Bristol-Myers Squibb Canada Co. c, Mylan Pharmaceuticals ULC

Bristol-Myers Squibb Canada Co. c, Mylan Pharmaceuticals ULC
Base de données – Cour (s)
Décisions de la Cour fédérale
Date
2012-09-27
Référence neutre
2012 CF 1142
Numéro de dossier
T-2072-10
Contenu de la décision
Date : 20120927
Dossier : T‑2072‑10
Référence : 2012 CF 1142
[TRADUCTION FRANÇAISE CERTIFIÉE, NON RÉVISÉE]
Ottawa (Ontario), le 27 septembre 2012
En présence de monsieur le juge Barnes
ENTRE :
BRISTOL‑MYERS SQUIBB CANADA CO. ET MERCK SHARP & DOHME CORP.
demanderesses
et
MYLAN PHARMACEUTICALS ULC ET
LE MINISTRE DE LA SANTÉ
défendeurs
MOTIFS PUBLICS DU JUGEMENT ET JUGEMENT
I. Introduction
[1] La Cour est saisie d’une demande introduite en vertu du Règlement sur les médicaments brevetés (avis de conformité), DORS/93‑133, modifié (le Règlement AC), visant l’obtention d’une ordonnance interdisant au ministre de la Santé de délivrer un avis de conformité à Mylan Pharmaceuticals ULC (Mylan) pour une version générique du composé d’éfavirenz des demanderesses commercialisé sous le nom de « Sustiva ». L’éfavirenz est un médicament antirétroviral utilisé dans le traitement de l’infection à VIH, habituellement en association avec d’autres agents antirétroviraux.
[2] Les demanderesses tentent d’obtenir une protection jusqu’à l’expiration du brevet canadien no 2 101 572 (le brevet 572) et du brevet canadien no 2 279 198 (le brevet 198). Le brevet 572 expirera le 29 juillet 2013 et le brevet 198, le 2 février 2018.
[3] Merck Sharp & Dohme Corp. est la propriétaire des brevets en litige et Bristol‑Myers Squibb Canada Co. (BMS) est l’entreprise à laquelle elle a octroyé une licence au Canada.
II. Le contexte
A. Résumé des renseignements scientifiques
(1) L’histoire du VIH et du sida
[4] Un virus biologique agit en insérant son propre matériel génétique dans la cellule hôte, ce qui a pour conséquence de la dérégler et de lui faire fabriquer davantage de virus, qui pourront aussi transmettre leur matériel génétique à d’autres cellules. Les effets secondaires de ce processus, la réplication, peuvent entraîner la mort des cellules infectées. La perte d’importantes cellules du corps de l’hôte peut provoquer la maladie.
[5] Le syndrome d’immunodéficience acquise, ou sida, a été reconnu comme une maladie en 1981 après une flambée d’infections très rares causées par une gamme de bactéries, de protozoaires et de virus, infections qui étaient combinées à des cas de cancers rares chez des homosexuels de sexe masculin et des personnes ayant reçu des transfusions en Californie et à New York. Il s’est vite avéré que le sida était causé par un agent transmissible qui s’attaquait au système immunitaire et causait la perte de cellules essentielles : les lymphocytes T auxiliaires. Cette perte rendait l’organisme incapable de se protéger lui‑même contre l’infection par de nombreux types de bactéries, de parasites et de virus normalement présents dans l’environnement. Chez une personne non traitée, il s’écoule environ 10 ans entre le début de l’infection et le décès par sida.
[6] Le virus de l’immunodéficience humaine, ou VIH, a finalement été identifié en 1983. En 1993, il était admis dans la communauté scientifique que l’infection à VIH était la cause du sida. Peu après, on a découvert un deuxième virus, nommé VIH‑2, qui évoluait beaucoup plus lentement et ne menait pas systématiquement au décès par sida. Par conséquent, le premier virus a été renommé VIH‑1. Le VIH‑1 et le VIH‑2 répondent différemment aux médicaments antiviraux. Le terme VIH employé dans les documents de l’art antérieur, et même dans les documents récents, désigne le VIH‑1 et non pas le VIH‑2, à moins d’indication contraire.
[7] À l’époque du brevet 572, le syndrome associé au sida, ou SAS, était considéré comme distinct du sida et un précurseur de celui‑ci. Le terme SAS était utilisé pour décrire l’état résultant de l’infection à VIH. Bien que ce terme figure dans le brevet 572, il s’est avéré plus tard qu’il n’existait pas d’entité clinique distincte, et l’usage du terme a été abandonné.
(2) L’infection à VIH
[8] La particule virale, ou virion, transmet l’information génétique d’une cellule à l’autre sous forme d’un génome. Chez les rétrovirus, comme le VIH, le génome est constitué d’ARN, un simple brin de matériel génétique. Chaque virion du VIH renferme deux brins d’ARN, une enzyme appelée transcriptase inverse (TI du VIH) et des structures protéiques.
