Eli Lilly Canada Inc. c. Mylan Pharmaceuticals ULC

Eli Lilly Canada Inc. c. Mylan Pharmaceuticals ULC
Base de données – Cour (s)
Décisions de la Cour fédérale
Date
2015-02-02
Référence neutre
2015 CF 125
Numéro de dossier
T-298-13
Notes
Une correction fut apportée le 13 novembre, 2015
Contenu de la décision
Date : 20150202
Dossier : T-298-13
Référence : 2015 CF 125
[TRADUCTION FRANÇAISE CERTIFIÉE, RÉVISÉE]
Ottawa (Ontario), le 2 février 2015
En présence de monsieur le juge de Montigny
ENTRE :
ELI LILLY CANADA INC.
demanderesse
et
MYLAN PHARMACEUTICALS ULC ET
LE MINISTRE DE LA SANTÉ
défendeurs
et
ICOS CORPORATION
défenderesse/brevetée
JUGEMENT ET MOTIFS
[1] Il s’agit d’une demande d’Eli Lilly Canada Inc. (Lilly) en vue d’obtenir, aux termes du paragraphe 55.2(4) de la Loi sur les brevets, LRC 1985, c P‑4, et de l’article 6 du Règlement sur les médicaments brevetés (avis de conformité), DORS/93-133, une ordonnance visant à interdire la délivrance d’un avis de conformité (AC) à Mylan Pharmaceuticals ULC (Mylan) pour une version générique du tadalafil, vendu par Lilly sous le nom de marque CIALIS, et ce, jusqu’à l’expiration du brevet canadien no 2 371 684 (le brevet 684). Le brevet 684 vise une forme posologique unitaire du tadalafil, y compris l’utilisation de cette forme posologique unitaire pour le traitement de la dysfonction érectile (DE).
[2] Mylan soutient, en revanche, que le brevet 684 est un brevet de sélection, que son utilité n’était ni démontrée ni prédite valablement à la date de dépôt et qu’il ne présente pas à ce jour l’utilité promise. Elle allègue, subsidiairement, que si le brevet 684 n’est pas interprété comme un brevet de sélection, l’invention revendiquée est antériorisée par le brevet canadien no 2 226 784 (le brevet 784) et elle est manifestement évidente.
[3] Pour les motifs qui suivent, je suis arrivé à la conclusion que la demanderesse ne s’est pas acquittée du fardeau de la preuve, selon la prépondérance des probabilités, d’établir pour les besoins de la présente instance que le brevet 684 est valide et qu’il y a donc lieu de rendre une ordonnance interdisant au ministre de la Santé de délivrer un AC.
I. Le contexte [4] Le tadalafil est un composé qui a été revendiqué et divulgué dans le brevet canadien no 2 181 377 (le brevet 377), publié en juillet 1995. L’utilisation du tadalafil pour le traitement de la DE a été revendiquée et divulguée dans le brevet 784, lequel a été publié en février 1997 et a fait l’objet d’une autre demande visant à interdire la délivrance d’un AC à Mylan (voir 2015 CF 17). Le brevet 784 a révélé que l’administration orale était la voie privilégiée, et il faisait état de doses unitaires de tadalafil de 0,2 à 400 mg.
[5] Un autre composé, le sildénafil, avait déjà été mis au point pour le traitement de la DE. Le sildénafil était reconnu pour traiter la DE par le même mécanisme d’action que le tadalafil – l’inhibition de l’enzyme PDE5 (la PDE5). Le fonctionnement de la DE et des inhibiteurs de la PDE5 est décrit dans ma décision antérieure portant sur le brevet 784.
[6] À l’époque du dépôt de la demande relative au brevet 684, le sildénafil avait été approuvé par les organismes de réglementation pour le traitement de la DE, et il était commercialisé en doses de 25 mg, de 50 mg et de 100 mg. Le VIAGRA (le nom commercial sous lequel le sildénafil était vendu) présentait des lacunes, dont des taux élevés de rougeurs, une vision bleu-vert ainsi qu’une interaction avec les dérivés nitrés qui provoquait une chute marquée de la tension artérielle, comparativement à la prise exclusive de dérivés nitrés (affidavit du Dr Pullman, paragraphes 70 à 72 et 78, dossier de demande (DD), vol. 2, pages 358 et 359). En fait, le sildénafil a été commercialisé avec une contre-indication écrite concernant son administration concomitante avec des dérivés nitrés.
[7] Le sildénafil comportait également d’autres lacunes, moins sérieuses celles-là, car il était parfois associé à des réactions indésirables telles que des maux de tête, des maux de dos, une rhinite et une conjonctivite. Il fallait aussi prendre le médicament au moins une heure avant l’activité sexuelle prévue (affidavit du Dr Goldstein, paragraphe 107, DD, vol. 2, pages 257 et 258). Enfin, on savait qu’il fallait prendre le sildénafil l’estomac vide, car un repas à forte teneur en graisses pouvait faire obstacle à son absorption (affidavit du Dr Goldstein, paragraphe 331, DD, vol. 3, page 515). Pour ces raisons, des recherches considérables ont été lancées sur d’autres inhibiteurs de la PDE5, et même sur d’autres neurotransmetteurs.
