Pfizer Canada Inc. c. Apotex Inc.

Pfizer Canada Inc. c. Apotex Inc.
Base de données – Cour (s)
Décisions de la Cour fédérale
Date
2017-08-22
Référence neutre
2017 CF 774
Numéro de dossier
T-402-16
Notes
Une correction fut apportée le 24 avril, 2019.
Contenu de la décision
Date : 20170922
Dossier : T-402-16
Référence : 2017 CF 774
[TRADUCTION FRANÇAISE]
Ottawa (Ontario), le 22 septembre 2017
En présence de monsieur le juge Brown
ENTRE :
PFIZER CANADA INC. et WYETH LLC
demanderesses
et
APOTEX INC. et
LE MINISTRE DE LA SANTÉ
défendeurs
JUGEMENT PUBLIC ET MOTIFS
(Jugement et motifs confidentiels originaux et corrigés rendus le 22 août 2017)
Table des matières
I. Nature de la question 5
II. Note de procédure 5
III. Résumé des conclusions 6
IV. Les témoins 6
V. Exposé des faits 8
1. Résumé des faits 9
2. Historique de l’invention 11
3. Détails de l’historique de l’invention : le témoignage de M. Shah, de Pfizer 16
4. Expérimentation avec le fumarate d’ODV 19
5. Tentative de créer un promédicament d’ODV 21
6. Tentative de créer un sel acceptable d’ODV 22
7. Criblage des polymorphes et des cristaux 26
8. Solubilité 27
9. La préparation du succinate d’ODV 29
10. Tests de perméabilité et de biodisponibilité 30
11. |||||||||||||||||||||||||||||| 31
12. Test de perfusion chez le rat 33
13. Tests chez le chien beagle 36
14. Tests chez l’être humain 39
15. Formes à l’état solide : cristallinité, solides amorphes et polymorphes 42
16. Criblage des polymorphes et sous-traitance du criblage des polymorphes à SSCI, Inc. 42
17. Mme Aeri Park à SSCI 45
18. |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| 51.
19. Points de fusion et analyse calorimétrique différentielle (ACD) 52
20. Études additionnelles portant sur les températures et forme amorphe 53
21. Test d’hygroscopicité (test relatif à la stabilité de la drogue) 54
22. |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| 54
23. |||||||||||||| (forme cristalline « C ») 55
24. |||||||||||||||||||||||| (forme cristalline « D ») 56
25. Travaux concernant d’autres candidats salins et criblages 58
26. Divers 59
VI. Questions en litige 59
VII. Dispositions législatives et fardeau de la preuve 60
VIII. Analyse 61
1. Dates pertinentes 61
2. Interprétation des revendications 62
A. Interprétation des revendications 8 et 9 72
B. Interprétation de la revendication 33 80
C. Interprétation des revendications 43 et 44 81
3. Non-contrefaçon 82
4. L’évidence 85
A. Observations préliminaires et sommaire 85
B. Règles de droit applicables à l’examen relatif à l’évidence et la décision Sanofi 87
C. Décisions de la Cour d’appel fédérale, dont Atazanavir et Beloit 98
D. Analyse de l’évidence 104
1. a) Identifier la « personne théorique versée dans l’art » 104
1. b) Déterminer les connaissances générales courantes pertinentes de la personne versée dans l’art 105
2. Définir le concept inventif de la revendication en cause, au besoin par voie d’interprétation 121
3.Recenser les différences, s’il en est, entre ce qui ferait partie de « l’état de la technique » et le concept inventif qui sous‑tend la revendication ou son interprétation. 126
i. Revendications 8 et 9 126
ii. Revendication 33 127
iii. Revendications 43 et 44 127
4. Abstraction faite de toute connaissance de l’invention revendiquée, ces différences constituent‑elles des étapes évidentes pour la personne versée dans l’art ou dénotent‑elles une quelconque inventivité? 129
5. Appliquer la définition de l’évidence antérieure à l’arrêt Sanofi 129
6. Examiner la notion de l’essai allant de soi 132
7. Est-il plus ou moins évident que l’essai sera fructueux? Existe-t-il un nombre déterminé de solutions prévisibles connues des personnes versées dans l’art? 135
8. Quels efforts – leur nature et leur ampleur – sont requis pour réaliser l’invention? Les essais sont-ils courants ou l’expérimentation est-elle longue et ardue de telle sorte que les essais ne peuvent être qualifiés de courants? 148
9. L’art antérieur fournit-il un motif de rechercher la solution au problème qui sous-tend le brevet 150
10. Quelle démarche a mené à l’invention? 152
11. Conclusion sur l’essai allant de soi concernant les revendications 8 et 9 154.
12. Conclusion sur l’essai allant de soi concernant les revendications 33, 43 et 44 155.
13. Considération de l’orientation fournie dans l’arrêt Sanofi concernant l’analyse relative à l’essai allant de soi 155.