[9] Les protéines situées sur la couche externe du virion (l’enveloppe) utilisent les récepteurs présents à la surface des lymphocytes T auxiliaires pour se lier à la protéine de l’enveloppe. La protéine de l’enveloppe perce ensuite la membrane cellulaire de l’hôte et fusionne la membrane du virus et celle de la cellule hôte en une seule membrane. Le contenu du virion (protéines, enzymes et deux brins d’ARN) est ensuite libéré dans la cellule hôte. Les protéines sont digérées par la cellule hôte, alors que les enzymes et l’ARN demeurent dans la cellule et l’infectent.
[10] La TI du VIH fabrique un brin d’ARN complémentaire à l’aide des nucléotides de la cellule hôte afin de convertir l’ARN viral en un simple brin d’ADN. Les nucléotides sont les constituants de base du matériel génétique du virion et de la cellule hôte. Lors de ce processus, la TI du VIH fait des erreurs dues au hasard en raison de sa faible capacité de décodage. La TI du VIH convertit ensuite l’ADN viral en une molécule d’ADN double brin; c’est la forme d’ADN présente dans le noyau de la cellule hôte.
[11] L’intégrase, une des enzymes du virus qui est introduite dans la cellule hôte, transporte l’ADN double brin dans le noyau de la cellule. Dans le noyau, l’intégrase trouve l’ADN de la cellule hôte et y fait une entaille pour permettre à l’ADN viral de s’insérer dans l’ADN de la cellule hôte. C’est cet événement qui rend permanente l’infection.
[12] Une autre enzyme appelée ARN polymérase transcrit l’ADN de la cellule hôte à l’endroit où l’ADN viral a été inséré et crée plusieurs ARN messagers (ARNm) différents. Les ARNm quittent le noyau de la cellule hôte pour amorcer le processus de traduction. À cette étape, les organelles de la cellule hôte lisent l’ARNm et produisent une chaîne d’acides aminés spécifiques qui se replient et forment les protéines actives nécessaires pour produire un nouveau virion. Ces protéines virales sont transportées à la surface cellulaire, où elles se joignent aux autres protéines qui étaient demeurées sur la membrane cellulaire lorsque le virion avait fusionné avec la cellule hôte maintenant infectée. Deux brins d’ARN sont aussi transportés vers cette partie de la surface.
[13] Le virus bourgeonne à la surface de la cellule et s’en détache, emmenant avec lui l’ARN, les enzymes, les protéines de l’enveloppe et les autres protéines virales. À l’intérieur du virion, une enzyme appelée protéase scinde en plus petites molécules fonctionnelles les chaînes protéiques fabriquées dans la cellule hôte, ce qui permet aux protéines de former la structure mature d’un virion complet qui peut maintenant infecter d’autres cellules. Chaque cellule hôte continuera de produire des centaines de virions.
(3) Le traitement de l’infection à VIH et du sida
[14] Bien qu’aucun vaccin n’ait encore été mis au point pour prévenir totalement l’infection à VIH, des médicaments ayant une puissante activité antivirale ont été découverts. Un médicament anti‑VIH, l’AZT, ayant une puissante activité contre le VIH en culture cellulaire a été découvert. L’AZT est un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI). En 1993, la Food and Drug Administration (FDA) des États‑Unis a homologué deux autres INTI en plus de l’AZT qui, employés seuls ou en association, pouvaient réduire dans une certaine mesure l’infection à VIH, mais ils n’avaient pas d’effet significatif sur la survie des patients.
[15] Si l’on croyait au départ que l’information génétique ne pouvait se transmettre que de l’ADN vers l’ARN, on a découvert en 1970 que l’ARN pouvait transférer de l’information génétique à l’ADN par l’entremise de la TI du VIH. Comme je l’ai déjà mentionné, c’est la façon dont les rétrovirus tels que le VIH transfèrent l’information génétique à l’ADN d’une cellule hôte.
[16] Pour pouvoir être inclus dans l’ARN ou l’ADN, un nucléotide doit être lié au groupement hydroxyle du nucléotide voisin par une enzyme appelée polymérase. Une autre enzyme appelée kinase ajoute un groupement triphosphate au nucléoside, ce qui produit un nucléotide. La polymérase lie ensuite le nucléotide à un nucléotide voisin de la chaîne d’ARN ou d’ADN en créant une liaison au moyen du groupement hydroxyle du nucléotide.
[17] Pour qu’un INTI agisse, la kinase doit le prendre pour un nucléoside et lui ajouter un groupement trisphosphate, de sorte qu’il ressemble suffisamment à un nucléotide pour être reconnu par la TI du VIH. Cependant, il doit être dépourvu du groupement hydroxyle nécessaire pour être lié au prochain nucléotide. Par conséquent, lorsque la polymérase lie le triphosphate de l’INTI au nucléotide voisin sur la chaîne d’ARN, il n’y a pas de groupement hydroxyle sur l’INTI pour permettre la liaison au prochain nucléotide. Cela empêche la TI du VIH de continuer à fabriquer la chaîne d’ARN. Autrement dit, la TI du VIH ne peut plus poursuivre la synthèse.