[8] Le tadalafil était l’un de ces inhibiteurs de la PDE5, puissant, sélectif et réversible. Des premières études sur le tadalafil ont eu recours à de fortes doses, allant jusqu’à 100 mg. Des études mettant à l’essai l’innocuité du tadalafil sont allées jusqu’à des doses de 500 mg. La sélection de ces fortes doses était fondée sur le seul inhibiteur de la PDE5 approuvé que l’on connaissait à l’époque, le sildénafil, ainsi que sur les puissances semblables des deux composés. On savait également que, dans le cas du sildénafil, l’efficacité du composé était proportionnelle à la dose.
[9] L’une des premières études d’efficacité, fondée sur le protocole LVBI, a utilisé une dose de 100 mg de tadalafil. L’objectif de cette étude était d’évaluer la tolérabilité, l’innocuité et l’efficacité d’une dose unique de 100 mg de tadalafil par rapport à un placebo dans le cadre d’une étude croisée à deux phases tricentrique, menée auprès de patients souffrant de DE. L’étude a conclu que le tadalafil, à des doses uniques de 100 mg, améliorait nettement la fonction érectile en réponse à une stimulation sexuelle visuelle chez les patients souffrant d’une DE légère à modérée. Il s’agissait là de la toute première étude de validation de concept réalisée auprès de patients en vue de démontrer une preuve d’activité (affidavit du Dr Pullman, paragraphe 31, DD, vol. 3, page 543 et pièce« B », vol. 15, page 3485; contre-interrogatoire du Dr Pullman, pages 47 à 49, DD, vol. 28, pages 6413 à 6415).
[10] Lilly a décidé de se servir de la dose de 100 mg pour le tadalafil car elle s’attendait à ce que sa réaction soit semblable à celle du sildénafil, les deux composés ayant plus ou moins la même puissance. La puissance est décrite par le recours à un essai visant à déterminer l’IC50, ou la concentration d’un médicament à l’étude qui est requise pour inhiber 50 % de l’activité enzymatique. Dans le cas du sildénafil, la dose la plus courante est de 100 mg, quoique la dose de départ caractéristique soit de 50 mg. Le choix fait par le Dr Pullman pour ce qui est de la dose de départ a également été éclairé par des personnes ayant de l’expérience en pharmacocinétique, qui auraient envisagé une mise à l’échelle de l’animal à l’être humain (affidavit du Dr Goldstein, paragraphes 269, 270 et 370, DD, vol. 3, pages 505 et 524; affidavit du Dr Pullman, paragraphe 29, DD, vol. 2, page 350). Mylan convient que, pour déterminer la dose de départ, [traduction] « [l]a personne versée dans l’art examinerait aussi les doses de produits semblables, tels que le sildénafil, qui sont reconnus pour traiter le même trouble par le même mécanisme d’action » (avis d’allégation (AA), affidavit de Mme Potter, pièce « B », DD, vol. 1, page 111).
[11] Une autre étude menée entre novembre 1997 et avril 1998, l’étude LVBH, a montré que la quantité de tadalafil absorbée semblait augmenter proportionnellement aux doses de 10 mg à 50 mg. Cependant, on a remarqué chez la majorité des sujets une augmentation moins que proportionnelle à la dose dans l’aire sous la courbe de concentration (ACC) quand on augmentait la dose de 50 mg à 100 mg. L’ACC sert à décrire la quantité totale d’un médicament absorbée par l’organisme. Cela s’appliquait à la fois à l’administration d’une dose unique et à celle de doses multiples, et toutes les doses étaient sûres et généralement bien tolérées. Cette étude a établi qu’une dose quotidienne inférieure de tadalafil peut procurer un effet thérapeutique constant sans atteindre un niveau toxique (affidavit du Dr Pullman, paragraphes 35 à 39, DD, vol. 3, page 544 et pièce « C », DD, vol. 15, page 3538).
[12] En résumé, les essais cliniques de la phase II et le profil pharmacocinétique ont commencé à montrer, étonnamment, que même s’il était aussi puissant que le sildénafil, le tadalafil n’avait pas besoin de doses supérieures et que le fait d’utiliser de plus grandes quantités de ce médicament le rendait moins fiable. Il s’agissait, semble-t-il, de la genèse et du fondement de l’hypothèse du Dr Pullman d’après laquelle, dans le cas du tadalafil, et contrairement au sildénafil, [traduction] « moins c’était plus ». On croyait que 50 mg et 100 mg n’étaient pas une concentration optimale et que des doses inférieures seraient peut-être plus souhaitables (affidavit du Dr Pullman, paragraphes 44 à 47, DD, vol. 2, pages 352 et 353). Lors d’essais ultérieurs, il a été décidé d’utiliser des doses encore inférieures de tadalafil et d’examiner leur innocuité et leur efficacité. Ces dernières sont décrites sous la forme des exemples 5, 6 et 7 dans le brevet 684, que je vais maintenant examiner.
II. Le brevet 684 [13] Le brevet 684, intitulé « Compositions comprenant des inhibiteurs de phosphodiestérase pour traiter des dysfonctions sexuelles », a été déposé le 26 avril 2000 et sa date de priorité est le 30 avril 1999. Il y a deux inventeurs, dont l’un est un témoin dans la présente instance, le Dr William Pullman.
