concernait l'interprétation du brevet, question que nous aborderons plus loin. Toutefois, il a traité de certains aspects liés à la formation d'un hydrosol.
[66] En bref, M. McGinity n'était pas de l'avis de M. Cartilier selon lequel l'utilisation de LGS ou de HCL n'était pas une représentation fidèle de ce qui arriverait in vivo dans l'estomac humain. Il a déclaré qu'il était pratique courante dans l'industrie pharmaceutique d'utiliser du HCL ou du LGS pour simuler in vitro ce qui arrive à une formulation pharmaceutique dans l'estomac humain in vivo. Il a indiqué que l'utilisation de ces fluides est connue et acceptée par les autorités réglementaires telles que l'USFDA et que la United States Pharmacopeia énumère plusieurs monographies de produits qui contiennent du HCL et du LGS comme milieu de dissolution et de désintégration utilisé par divers producteurs de médicaments.
[67] M. McGinity rejetait la suggestion faite par M. Cartilier selon laquelle on aurait dû effectuer un test réel in vivo sur un humain en extrayant un échantillon du contenu de l'estomac après l'ingestion de la capsule de Rhoxal. Selon lui, une telle procédure était inutile et requerrait un protocole d'essai détaillé qui ne serait pas approuvé par le comité de révision déontologique d'un établissement qualifié.
[68] Il a critiqué l'idée de M. Cartilier selon laquelle la formulation de Rhoxal était à base d'huile. Il a indiqué qu'aucun des constituants de Rhoxal n'est de l'huile. Et surtout, il a déclaré que ce qui semble se passer lorsque la formulation de Rhoxal est ajoutée à de l'eau est précisément ce qui est enseigné à la page 10 du brevet 656, où on peut lire ce qui suit :
[traduction]
Les nouvelles formes d'hydrosol peuvent en particulier être préparées de la façon suivante : une solution de l'ingrédient actif dans un solvant qui est miscible dans l'eau, c.-à -d. dans l'alcool, p. ex. l'éthanol ou l'isopropanol, ou dans l'acétone, est mélangée avec une quantité relativement importante d'eau, dans des conditions permettant la création d'un hydrosol.
[69] À la lumière de cet enseignement tiré du brevet 656, il a déclaré qu'une façon de fabriquer un hydrosol est de dissoudre de la cyclosporine dans un ou plusieurs solvants organiques et d'ajouter la cyclosporine solubilisée dans une grande quantité d'eau. Il a indiqué que chacun des ingrédients de la formule de Rhoxal, y compris le surfactant, était soluble. Dans son affidavit en réponse, M. McGinity a abordé certaines des affirmations de M. Brittain relativement à la stabilité de la distribution granulométrique dans le système opalescent que je n'ai pas à décrire, compte tenu de ce qui est survenu au cours du contre-interrogatoire de M. Brittain.
[70] RhoxalPharma a obtenu l'autorisation de produire les contre-affidavits de MM. Brittain et Cartilier pour réfuter les affidavits en réponse de MM. Bugay et McGinity.
[71] M. Brittain a présenté des observations au sujet de l'affidavit de M. Bugay. Il a concédé deux points. Premièrement, il a admis volontiers que la plus petite particule qu'il pouvait visualiser avec le microscope qu'il utilisait avait environ un micron de diamètre, mais il a ajouté : [traduction] « J'ai vu cependant un grand nombre de globules liquides beaucoup plus gros et n'ai jamais vu ce qui pourrait être caractérisé comme une particule solide. » Il a aussi concédé que M. Bugay avait raison de dire qu'il n'avait pas abordé la question de savoir si la particule de la taille présente dans sa pièce 11 était solide ou non. [traduction] « Mes expériences ne me permettraient pas toutefois d'obtenir ce genre d'information » et il a ajouté « il convient de noter que la demanderesse n'a pas non plus effectué d'expériences déterminantes qui répondaient à cette question » .
[72] Tout au long de son affidavit, M. Brittain rejette la déclaration de M. Bugay que M. Ambühl a trouvé des particules solides. À son avis, M. Ambühl n'a jamais démontré la présence de particules colloïdales solides en suspension.
[73] Le dernier argument majeur présenté par M. Brittain a été de critiquer l'examen au MEB qu'il trouvait inapproprié parce que ce type d'examen exige une longue préparation de l'échantillon, ce qui empêche de découvrir ce qui s'est vraiment passé dans les dispersions originales de la formulation de Rhoxal.