[18] Les règles qui régissent la reconnaissance des nucléosides et des nucléotides par les systèmes de capture cellulaires, les kinases, les polymérases et les TI du VIH sont mal comprises. Par conséquent, la découverte d’INTI possédant les propriétés souhaitées comporte son lot d’essais et d’erreurs. Les INTI doivent aussi être suffisamment étrangers à la cellule pour ne pas être utilisés par les ADN polymérases des cellules normales, car ils seraient très toxiques pour ces cellules.
[19] Il est vite devenu évident que même si les INTI réduisaient la quantité de virus dans le sang au départ, la charge virale remontait rapidement et le taux de survie était limité. On a découvert que les gènes du VIH mutaient lors de la synthèse de la TI du VIH, ce qui rendait le virus résistant aux triphosphates de l’INTI. Plus précisément, la TI du VIH mutait parfois dans la région où se lie l’INTI.
[20] Vers la fin des années 1980 et le début des années 1990, il est devenu clair que la lutte efficace contre l’infection à VIH passait par l’utilisation en association de médicaments de différentes classes : des INTI, des inhibiteurs de la protéase et des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI). Les inhibiteurs de la protéase inhibent la scission des chaînes protéiques des nouveaux virions par la protéase virale, ce qui empêche les protéines de former un virion mature.
[21] Les INNTI sont des composés qui inhibent la TI du VIH en bloquant la synthèse de l’ADN dans les cellules infectées. Plus précisément, les INNTI inhibent la TI du VIH et empêchent la transcription par la polymérase de l’ADN de la cellule hôte en se liant au site allostérique. Une molécule effectrice telle qu’un INNTI est une molécule qui se lie à une protéine et en réduit ainsi l’activité. Lorsqu’une molécule effectrice se lie au site allostérique, elle provoque un changement conformationnel qui peut se traduire par une inhibition enzymatique. Le site allostérique de la TI du VIH où les INNTI se lient est décrit comme une pochette qui renferme des acides aminés aux positions approximatives 100 à 236. Bien que tous les INNTI inhibent la TI du VIH en se liant à l’enzyme au site allostérique, chaque INNTI a une interaction unique avec les acides aminés de la pochette que constitue le site allostérique.
[22] Peu après la mise au point des INNTI, on a découvert que le VIH pouvait évoluer et devenir résistant à ces agents par suite de mutations de la TI du VIH. En effet, un nucléotide inapproprié est intégré dans un brin d’ADN, ce qui peut causer une modification du profil des acides aminés, de sorte que la séquence code une protéine différente ou que la protéine adopte une forme légèrement différente. Certaines de ces mutations peuvent provoquer une modification de la séquence d’acides aminés de la TI du VIH, modification qui touche les parties de la TI du VIH où agissent les divers médicaments.
[23] Dans des circonstances normales, ces variétés mutantes du VIH ne se répliquent pas aussi efficacement que le virus non muté, ou virus sauvage. En l’absence de traitement, le virus sauvage peut se répliquer plus vite que les virus mutants et infecter un plus grand nombre de cellules de l’hôte. Le virus sauvage est prédominant chez les personnes infectées par le VIH qui ne prennent aucun antiviral. Si une personne infectée prend des antiviraux tels qu’un INTI ou un INNTI, ceux‑ci empêchent habituellement la réplication du virus sauvage. Cependant, les virus mutés peuvent tout de même proliférer parce que les antiviraux efficaces contre le virus sauvage peuvent ne pas agir efficacement aux endroits où les mutations ont altéré le site allostérique qu’ils ciblent. Ces virus mutants sont résistants aux médicaments parce que les changements qu’ils ont subis font en sorte qu’ils ne sont plus sensibles aux antiviraux qui ciblent le virus sauvage.
[24] En 1993, un certain nombre de ces mutations avaient été identifiées. Les souches du VIH porteuses d’une mutation de la TI sont nommées en fonction de la position (nombre) de l’acide aminé de l’enzyme où la mutation est survenue, de l’acide aminé du virus sauvage et du nouvel acide aminé produit par suite de la mutation. Par exemple, K103N indique que la lysine (K) a été remplacée par l’asparagine (N) en position 103 de la TI du VIH.
(4) Le brevet 572
[25] Le brevet 572 est intitulé « Benzoxaviones utilisées comme inhibiteurs de la transcriptase inverse de VIH » et a été déposé au Canada le 29 juillet 1993, publié le 8 février 1994 et délivré le 28 août 2001. Il revendique une famille de composés INNTI, dont l’éfavirenz (désigné sous le nom de composé 37.2). Le brevet 572 démontre expressément la capacité de l’éfavirenz à inhiber la TI porteuse de la mutation K103N, de la mutation Y181C ou de la double mutation K103N et Y181C. Le brevet 572 décrit aussi de quelle façon la puissance de l’éfavirenz contre ces mutations de la TI du VIH peut être utile dans le traitement de l’infection à VIH et donc dans le traitement du sida ou du SAS.