[14] Le brevet 684 vise une forme posologique unitaire du tadalafil, y compris l’utilisation de cette forme posologique unitaire pour le traitement de la DE. Selon le tout premier paragraphe du brevet, la forme posologique unitaire qui y est décrite présente un bienfait dans les domaines thérapeutiques où l’effet souhaité est l’inhibition de la PDE5 [traduction] « avec une réduction ou une élimination des effets secondaires attribuables à l’inhibition d’autres enzymes de la famille des phosphodiestérases ».
[15] La section [traduction] « Contexte de l’invention » explique que le sildénafil, malgré son succès commercial, n’a [traduction] « pas atteint son objectif » en raison de ses importants effets secondaires indésirables. La brevetée met l’accent sur trois effets secondaires : [traduction] « Les effets secondaires indésirables limitent l’utilisation du sildénafil chez les patients souffrant d’anomalies du champ visuel et d’hypertension et, plus important encore, chez ceux qui prennent des dérivés nitrés organiques » (brevet 684, pages 2 et 3).
[16] Le brevet décrit ensuite la lacune que présente le sildénafil chez les patients prenant des dérivés nitrés, en raison de la chute marquée de la tension artérielle qui peut provoquer l’interaction de ces deux médicaments. Pour cette raison, [traduction] « l’étiquette d’emballage du sildénafil comporte de strictes contre-indications quant à son utilisation en combinaison avec des dérivés nitrés organiques […] et d’autres donneurs de monoxyde d’azote, sous quelque forme que ce soit, de façon régulière ou par intermittence, car le sildénafil potentialise les effets hypotenseurs des dérivés nitrés » (brevet 684, page 3).
[17] Le brevet indique ensuite que les demandeurs du brevet ont découvert que le tadalafil [traduction] « peut être administré sous la forme d’une dose unitaire qui offre un traitement efficace sans les effets secondaires associés » au sildénafil (brevet 684, page 40). L’avant-dernier paragraphe de la section « Contexte » indique :
[traduction] Il est important de signaler que les études cliniques des demandeurs révèlent aussi qu’il est possible d’offrir un produit efficace moins susceptible de causer des rougeurs chez les personnes sensibles. Étonnamment, il est possible aussi d’administrer le produit avec les effets cliniquement négligeables que l’on associe aux effets combinés d’un inhibiteur de la PDE5 et d’un dérivé nitré organique. Ainsi, la contre-indication que l’on croyait autrefois nécessaire pour un produit contenant un inhibiteur de la PDE5 est inutile dans les cas où l’on administre le composé (I) [tadalafil] sous la forme de dose unitaire d’une quantité d’environ 1 mg à environ 20 mg, comme il est divulgué dans les présentes. L’invention offre donc un traitement efficace contre la dysfonction sexuelle chez les personnes qui, autrefois, ne pouvaient pas être traitées ou souffraient d’effets secondaires inacceptables, y compris les personnes souffrant d’une maladie cardiovasculaire, telles que les personnes ayant besoin d’un traitement à base de dérivés nitrés, ayant subi un infarctus du myocarde plus de trois mois avant le début du traitement contre la dysfonction sexuelle, et souffrant d’une insuffisance cardiaque congestive de classe I, ou les personnes souffrant d’anomalies du champ visuel.
(Brevet 684, page 4)
[18] Dans la section intitulée [traduction] « Résumé de l’invention », l’invention est une fois de plus décrite comme une [traduction] « forme posologique pharmaceutique » comprenant environ 1 à environ 20 mg de tadalafil, sous la forme d’une dose unique administrable par voie orale. L’expression [traduction] « forme posologique orale » est décrite de manière un peu plus détaillée; elle est employée dans un sens général pour désigner les produits pharmaceutiques que l’on administre par voie orale (les préparations liquides, les comprimés, les capsules et les gélules) (brevet 684, page 7). Le paragraphe qui suit est interprété de manière contradictoire par les parties et il vaut donc la peine d’être reproduit :
[traduction] La présente invention offre de plus un moyen de traiter les états dans lesquels une inhibition de la PDE5 est souhaitable, ce qui consiste à administrer à un patient qui en a besoin une forme posologique orale comprenant une quantité d’environ 1 à environ 20 mg d’un inhibiteur sélectif de la PDE5, suivant les besoins, jusqu’à une dose totale de 20 mg par jour. L’invention offre de plus l’utilisation d’une forme posologique orale comprenant un inhibiteur sélectif de la PDE5 à une dose d’environ 1 à environ 20 mg pour le traitement de la dysfonction sexuelle.
(Brevet 684, page 5)
[19] Après avoir présenté la formule de constitution du tadalafil, le brevet définit un certain nombre de termes et d’abréviations (voir le brevet 684, page 7). Le terme « anomalies du champ visuel » désigne une [traduction] « vision anormale caractérisée par une altération de la vision bleu-vert que l’on croit attribuable à l’inhibition de la PDE6 », tandis que le mot « rougeur » désigne [traduction] « une rougeur épisodique au visage et au cou, attribuée à la vasodilatation causée par l’injection d’un médicament, laquelle s’accompagne habituellement d’une sensation de chaleur au visage et au cou et parfois de sudation ». La [traduction] « notice d’accompagnement » est également décrite comme étant les [traduction] « informations accompagnant le produit qui décrivent comment administrer ce dernier, de pair avec les données d’innocuité et d’efficacité qui sont requises pour permettre au médecin, au pharmacien et au patient de prendre une décision éclairée au sujet de l’utilisation du produit ».