[74] M. Cartilier a contesté l'affidavit en réponse de M. McGinity. Il n'a pas critiqué le contre-affidavit de M. Bugay. Son principal argument était l'hésitation de M. McGinity à accepter sa caractérisation de la formulation de Rhoxal comme étant une formulation à base d'huile. Il a indiqué que ce qui fait que cette formulation est une « formulation à base d'huile » est la présence d'un ingrédient, le surfactant, qui est dérivé d'une huile végétale, agent de solubilisation et émulsifiant qui comprend des constituants hydrophobes et hydrophiles et est couramment utilisé pour stabiliser les systèmes micellaires de médicaments peu hydrosolubles comme la cyclosporine. Il renvoie à des articles spécialisés sur la question. Il contestait le fait que l'ingrédient était un solvant organique et que le 0,1 N HCL ou LGS était utilisé pour simuler un changement dans la structure physique (par exemple, la formation d'un hydrosol) qui pourrait survenir dans l'estomac.
b) La preuve relative à l'interprétation du brevet
[75] Novartis a produit une preuve abondante, par l'entremise de MM. Ambühl et McGinity, indiquant comment la revendication 2a) du brevet 656 devait être interprétée, preuve qui, aux dires des demanderesses, n'a pas été présentée à la juge Tremblay-Lamer à cause de la façon dont s'est déroulée la procédure qu'elle présidait: sur ce point, il semble qu'elle avait uniquement en main le témoignage de M. Cartilier. Je résume le témoignage de M. Ambühl.
i) Le témoignage par affidavit de M. Ambühl
[76] Comme je l'ai mentionné, l'objectif de l'affidavit de M. Ambühl était également de répondre à certaines des critiques de M. Cartilier concernant la façon dont il a mené son expérience en 1998.
[77] Tout d'abord, M. Ambühl a déclaré que M. Cartilier a indiqué, dans l'affidavit présenté à la juge Tremblay-Lamer, que, parce qu'un hydrosol pouvait se former dans l'eau ordinaire, il ne s'agissait aucunement d'une preuve des résultats réels in vivo. M. Ambühl a répondu qu'à la lumière de son expérience et de ses travaux de laboratoire avec la cyclosporine, [traduction] « il est juste de dire qu'une démonstration de la formation d'un hydrosol dans l'eau ordinaire reproduirait ce qui survient à la capsule dans l'estomac » (dossier de la demande des demanderesses, volume 1, page 164). Il a ajouté qu'il a effectué lui aussi des expériences similaires non seulement dans l'eau mais dans du liquide gastrique simulé d'UPS et dans un autre environnement acide, c'est-à-dire du HCL, et que les résultats étaient essentiellement les mêmes.
[78] M. Cartilier a critiqué la façon dont M. Ambühl a mené son expérience et, en particulier, le fait qu'il n'a pas suivi les instructions détaillées d'EON pour la dissolution de la cyclosporine dans l'éthanol avant son mélange avec d'autres agents pour produire la formulation de Rhoxal. M. Ambühl a déclaré que la formulation a été préparée en mélangeant les ingrédients et en les agitant à fond. Pour ce qui est des deux agents, il a indiqué qu'il les avait réchauffés pour les liquéfier avant de les mélanger avec les autres constituants de la formulation de Rhoxal. Il a conclu qu'il n'y avait aucun écart par rapport aux instructions de RhoxalPharma.
[79] M. Ambühl a déclaré que M. Cartilier avait indiqué, dans l'affidavit qu'il a soumis à la juge Tremblay-Lamer, que la revendication 2 du brevet 656 prétendait revendiquer seulement les préparations pharmaceutiques qui ont été obtenues au moment de la fabrication et qu'après l'ingestion par le patient, ce qui arrive à la préparation est assimilable à l'administration de l'ingrédient actif et non pas à un processus continu de préparation. Pour ces raisons, M. Cartilier a rejeté l'idée même que le brevet 656 pourrait être contrefait par ce qui arrive à la capsule une fois qu'elle est ingérée par le patient (dossier de demande des demanderesses, volume 1, page 164, paragraphe 7).
[80] M. Ambühl n'était pas d'accord avec ces observations, indiquant ce qui suit (dossier de demande des demanderesses, volume 1, page 165) :
[traduction]
8. [...] Une préparation pharmaceutique veut dire un certain nombre de choses pour une personne versée dans l'art. Une préparation pharmaceutique renvoie à cet égard à ce qui est fini au moment de la fabrication et est expédié. Il existe cependant un certain nombre d'autres préparations pharmaceutiques. Par exemple, une préparation pharmaceutique peut être transformée en une seconde préparation pharmaceutique et même peut-être en une troisième, à la suite de l'intervention de personnes autres que le fabricant.
[81] M. Ambühl a donné l'exemple d'une préparation pharmaceutique comme l'amoxicilline vendue par le fabricant sous forme de poudre. Il a fait remarquer que ce produit n'était pas encore sou