[26] La puissance de l’éfavirenz est démontrée par les résultats de deux épreuves publiées dans le brevet 572 : l’épreuve de la transcriptase inverse, qui mesure la capacité de l’éfavirenz à inhiber la TI du VIH in vitro, et l’épreuve de culture cellulaire, qui mesure la capacité de l’éfavirenz à inhiber la prolifération du VIH dans des cultures cellulaires in vitro. Les résultats des épreuves décrits dans le brevet 572 montrent que l’éfavirenz est un inhibiteur extrêmement puissant de la TI du VIH porteuse de la mutation K103N, de la mutation Y181C ou de ces deux mutations. Ils révèlent aussi l’activité inhibitrice contre le virus sauvage. Le brevet 572 montre aussi que l’éfavirenz est biodisponible chez l’humain d’après les études de biodisponibilité réalisées chez le singe rhésus.
(5) Les formes cristallines et le polymorphisme
[27] Les cristaux sont des solides ayant une structure régulière et périodique composée d’atomes ou de molécules formant un motif répété qui s’étend dans trois dimensions. Lorsque les cristaux sont formés lentement et soigneusement, ils ont normalement des surfaces planes qui s’étendent dans différentes directions, appelées faces planes, et se voient à l’œil nu (p. ex. sels, minéraux). Cependant, certaines matières ne présentent pas ces évidentes faces planes et sont plutôt formées de petits cristaux visibles au microscope optique ou électronique (p. ex. l’acier, le béton, les os, les dents). Certaines matières ne sont qu’en partie cristallines ou sont cristallines dans certaines régions (p. ex. le bois, la soie, les poils, les plastiques). Les solides qui ne sont pas cristallins et dont les atomes ne respectent aucun ordre à grande distance sont dits amorphes (p. ex. le verre).
[28] La structure interne des cristaux moléculaires est appelée « structure cristalline ». Elle est déterminée par la position des molécules les unes par rapport aux autres et par la symétrie de la structure. Les dimensions de la structure cristalline sont uniques et peuvent servir à distinguer la forme cristalline d’une molécule d’une autre forme cristalline.
[29] La morphologie d’un cristal, ou sa forme externe, peut varier selon la structure interne du cristal et les conditions de cristallisation, notamment la vitesse de formation, la chaleur, les solvants utilisés pour la cristallisation et la présence d’impuretés. Deux cristaux faits d’une même matière et ayant la même structure peuvent avoir une morphologie très différente.
[30] Le polymorphisme est la capacité d’une matière solide à exister sous plus d’une forme ou d’une structure cristalline. Les propriétés qui varient dans les différents polymorphes sont la dureté, la densité, la conductivité électrique, la forme, la solubilité, la vitesse de dissolution et la pression de vapeur. Dans différentes conditions thermodynamiques, un polymorphe sera plus stable que les autres. Dans un système monotropique, un polymorphe est le plus stable à toutes les températures. Si la stabilité d’un polymorphe est fonction de la température, le système est dit énantiotropique. Par conséquent, la stabilité des polymorphes énantiotropiques varie selon la température.
[31] Pour convertir une forme cristalline en une autre forme cristalline, il faut appliquer de l’énergie (souvent sous forme de chaleur) à la forme initiale. La conversion directe d’un solide est une autre façon de créer un polymorphe. C’est la conversion la plus lente, car elle consiste littéralement à transformer un cristal solide en un autre cristal solide. Les molécules dans ces cristaux sont moins mobiles que dans un liquide, ce qui explique pourquoi la transformation est beaucoup plus lente.
[32] Le type de cristallisation le plus courant est la cristallisation à partir d’une solution où une matière solide est dissoute dans un solvant. La cristallisation est induite en changeant l’état du système de façon à réduire la solubilité de l’espèce formant des cristaux. Le changement d’état de solution à cristal peut être provoqué par un changement de température, l’évaporation du solvant, la modification de la composition du solvant ou la modification du pH. Lorsque ce changement d’état se produit, la solution est dite sursaturée. À ce stade, la solution est incapable de contenir tout le soluté, et celui‑ci forme alors un solide cristallin.
(6) L’identification des structures cristallines
[33] La diffraction des rayons X par les poudres (DRXP) est la méthode d’analyse par rayons X la plus couramment utilisée pour identifier les formes cristallines. Le profil de DRXP permet de mesurer les pics et les distances d, tous deux étant employés pour caractériser une forme cristalline.
[34] La calorimétrie différentielle à balayage (CDB) est une technique permettant de mesurer la quantité de chaleur requise pour augmenter la température d’un échantillon lorsque la chaleur s’accroît de façon linéaire dans le temps. Elle sert souvent à mesurer le point de fusion d’un cristal.
(7) La granulation
[35] Les polymorphes des substances pharmaceutiques sont de plus en plus évalués lors de la mise au point des médicaments, car leurs différences sur les plans chimique et physique peuvent avoir une incidence sur la fabricabilité, la performance et la qualité du produit médicamenteux. C’est pourquoi les sociétés pharmaceutiques recherchent généralement la forme cristalline la plus stable d’une substance lorsqu’elles mettent au point un nouveau médicament.
[36] Dans l’industrie pharmaceutique, le terme « granulation » désigne l’action ou le procédé par lequel des particules primaires de poudre du principe actif sont liées entre elles pour former une entité multiparticulaire plus grande appelée granule. Le principe actif est habituellement mélangé à des excipients, substances pharmacologiquement inactives qui servent de véhicules au principe actif. Les liaisons entre les particules de poudre se forment à la suite d’une compression ou de l’ajout d’un agent liant.