[20] Un autre paragraphe qui a été l’objet de nombreuses discussions et dont je traiterai dans la partie « Analyse » des présents motifs, a trait à la notice d’accompagnement :
[traduction] Détail important, la notice d’accompagnement étaye l’utilisation du produit pour le traitement de la dysfonction sexuelle chez les patients atteints d’une maladie de la rétine, comme la rétinopathie diabétique ou la rétinite pigmentaire, ou prenant des dérivés nitrés organiques. De ce fait, la notice d’accompagnement est de préférence exempte de contre‑indications associées à ces affections, et plus particulièrement l’administration de la forme posologique avec un dérivé nitré organique. Mieux encore, la notice d’accompagnement est également exempte de mises en garde ou d’avertissements associés aux maladies de la rétine, surtout la rétinite pigmentaire, et associés aux personnes sujettes à des anomalies du champ visuel. De préférence, la notice d’accompagnement fait également état de fréquences de rougeurs de moins de 2 %, de préférence de moins de 1 %, et idéalement de moins de 0,5 %, chez les patients à qui l’on a administré la forme posologique. Le taux d’incidence des rougeurs montre une nette amélioration par rapport à des produits pharmaceutiques antérieurs qui comportent un inhibiteur de la PDE5.
(Brevet 684, pages 8 et 9)
[21] Il est ensuite question, dans la [traduction] « Description détaillée » du contenant utilisé dans l’article de fabrication, des formes posologiques orales et des excipients, dont aucun n’est en litige dans la présente demande. La section suivante, sur les [traduction] « Préparations », n’est pas non plus en litige dans la présente demande.
[22] Les quatre premiers exemples présentés dans le brevet 684 ont trait à différentes formulations contenant du tadalafil. Ceux qui sont les plus pertinents pour les besoins de la présente demande sont les exemples 5, 6 et 7, qui se rapportent à la mise à l’essai du tadalafil. Je vais maintenant résumer chacun d’entre eux en me fondant sur ce qui est divulgué dans le brevet. Il va sans dire que les enseignements tirés de ces essais cliniques font l’objet d’un sérieux désaccord entre les parties, et je traiterai de ces questions dans mon analyse.
[23] La première étude clinique, appelée « LVAB », décrit l’exécution d’une étude clinique sur les interactions médicamenteuses, du type croisé, randomisé, à double insu, contrôlé sous placebo et en deux phases, qui a évalué les effets hémodynamiques de l’administration concomitante du tadalafil et de dérivés nitrés à courte durée d’action chez des volontaires de sexe masculin en bonne santé. Il s’agit de la seule étude antérieure à la date de dépôt qui évalue l’interaction du tadalafil et des dérivés nitrés, et elle est le sujet de l’exemple 5 dans le brevet 684.
[24] Les sujets à l’étude ont reçu soit 10 mg de tadalafil, soit un placebo, et ce, quotidiennement, durant sept jours. Le sixième ou le septième jour, ils ont reçu de la nitroglycérine en comprimé sublingual, couchés sur le dos, sur une table inclinable. La nitroglycérine a été administrée trois heures après l’administration du tadalafil, et tous les sujets ont conservé le comprimé de nitroglycérine sous la langue jusqu’à sa dissolution complète.
[25] Selon le brevet 684, cette étude clinique a montré que le tadalafil était bien toléré et qu’il n’y avait pas d’effets indésirables graves. Le tadalafil a démontré qu’il y avait un effet minime, sinon nul, sur la tension artérielle systolique moyenne, ainsi qu’une diminution moyenne maximale, due à la nitroglycérine, de la tension artérielle systolique.
[26] L’exemple 6 décrit deux études cliniques randomisées, à double insu et contrôlées sous placebo sur l’utilisation du tadalafil pour le traitement de la DE (ces études sont désignées comme suit : LVBG et LVBF). Des doses de 5 à 20 mg de tadalafil se sont révélées efficaces et ont démontré un pourcentage de rougeurs inférieur à 1 % et aucun signalement d’anomalies du champ visuel. Le brevet 684 décrit de quelle façon le tadalafil a nettement amélioré le pourcentage de tentatives de rapports sexuels réussies, mesurées par les questions 3 et 4 de l’Index international de la fonction érectile (IIFE). L’IIFE a été conçu pour créer une mesure succincte, fiable et auto-administrée de la fonction érectile qui soit transculturellement valide et solide sur le plan psychométrique, et qui présente la sensibilité et la spécificité nécessaires pour relever des changements liés au traitement chez les patients souffrant de DE. L’IIFE contient quinze questions, mais il y en a surtout deux que l’on évalue pour de nombreuses études : la question no 3 mesure la capacité de pénétrer le partenaire, et la question no 4 mesure la capacité de rester en érection après la pénétration.
[27] L’exemple 7 du brevet 684 décrit une étude randomisée, à double insu et contrôlée sous placebo sur le tadalafil administré au besoin à des patients souffrant de DE : il s’agit de l’étude LVAC. La locution « au besoin » désigne l’administration intermittente de tadalafil avant l’activité sexuelle prévue. L’exemple 7 conclut que cette étude a montré que les quatre doses de tadalafil, soit 2 mg, 5 mg, 10 mg et 25 mg, prises au besoin, produisaient une nette amélioration, par rapport au placebo, de la performance sexuelle des hommes souffrant de DE, telle qu’évaluée par l’IIFE. Le brevet indique qu’il n’y a pas eu de traitements à base de dérivés nitrés dans le cadre de cette étude.
[28] Après l’exemple 7, le brevet 684 présente deux tableaux de résultats combinés, tirés d’études cliniques : un tableau faisant état de résultats d’efficacité (page 31) et un tableau faisant état d’effets secondaires (page 32). Le brevet n’indique pas quelles études cliniques sont incluses dans ces résultats combinés mais, dans son affidavit, le Dr Pullman écrit que les tableaux sont fondés sur les réponses cumulatives des exemples 6 et 7 (affidavit du Dr Pullman, paragraphe 71, DD, vol. 2, page 358). Il semble d’après le premier tableau que toutes les doses unitaires de 2 mg, de 5 mg, de 10 mg, de 25 mg, de 50 mg et de 100 mg de tadalafil montrent un changement statistiquement significatif par rapport au placebo, en prenant pour base le domaine de la fonction érectile de l’IIFE précédemment mentionné. Ce premier tableau semble également démontrer l’effet de plateau décrit dans certaines études antérieures de Lilly, c’est-à-dire une amélioration nette de l’efficacité à des doses faibles, mais une stabilisation des niveaux d’efficacité entre les doses de 10 mg et de 25 mg.
[29] Selon le brevet, le second tableau fait état d’une augmentation d’effets indésirables aux doses de 25 mg à 100 mg, sans augmentation correspondante de l’efficacité, comme l’illustre le tableau précédent. Il vaut également la peine de mentionner que le nombre de cas de rougeurs et d’anomalies du champ visuel était très faible. Il n’y a toutefois pas d’essai comparatif direct entre le tadalafil et le sildénafil dans ce tableau, pas plus qu’ailleurs dans le brevet.
[30] Avant l’énoncé des revendications du brevet figure le paragraphe suivant :
[traduction] Conformément à la présente invention, une dose unitaire d’environ 1 à environ 20 mg, de préférence une dose d’environ 2 à environ 20 mg, mieux encore une dose d’environ 5 à environ 20 mg et idéalement une dose d’environ 5 à environ 15 mg du composé (I) [tadalafil], jusqu’à concurrence d’une dose maximale de 20 mg par période de 24 heures, traite efficacement la DE et réduit ou élimine l’apparition d’effets secondaires indésirables. Détail important, aucune anomalie du champ visuel n’a été signalée et les rougeurs ont essentiellement disparu. Fait surprenant, en plus de traiter la DE, par une dose unitaire d’environ 1 à environ 20 mg du composé (I) et avec un minimum d’effets secondaires indésirables, les personnes suivant un traitement à base de dérivés nitrés peuvent aussi être soignées pour la DE grâce à la méthode et à la composition de la présente invention.
(Brevet 684, pages 32 et 33)
[31] Les revendications 1 à 8 font état de formes posologiques unitaires pharmaceutiques et les revendications 9 à 18 font état de l’utilisation d’une dose unitaire. Les revendications 1 à 6 font état d’une forme posologique unitaire pharmaceutique pouvant être administrée par voie orale, et ne diffèrent que par la quantité de tadalafil qu’elles renferment. Elles ne se limitent pas à une utilisation particulière quelconque. Les gammes posologiques différentes ou les doses précises sont les suivantes : 1 à 20 mg (revendication 1), 2 à 20 mg (revendication 2), 5 à 20 mg (revendication 3) 2,5 mg (revendication 4), 5 mg (revendication 5), et 10 mg (revendication 6). La revendication 9 fait état d’une forme posologique de l’une quelconque des revendications 1 à 6 pour le traitement de la dysfonction sexuelle. La revendication 10 fait état d’une forme posologique de la revendication 9, où la dysfonction sexuelle est la DE. Toutes ces revendications sont reproduites à l’annexe jointe aux présents motifs.
[32] Lilly n’invoque pas la revendication 1, parce qu’il n’existe pas de données d’efficacité qui l’appuient. Elle invoque donc les revendications 2 à 6, 9 et 10. En fait, la revendication 10 est subordonnée à la revendication 9, laquelle est elle-même subordonnée aux revendications 2 à 6.
III. Les éléments de preuve A. Les témoins de Lilly [33] Lilly a appelé à la barre un témoin de fait, le Dr William Pullman, qui est aussi l’un des inventeurs désignés du brevet 684. Elle a également présenté deux témoins experts, les Drs Gerald Brock et Irwin Goldstein.