[37] La granulation est extrêmement utilisée dans la fabrication de comprimés. L’industrie pharmaceutique a recours à deux types de techniques de granulation : par voie humide et par voie sèche. Cependant, seule la granulation par voie humide est pertinente en l’espèce. Celle‑ci consiste à ajouter une solution liquide aux particules de poudre. Le liquide renferme un solvant dont les caractéristiques lui permettent d’être éliminé par séchage. Il est admis en l’espèce que le solvant utilisé par Mylan dans son procédé de granulation par voie humide est l’eau purifiée.
[38] La solution mélangée aux poudres forme entre les particules de poudre des liens qui sont assez forts pour que ces particules restent soudées. L’eau n’est pas toujours assez forte pour que lien se crée et se maintienne après l’évaporation de la solution, auquel cas les particules de poudre se séparent. Dans de tels cas, le recours à une solution liquide contenant un liant (colle pharmaceutique) est nécessaire. Le liant est dissout dans le solvant et ajouté au procédé. Il forme une liaison avec les poudres, après quoi on fait évaporer le solvant. Lorsque le solvant s’est évaporé et que les poudres forment une masse plus dense et plus solide, le granulé est moulu, ce qui aboutit à la formation de granules. Le procédé peut être très simple ou très complexe selon les caractéristiques des poudres, l’objectif final de la fabrication de comprimés et l’équipement disponible.
(8) Le brevet 198
[39] Le brevet 198 est intitulé « Procédé de cristallisation d’un inhibiteur de transcriptase inverse utilisant un antisolvant » et a été déposé le 2 février 1998, publié le 6 août 1998 et délivré le 14 avril 2009. Il revendique la forme I de l’éfavirenz, une des nombreuses formes cristallines de l’éfavirenz. Le brevet 198 décrit les procédés de cristallisation de l’éfavirenz et les méthodes pour convertir les formes II et III de l’éfavirenz en la forme I. De plus, le brevet 198 revendique et caractérise la forme I de l’éfavirenz selon son profil DRXP.
B. Témoins experts
(1) Témoins experts de BMS
a) M. Barry M. Trost
[40] M. Barry M. Trost est professeur au Département de chimie de la School for Humanities & Sciences de l’Université Stanford. Au cours de ses 45 ans de carrière à titre de chimiste organique, il a acquis une expérience en synthèse et en conception de molécules biologiquement actives, y compris des molécules ayant des propriétés pharmacologiques. M. Trost a été nommé à la National Academy of Sciences, l’un des plus grands honneurs possibles pour un scientifique aux États‑Unis. Parmi les nombreux prix et les nombreuses distinctions qu’il a reçus, mentionnons l’Arthur C. Cope Award pour sa contribution remarquable au domaine de la chimie organique, prix considéré comme le plus prestigieux décerné par l’American Chemical Society dans le domaine de la chimie organique, et le Roger Adams Award pour sa contribution remarquable à la recherche en chimie organique. M. Trost est reconnu comme l’un des 50 chimistes et l’un des 1000 scientifiques contemporains les plus cités dans le monde : affidavit de M. Barry M. Trost, Ph.D. (27 juillet 2011), paragraphes 1 à 12 [affidavit de M. Trost].
b) M. John M. Coffin
[41] M. John M. Coffin porte les titres d’American Cancer Society Professor et de professeur émérite au Département de biologie moléculaire et de microbiologie de l’Université Tufts de Boston, au Massachusetts. Tout comme M. Trost, il a été nommé à la National Academy of Sciences. Il fait de la recherche sur la transcriptase inverse depuis plus de 40 ans et participe activement à la recherche sur le VIH depuis 1997. M. Coffin était étudiant au laboratoire où ont été découverts les rétrovirus, et, par suite de sa recherche continue dans ce domaine, il a fait partie du comité national qui a nommé le VIH. Il est ensuite devenu directeur du HIV Drug Resistance Program du National Cancer Institute des États‑Unis, organisme reconnu à l’échelle nationale. M. Coffin fait actuellement partie ou a fait partie du comité de lecture des principales revues de son domaine, et il a coécrit et révisé le texte de référence sur les rétrovirus, qualifié de « bible de la rétrovirologie ». Les recherches de M. Coffin ont permis l’acquisition de nouvelles connaissances clés sur le mécanisme d’action des antiviraux et sur la façon dont le VIH devient résistant à ces agents : affidavit de M. John M. Coffin, Ph.D. (27 juillet 2011), paragraphes 1 à 13 [affidavit de M. Coffin].