Le Dr William Pullman [34] Le Dr Pullman est pharmacologue clinicien. Il s’est joint à Pfizer en 1992, où il a été chargé des essais de la phase II et de la paternité du programme de mise au point de la phase III au sein de l’équipe affectée au sildénafil VIAGRA. Il a ensuite commencé à travailler pour Eli Lilly Australia en 1995, avant de déménager aux États-Unis pour entrer au service d’Eli Lilly & Co. à titre de chef de la pharmacologie clinique. Du fait de son expérience antérieure avec le sildénafil VIAGRA, il a aidé à conclure un accord de licence avec ICOS Corporation et est devenu le directeur des affaires médicales au sein de la coentreprise Lilly‑ICOS. Son affidavit passe en revue le travail qu’il a accompli dans le cadre des essais cliniques de Lilly sur le tadalafil. Il présente un certain nombre des essais cliniques portant sur les niveaux de dosage, dont certains constituent les exemples mentionnés dans le brevet 684, ainsi que les répercussions sur les effets secondaires du tadalafil. Ayant conclu que le tadalafil était efficace à faibles doses, le Dr Pullman a vu le potentiel qu’offrait ce médicament pour ce qui était d’éviter certains des effets secondaires du sildénafil, dont une possible interaction avec les dérivés nitrés. L’affidavit décrit les résultats des essais relatifs aux effets secondaires.
[35] Dans son affidavit, il indique qu’il était au courant de toutes les données cliniques obtenues jusqu’au moment du dépôt de la New Drug Application (NDA) [demande de drogue nouvelle] à la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, en 2001, inclusivement (affidavit du Dr Pullman, paragraphe 14, DD, vol. 2, page 347). Cependant, en contre‑interrogatoire, il a reconnu n’avoir aucune connaissance personnelle des premiers essais cliniques sur le tadalafil, y compris les études mettant à l’essai de multiples doses de ce produit (contre-interrogatoire du Dr Pullman, pages 215 et 216, DD, vol. 28, pages 6581 et 6582). Ces essais cliniques ont été réalisés par deux sociétés différentes (GlaxoSmithKline (GSK) et ICOS) avant la participation de Lilly. Le Dr Pullman a eu connaissance de ces études de même que de leurs conclusions générales dans le contexte des travaux diligents qu’il a supervisés avant que Lilly décide de participer à une coentreprise avec ICOS. Il est certes indubitable que Lilly aurait pu présenter un témoin de fait qui était au courant des essais cliniques de GSK ou d’ICOS, mais cela n’a aucune importance dans le contexte de la présente demande et Mylan n’a certainement pas mis en doute la crédibilité du Dr Pullman au sujet de cet aspect particulier de son témoignage.
[36] Un point plus préoccupant est le fait que le Dr Pullman a avoué ne rien savoir sur deux études portant sur les dérivés nitrés (LVBY et LVCM) que Lilly avait réalisées avant de déposer la NDA et qui ont été, semble-t-il, fournies à la FDA. En contre-interrogatoire, il a déclaré qu’il n’était au courant que de l’étude sur les dérivés nitrés (LVAB) qui est le sujet de l’exemple 5 dans le brevet 684 (contre-interrogatoire du Dr Pullman, pages 202 à 206, DD, vol. 28, pages 6568 à 6572). Ce manque de connaissance, de pair avec le rejet, par les avocats de Lilly, de toutes les questions concernant la FDA, et ce, malgré une preuve que le Dr Pullman avait rencontré le 30 août 1999 des représentants de cet organisme avant le dépôt du brevet 684 dans le but de discuter de l’étude LVAB, mine très certainement son témoignage au sujet des questions postérieures au dépôt, comme la chronologie des faits précédant la contre-indication du tadalafil aux dérivés nitrés. J’accorderai donc peu de poids à son opinion selon laquelle une [traduction] « contre-indication de classe » aux inhibiteurs de la PDE5 dans le cas de la prise de dérivés nitrés a vu le jour au sein de la FDA, compte tenu des résultats liés à l’utilisation du VIAGRA (voir l’affidavit du Dr Pullman, paragraphe 82, DD, vol. 2, page 360).
Le Dr Gerald B. Brock [37] Le Dr Brock est un urologue, spécialisé en dysfonction érectile. Il a participé à des essais cliniques portant sur le sildénafil et le tadalafil, entre autres médicaments. Il travaille comme consultant auprès de nombreuses sociétés pharmaceutiques, dont Lilly. Sa preuve consiste en un affidavit et un contre-interrogatoire, le tout assorti de diverses pièces.
[38] Après avoir fourni des renseignements de base sur la DE et l’état de la technique jusqu’en 1995, répétant essentiellement l’affidavit qu’il avait présenté dans le cadre du dossier de la Cour T‑296‑13, il fait ensuite état de son interprétation de la revendication 10, celle à laquelle on lui a demandé de se limiter, car elle est subordonnée à la revendication 9, elle-même subordonnée aux revendications 2 à 6. Selon son interprétation, la revendication 10 comporte les éléments essentiels qui suivent :
[traduction]
a. une forme posologique unitaire pharmaceutique;
b. comprenant une quantité de tadalafil;
c. laquelle quantité de tadalafil est choisie à partir de la liste suivante :
i. d’environ 2 à environ 20 mg;
ii. d’environ 5 à environ 20 mg;
iii. environ 2,5 mg;
iv. environ 5 mg;
v. environ 10 mg;
d. pour utilisation dans le traitement de la dysfonction érectile;
e. chez un patient dont l’inhibition de la PDE5 procure un bienfait;
f. ladite forme posologique unitaire étant administrable par voie orale.