c) M. Mark A. Wainberg
[42] M. Mark A. Wainberg est professeur de médecine et de microbiologie à l’Université McGill et directeur du Centre SIDA McGill de l’Hôpital général juif de Montréal. Il est un chercheur reconnu internationalement dans le domaine du VIH/sida. Ses recherches, axées principalement sur l’étude de la transcriptase inverse du VIH et la résistance aux médicaments anti‑VIH, ont joué un rôle de premier plan dans la mise au point de médicaments contre le VIH. Il a reçu de nombreuses distinctions, ayant notamment été nommé officier de l’Ordre du Canada et officier de l’Ordre national du Québec en reconnaissance de sa contribution à l’étude du VIH et au traitement de l’infection qu’il cause. Il a aussi reçu le prix Galien de la recherche, l’un des prix les plus prestigieux dans le domaine de la recherche et du développement pharmaceutiques au Canada. Il a fait partie de divers comités gouvernementaux, tels le comité consultatif d’experts pour évaluer les médicaments et les vaccins contre la maladie associée au VIH‑1. Il est actuellement rédacteur en chef du Journal of the International AIDS Society et a coécrit plus de 450 articles de recherche et plus de 200 chapitres de livres, commentaires et critiques qui ont été publiés dans différentes revues à comité de lecture : affidavit de M. Mark A. Wainberg, Ph.D. (28 juillet 2011), paragraphes 1 à 16 [affidavit de M. Wainberg].
d) M. Allan S. Myerson
[43] M. Allan S. Myerson est professeur de pratique du génie chimique au Département de génie chimique du Massachusetts Institute of Technology (MIT). Il a une formation d’ingénieur en chimie et participe à des recherches sur le développement et la fabrication d’agents pharmaceutiques, en plus de mener depuis plus de 34 ans des recherches sur la cristallisation industrielle. Il est aussi consultant pour des sociétés pharmaceutiques, ce qui l’aide à comprendre les besoins et les pratiques de l’industrie. Il a reçu plusieurs prix, dont l’American Chemical Society Division of Industrial and Engineering Fellow Award et l’American Chemistry Society Award in Separation Sciences and Technology. M. Myerson a révisé cinq livres portant sur la cristallisation et est rédacteur en chef adjoint de la revue Crystal Growth and Design, publiée par l’American Chemical Society. M. Myerson est aussi auteur nommé de plus de 150 publications : affidavit de M. Allan S. Myerson, Ph.D. (22 août 2011), paragraphes 1 à 18 [affidavit de M. Myerson].
(2) Témoins experts de Mylan
a) Mme Donna L. Romero
[44] Mme Donna L. Romero est présidente de Pharma‑Vation Consulting, LLC. Son expertise et ses travaux concernent la conception et l’optimisation de composés en vue d’un développement clinique dans divers domaines thérapeutiques, dont le traitement de l’infection à VIH et du sida. Elle est titulaire d’un doctorat en chimie organique de synthèse et a occupé les postes de directrice et de directrice principale de chimie médicinale chez Pharmacia Corp. et Pfizer Inc., respectivement. Comme chercheuse, elle a dirigé des équipes qui ont découvert des médicaments et des médicaments candidats ciblant la TI et la protéase du VIH et qui ont établi des relations entre la structure et l’activité des inhibiteurs de la TI et de la protéase du VIH. Elle est auteur nommée de plus de 40 publications dans son domaine et a reçu de nombreux prix des universités et entreprises où elle a travaillé : affidavit de Donna L. Romero, Ph.D. (28 octobre 2011), paragraphes 1 à 17 [affidavit de Mme Romero].
b) M. Michael J. Cima
[45] M. Michael J. Cima est professeur de sciences des matériaux et de génie au MIT et a récemment été choisi pour faire partie d’un groupe sélect de professeurs en génie au Koch Institute for Integrative Cancer Research du MIT. Il a été élu à la National Academy of Engineering et est auteur nommé de plus de 200 articles scientifiques revus par les pairs et de 45 brevets. Il participe activement à la mise au point de matériaux et de systèmes d’ingénierie pour améliorer la santé humaine tels des traitements contre le cancer, les maladies métaboliques, les traumas et les troubles urologiques. Il est le cofondateur d’une entreprise pharmaceutique spécialisée et d’une entreprise qui met au point des produits pharmaceutiques contre les troubles urologiques. Il a reçu l’International Award of Materials Engineering for Resources et est le titulaire de la chaire fondée au MIT sous le nom de David H. Koch Professor of Engineering : affidavit de Michael J. Cima, Ph.D. (28 octobre 2011), paragraphes 1 à 12 [affidavit de M. Cima].
[46] À titre de sommités dans leur domaine respectif, tous ces experts sont éminemment qualifiés pour fournir un témoignage d’opinion sur les questions en litige en l’espèce.
D. La personne versée dans l’art
[47] La personne versée dans l’art est celle à qui s’adresse le brevet. Elle doit posséder certaines qualifications ou avoir de l’expérience dans le domaine qui concerne le brevet. Au paragraphe 90 de l’arrêt Janssen‑Ortho Inc c Novopharm Ltd, 2006 CF 1234, 301 FTR 166, le juge Roger Hughes définit ainsi cette personne :
90 Il faut faire attention lors de la description d’une personne versée dans l’art parce qu’elle pourrait être définie d’une façon si étroite que peu de personnes, voire aucune, pourraient se qualifier. À l’inverse, si la description est trop générale, on court le danger d’inclure des personnes étrangères au domaine. La Cour doit avoir une attitude équitable et ouverte quant aux qualités qui font qu’une personne est versée dans l’art. Celle‑ci doit être une personne ordinaire versée dans l’art, et non la moins qualifiée ou à l’esprit le plus lourd. On doit éviter d’inclure dans ce groupe de personnes ou d’exclure celles qui seraient trop intelligentes ou possédant trop de connaissances techniques. En outre, en ce qui concerne la preuve des connaissances d’une telle personne, la Cour d’appel fédérale a déclaré qu’il n’est pas nécessaire que le témoin soit cette personne, il suffit que ce témoin puisse donner une preuve adéquate que la personne en cause possédait les connaissances adéquates et la compréhension nécessaire au moment pertinent (Halford c. Seed Hawk Inc., [2006] A.C.F. no 1205, 2006 CAF 275 au paragraphe 17).
Cette question ne suscite pas de controverse particulière entre les parties. Néanmoins, la personne versée dans l’art de chacun des brevets sera décrite séparément ci‑après.
(1) Le brevet 572
[48] Le brevet 572 comporte un volet biologique et un volet de chimie organique, ce qui signifie qu’il s’adresse à deux groupes de personnes versées dans l’art : contre‑interrogatoire de M. Barry M. Trost, Ph.D. (6 janvier 2012), pages 33, 34 et 37. En ce qui concerne le volet biologique, MM. Trost, Coffin et Wainberg estiment que la personne versée dans l’art serait un scientifique titulaire d’un doctorat en virologie, microbiologie ou pharmacologie qui aurait une expérience en matière de VIH ou de rétrovirus parce que le brevet 572 décrit la valeur thérapeutique potentielle des composés divulgués : voir l’affidavit de M. Trost, paragraphe 46; l’affidavit de M. Coffin, paragraphe 20; et l’affidavit de M. Wainberg, paragraphe 22. De plus, M. Wainberg croit que la personne versée dans l’art est aussi une personne titulaire d’une maîtrise dans une des spécialités susmentionnées ou d’un diplôme de médecine qui a beaucoup travaillé dans le domaine du traitement de l’infection à VIH, de la rétrovirologie ou des études moléculaires portant sur la rétrovirologie ou le traitement de l’infection à VIH : voir l’affidavit de M. Wainberg.
[49] Bien que Mme Romero n’inclue pas les personnes possédant les qualifications et l’expérience susmentionnées dans sa description de la personne versée dans l’art, je suis prêt à accepter toutes les descriptions données précédemment (y compris l’élément ajouté par M. Wainberg). Le brevet 572 décrit la valeur thérapeutique potentielle des composés qu’il divulgue, et la personne versée dans l’art décrite ci‑dessus posséderait les qualifications et l’expérience nécessaires pour comprendre ses enseignements et les mettre en pratique.
[50] En ce qui concerne le volet de chimie organique, MM. Trost, Coffin et Wainberg et Mme Romero conviennent que la personne versée dans l’art à qui s’adresse le brevet 572 est une personne titulaire d’un doctorat en chimie organique ou en chimie médicinale qui possède plusieurs années d’expérience en synthèse de composés ou une personne titulaire d’une maîtrise en chimie organique ou en chimie médicinale qui possède de nombreuses années d’expérience en synthèse de composés. Cette personne aurait de bonnes connaissances au sujet de la structure et de la synthèse des composés organiques : voir l’affidavit de M. Trost, paragraphe 45; l’affidavit de M. Coffin, paragraphe 20; l’affidavit de M. Wainberg, paragraphe 23; et l’affidavit de Mme Romero, paragraphe 63.
[51] Mme Romero est également d’avis que la personne versée dans l’art aurait de l’expérience pour ce qui est [traduction] « [d’]évaluer les résultats des expériences visant à déterminer la capacité d’un agent à inhiber la TI du VIH » ou qui [traduction] « connaît bien la synthèse organique et [. . .] les composés destinés à être utilisés dans le domaine du VIH et du sida » ainsi que [traduction] « des connaissances particulières au sujet des essais in vitro des INNTI pendant les années 1990 » : voir l’affidavit de Mme Romero, paragraphes 63 et 64. Bien que ces types d’expérience soient utiles pour comprendre le brevet 572, je ne suis pas d’avis que la personne versée dans l’art doive nécessairement les posséder dans le contexte qui nous occupe. La personne versée dans l’art est « la personne fictive à qui le brevet s’adresse, à ranger parmi les autres personnes fictives créées pour les besoins juridiques, telles que la « personne prudente » du droit de la responsabilité délictuelle » : Allergan Inc c Canada (Santé), 2012 CF 767, paragraphe 101. Il n’est pas obligatoire que la personne versée dans l’art possède une expérience relativement aux mêmes tests que ceux utilisés dans le brevet 572, ou des tests similaires, mais elle doit posséder les qualifications et l’expérience requises pour les comprendre et les effectuer. De plus, Mme Romero a admis lors de son contre‑interrogatoire qu’une équipe distincte dans le domaine de la biologie effectuerait les expériences dont il a été question ci‑dessous en utilisant le composé produit par les chimistes : contre‑interrogatoire de Mme Donna L. Romero (20 janvier 2012), paragraphes 17 et 18. Je crois que le chimiste organique ou le chimiste médicinal décrit ci‑dessus par MM. Trost, Coffin et Wainberg et par Mme Romero est une personne versée dans l’art capable de comprendre les enseignements du brevet 572 et de les mettre en pratique.