(Affidavit du Dr Brock, paragraphe 84, DD, vol. 2, page 194)
[39] S’appuyant sur le mémoire descriptif du brevet 684, le Dr Brock considère que l’expression [traduction] « forme posologique unitaire pharmaceutique » est celle que l’on utilise jusqu’à une dose quotidienne maximale de 20 mg. Même si le brevet comporte effectivement une dose quotidienne maximale, il n’est nullement exigé que le médicament soit pris quotidiennement, ou au besoin.
[40] Faisant part de son opinion sur l’antériorité, il déclare que le brevet 784 ne décrit pas l’efficacité du médicament à faibles doses et à une dose quotidienne maximale de 20 mg pour ce qui est d’éviter ou de réduire certains effets secondaires, et il conclut donc que l’invention de la revendication 10 du brevet 684 n’est pas divulguée ni rendue réalisable dans le brevet 784. Il déclare, au paragraphe 94 de son affidavit :
[traduction] Bien que le brevet 784 décrive un produit efficace dans toute la vaste gamme de doses, le brevet 684 décrit l’efficacité surprenante du produit aux faibles doses ainsi que la réduction des effets secondaires, tels que les rougeurs et les perturbations du champ visuel. Bien que l’objet qui sous-tend l’invention du brevet 684 ne soit pas énoncé dans les revendications, y compris la revendication 10, c’est ce qui justifie les limites de dose susmentionnées. Il n’est donc pas surprenant que la demande 784 ne divulgue pas ces limites de dose parce qu’il n’y est pas question non plus de la réduction de ces effets secondaires.
(Affidavit du Dr Brock, paragraphe 94, DD, vol. 2, page 196)
[41] Pour ce qui est de l’évidence, il commence par passer en revue et commenter l’art antérieur cité par Mylan. Sur ce fondement, il conclut que l’art antérieur semble dénoter une gamme de doses aussi étroite que de 0,2 mg à 400 mg, plutôt qu’une dose quotidienne maximale de 20 mg, comme il est indiqué à la revendication 10. Une personne versée dans l’art n’aurait pas pris en considération l’idée selon laquelle la limitation des doses, comme cela est fait dans la revendication 10, procurerait le bienfait qu’elle apporte. En tant que seul médicament administré par voie orale et approuvé contre la DE, le sildénafil aurait servi à guider les recherches concernant de futurs médicaments. Étant donné que le sildénafil était prescrit à des doses de 25 mg, de 50 mg et de 100 mg, et que la dose la plus courante était de 100 mg et la dose de départ normale de 50 mg, on s’attendrait à ce qu’autres inhibiteurs de la PDE5 d’une puissance semblable aient été dosés de la même façon. À son avis, il n’y avait pas de motif pour limiter les doses comme cela a été fait dans la revendication 10.
[42] Par ailleurs, une personne versée dans l’art aurait considéré à l’époque que les rougeurs étaient un effet secondaire inhérent de l’inhibition de la PDE5, et elle ne se serait pas attendue à ce que le tadalafil élimine cet effet, comme il est indiqué au tableau figurant à la page 32 du brevet 684. Dans le même ordre d’idées, il n’était pas évident que le tadalafil pouvait réduire ou éliminer les anomalies de la vision, car on pensait que le manque relatif de sélectivité du sildénafil pour ce qui était de la PDE6 était le fondement des anomalies liées à la vision des couleurs. La conclusion selon laquelle le tadalafil ne causait pas d’anomalie de la vision à une dose quelconque était non seulement positive, mais aussi non évidente car, à l’époque, les anomalies de la vision étaient considérées comme un effet transitoire et inusité. Lilly avait relevé et évité un problème qui ne faisait pas encore partie de l’art antérieur.
[43] Enfin, le Dr Brock exprime l’avis que l’utilité de l’invention, revendiquée dans la revendication 10, était démontrée à la date de dépôt au Canada. Cette opinion repose sur son examen des résultats du brevet 684 ainsi que sur les comptes rendus d’essai clinique annexés à l’affidavit du Dr Pullman. À son avis, l’objet de l’invention (la forme posologique unitaire pharmaceutique revendiquée) est de réduire ou d’éliminer les effets secondaires indésirables qui, le sait-on, accompagnent l’administration du sildénafil, tout en offrant une dose efficace. Ces effets secondaires comprennent, notamment, des rougeurs au visage, des anomalies du champ visuel ainsi qu’une baisse marquée de la tension artérielle lorsqu’on administre du tadalafil avec des dérivés nitrés organiques. Selon lui, la promesse ne serait pas interprétée comme une promesse de réduire ou d’éliminer tous les effets secondaires, car une personne versée dans l’art comprendrait que cela est impossible lorsqu’on utilise un médicament qui inhibe la PDE5.
[44] S’appuyant sur des essais cliniques, le Dr Brock déclare que Lilly détenait suffisamment d’informations pour démontrer que des doses orales de tadalafil d’environ 2 mg à environ 20 mg seraient efficaces pour traiter la DE, et que ces doses inférieures mèneraient aussi à des incidences plus faibles de rougeurs et d’anomalies du champ visuel, de même qu’à de meilleurs résultats chez les sujets prenant également des dérivés nitrés, comparativement au sildénafil (affidavit du Dr Brock, paragraphe 211, DD, vol. 2, page 225). De l’avis du Dr Brock, le brevet 684 ne promet pas d’être [traduction] « plus sûr » que le sildénafil; il promet uniquement une efficacité à très faibles doses, de pair avec les incidences plus faibles d’effets secondaires que ces doses plus faibles occasionnent (affidavit du Dr Brock, paragraphe 216, DD, vol. 2, page 226). De l’avis du Dr Brock, la réduction des rougeurs et des anomalies du champ visuel est clairement démontrée par les essais cliniques lorsqu’on les compare à l’art antérieur relatif au sildénafil. Quant à l’administration du tadalafil avec des dérivés nitrés, le Dr Brock fait seulement remarquer que [traduction] « le tadalafil n’a pas causé la même chute de tension artérielle, quand on l’a administré avec des dérivés nitrés, que celle que l’on a constatée avec le sildénafil, comme l’illustre l’exemple 5 du brevet (affidavit du Dr Brock, paragraphe 220, DD, vol. 2, page 227).
[45] Mylan a fait valoir que le Dr Brock entretient des liens étroits avec Lilly, ayant été rémunéré par celle-ci pour des services de consultation ainsi que pour faire des exposés à des médecins, et qu’il a eu accès à des informations internes avant la date de dépôt. En fait, le Dr Brock a confirmé en contre-interrogatoire qu’aux dates pertinentes il avait siégé au comité consultatif de Lilly-ICOS pour le brevet 684 (1999-2000) et qu’il avait été le principal chercheur dans le cadre de l’essai clinique (LVAC) qui est inclus à titre d’exemple 7 du brevet 684. Cependant, je ne pense pas que cela soit suffisant pour amoindrir le poids de sa preuve.
[46] Tout d’abord, la plupart des experts dans le domaine sont consultés et rémunérés par l’industrie et, en soi, cela n’empêche pas de les reconnaître comme des experts. Le Dr Brock a lu et compris le Code de déontologie régissant les témoins experts et il a convenu d’y être assujetti. Quant aux informations qu’il aurait pu acquérir sur les forces et les faiblesses du tadalafil pendant qu’il siégeait au comité consultatif et agissait comme chercheur dans le cadre d’essais cliniques portant sur ce produit, je souscris à ce qu’il a déclaré en contre-interrogatoire, à savoir que, dans le cadre d’une étude, un chercheur ne voit qu’une très petite partie de l’étude dans son ensemble, et que cela ne fait pas une différence énorme pour ce qui est des renseignements que l’on acquiert sur l’étude proprement dite (contre-interrogatoire du Dr Brock, pages 243 à 245, DD, vol. 23, pages 5100 à 5102). Je signale également qu’on n’a pas expressément demandé au Dr Brock en quoi les informations qu’il avait pu obtenir en siégeant au comité consultatif auraient pu avoir une incidence sur l’opinion qu’il a formulée. Pour toutes les raisons qui précèdent, plus le fait que le Dr Brock a été admis comme un expert qualifié dans d’autres affaires soumises à la Cour (surtout celle portant sur la demande de Pfizer en vue d’obtenir une ordonnance interdisant au ministre de délivrer un AC concernant le sildénafil : Pfizer Canada c Apotex, 2007 CF 971), je rejette la tentative de Mylan pour contester la crédibilité du Dr Brock.
Le Dr Irwin Goldstein [47] Le Dr Goldstein est urologue, spécialisé en dysfonction sexuelle, et professeur clinicien de chirurgie à la University of California – San Diego. À l’instar du Dr Brock, il a pris part à des recherches cliniques sur le sildénafil et le tadalafil, et il a comparu à titre de témoin expert pour Pfizer dans le cadre du litige relatif au sildénafil qui est mentionné au paragraphe précédent des présents motifs.
[48] Dans son affidavit de 116 pages, le Dr Goldstein passe en revue l’état de la technique et fait part de son opinion sur chacune des questions en litige. Il donne un cours de science de base et décrit le traitement de la DE avant et après 1995; cet aspect de son affidavit est en grande partie une reprise de celui qu’il a fourni dans le cadre du dossier de la Cour T‑296‑13. Il passe ensuite en revue les connaissances générales courantes en avril 1999 (la date pertinente pour ce qui est d’examiner la question de l’évidence) et en avril 2000 (la date pertinente pour ce qui est de la question de l’utilité). Il traite de la percée majeure qu’a été le sildénafil, car on pensait avant cela qu’on ne pouvait pas se servir d’un médicament oral pour traiter la dysfonction érectile, ainsi que de la grande quantité de recherches qui ont été menées ultérieurement à cause des caractéristiques qui faisaient encore que le sildénafil était une option moins qu’idéale. Il examine ensuite l’art antérieur de Mylan, en donnant plus de détails sur les anomalies du champ visuel et les rougeurs. Il est d’avis qu’en avril 1999, l’i