(2) Le brevet 198
[52] MM. Myerson et Cima s’entendent dans l’ensemble pour dire que la personne versée dans l’art dans le contexte du brevet 198 est titulaire d’un baccalauréat en chimie, en génie chimique ou dans un autre domaine connexe et possède une expérience d’au moins trois ans dans l’industrie pharmaceutique, ou encore qu’elle est titulaire d’une maîtrise ou d’un doctorat dans l’un de ces domaines et possède moins d’expérience : voir l’affidavit de M. Myerson, paragraphe 53; et l’affidavit de M. Cima, paragraphes 47 et 49. Toutefois, M. Cima croit que la personne versée dans l’art doit en plus posséder une certaine expérience pratique dans le domaine des formes cristallines, car le brevet 198 divulgue des procédés de cristallisation et les résultats de la caractérisation de l’éfavirenz : affidavit de M. Cima, paragraphe 48. J’admets, pour les motifs cités par M. Cima, que la personne versée dans l’art a de bonnes connaissances en cristallographie en plus de posséder les qualifications et l’expérience susmentionnées.
III. Analyse
A. Le fardeau de la preuve
[53] La question du fardeau de la preuve dans les instances relatives à des AC n’est pas en litige, et je souscris à l’analyse suivante, à laquelle a procédé le juge Roger Hughes dans la décision Eli Lilly Canada Inc c Apotex Inc, 2009 CF 320, paragraphes 37 à 40, 346 FTR 78 :
37 Je croyais que la question de savoir qui supporte le fardeau de la preuve dans les instances relatives aux avis de conformité, relativement à la validité ou à la contrefaçon d’un brevet, était aujourd’hui réglée, mais les parties persistent à en débattre. Il semble que la décision que j’ai récemment rendue dans l’affaire Brystol‑Myers Squibb Canada Co. c. Apotex Inc., 2009 CF 137, ait procuré des munitions fraîches à ceux qui souhaitent constamment ramener la question sur le tapis. Je tiens à dire que, dans Brystol‑Myers, mon intention n’était pas d’appliquer un fardeau différent de celui dont j’avais fait état dans des décisions antérieures.
38 Pour être tout à fait clair, pour ce qui est du fardeau relatif à l’invalidité, j’ai passé en revue le droit, et en particulier des arrêts récents de la Cour d’appel fédérale, dans l’affaire Pfizer Canada Inc. c. Canada (Ministre de la Santé), (2008), 69 C.P.R. (4th) 191, 2008 CF 11, et je suis arrivé à la conclusion suivante au paragraphe 32 :
32 À mon avis, la décision de chacune des deux formations de la Cour d’appel fédérale n’est pas substantiellement divergente. Le juge Mosley de la Cour a concilié ces deux décisions dans les motifs qu’il a énoncés dans Pfizer Canada Inc. c. Apotex Inc., 2007 CF 971 (paragraphes 44 à 51). Certains éléments, formulés comme suit, sont requis lorsque sont soulevées des questions de validité d’un brevet :
1. La seconde personne peut, dans son avis d’allégation, soulever un ou plusieurs motifs pour faire valoir l’invalidité.
2. La première personne peut, dans son avis de demande déposé auprès de la Cour, lier contestation à l’égard d’un ou de plusieurs de ces motifs.
3. La seconde personne peut produire une preuve pendant l’instance devant la Cour pour étayer les motifs à l’égard desquels a été liée contestation.
4. La première personne peut, à ses risques, se fier simplement sur la présomption de validité prévue par la Loi sur les brevets ou, si elle est plus prudente, présenter sa propre preuve quant aux motifs d’invalidité mis en cause.
5. La Cour apprécie la preuve. Si la première personne se fie uniquement sur la présomption, la Cour va malgré cela apprécier la solidité de la preuve produite par la seconde personne. Si cette preuve n’est pas concluante ni pertinente, la présomption prévaudra. Si les deux parties produisent une preuve, la Cour appréciera la preuve et tranchera la question selon la norme habituelle de la prépondérance des probabilités.
6. Si la preuve de l’une et l’autre partie s’équivaut à l’étape 5 (ce qui est rare), le requérant (la première personne) n’aura pas réussi à démontrer l’absence de fondement de l’allégation d’invalidité et n’aura pas droit à la délivrance de l’ordonnance d’interdiction sollicitée.
39 J’ai exposé la question d’une manière plus succincte dans Pfizer Canada Inc. c. Canada (Ministre de la Santé), 2008 CF 500, au paragraphe 12 :
12 La seule question qui se pose en l’espèce est la validité. Pharmascience a soulevé trois arguments à cet égard. Pfizer et Pharmascience ont toutes deux présenté des éléments de preuve et fait des obse