14. Conclusion concernant l’évidence 156.
5. Inutilité 156.
A. Les objets des revendications 33, 43 et 44 sont-ils utiles – c.-à-d., se demander s’ils peuvent donner un résultat concret 163
B. Conclusion sur l’inutilité 165
6. Promesses excessives relativement au paragraphe 27(3) de la Loi sur les brevets 165
7. Antériorité 173
8. Double brevet 187
IX. Conclusions 194
X. Dépens 194
XI Motifs confidentiels 194
***
I. Nature de la question
[1] La Cour est saisie de la présente demande d’ordonnance en application de l’article 6 du Règlement sur les médicaments brevetés (avis de conformité), DORS/1993-133, dans sa version modifiée, DORS/1998-166, DORS/1999-379 et DORS/2006-242 (le Règlement AC) interdisant au ministre de la Santé de délivrer un avis de conformité (AC) à l’égard d’un avis d’allégation (AA) du 21 janvier 2016 envoyé par Apotex Inc. (Apotex) à Pfizer Canada Inc., anciennement Wyeth LLC (Pfizer ou Wyeth), à l’égard du brevet canadien no 2 436 668 (le brevet 668). Le brevet 668 vise le médicament PRISTIQ, qui est utilisé dans le traitement de la dépression.
[2] Les revendications 8, 9, 33, 43 et 44 sont en cause. Bien qu’Apotex ait invoqué d’autres moyens dans son AA et dans son mémoire, certains d’entre eux ont été abandonnés par la suite, de sorte qu’Apotex allègue maintenant que le brevet 668 est invalide pour cause d’évidence, d’inutilité, d’absence de contrefaçon, d’antériorité et de double brevet.
II. Note de procédure
[3] Sur le plan procédural, la présente affaire a été débattue après que j’eus entendu les débats dans l’affaire Pfizer Canada Inc et Wyeth LLC c Teva Canada Ltée et le ministre de la Santé, à l’égard de laquelle j’ai rendu les motifs et le jugement dans 2017 CF 777. Ces deux affaires concernent des AA distincts déposés par d’autres secondes personnes, contre les mêmes premières personnes à l’égard du même brevet 668. Bien que l’historique de l’invention soit essentiellement la même dans les deux affaires, les moyens d’invalidité alléguée diffèrent. Les arguments étaient semblables à certains égards et différents à d’autres; il y a donc certaines répétitions entre ces deux ensembles de motifs. Le droit applicable est le même dans les deux affaires.
[4] Je tiens à préciser pour guider les lecteurs des deux décisions que, bien que l’évidence et l’inutilité soient en cause dans les deux décisions, Apotex a aussi avancé des allégations de non-contrefaçon, d’antériorité et de double brevet que Teva n’a pas avancées dans son instance. L’interprétation des revendications est attaquée dans la présente instance, mais les parties se sont entendues sur les revendications 8 et 9 dans l’instance de Teva. Apotex a aussi allégué la formulation de promesses excessives dans la présente instance comme moyen d’invalidité découlant du paragraphe 27(3), moyen que Teva n’a pas invoqué dans son instance.
III. Résumé des conclusions
[5] Dans les motifs qui suivent, je conclus, selon la prépondérance des probabilités, que les allégations d’invalidité formulées par Apotex pour cause d’évidence, d’inutilité, d’antériorité et de double brevet, de même que son allégation de non-contrefaçon, sont sans fondement. Je conclus que les arguments d’invalidité pour cause de [traduction] « promesses excessives » contrairement au paragraphe 27(3) de la Loi sur les brevets sont non fondés. Pfizer aura donc son ordonnance d’interdiction, ainsi que les dépens, fixés dans les présents motifs, selon les modalités convenues par les parties.
IV. Les témoins
[6] Dans les documents qu’elles ont déposés avant l’audience, les parties ont fourni les renseignements suivants sur les témoins, auxquels je n’ai ajouté que quelques précisions :
Témoins des faits de Pfizer :
M. Syed Shah : Syed Shah est un ancien employé de Wyeth (et ultérieurement de Pfizer) qui a occupé différents postes au sein des deux entreprises. Vers la fin des années 1990 et au début des années 2000, il était le directeur adjoint du service de mise au point de produits chimiques et pharmaceutiques chez Wyeth et a participé à la mise au point d’une forme d’ODV pour la recherche clinique et la commercialisation. Il a supervisé la recherche préclinique concernant le succinate d’ODV (et d’autres formes d’ODV), ainsi que la recherche clinique ultérieure concernant le succinate d’ODV et Pristiq®. M. Shah est un inventeur désigné du brevet 668.
Mme Aeri Park : ancienne directrice chez SSCI Inc., le laboratoire de recherche engagé par Wyeth pour réaliser des études polymorphiques concernant le succinate d’ODV. Elle a dirigé l’équipe de scientifiques qui a réalisé les travaux portant sur le succinate d’ODV, qui consistaient notamment à déterminer, à analyser et à produire diverses formes à l’état solide du succinate d’ODV. Mme Park est une inventrice désignée du brevet 668.
Témoins experts de Pfizer :
M. Syed Shah : Syed Shah est un ancien employé de Wyeth (et ultérieurement de Pfizer) qui a occupé différents postes au sein des deux entreprises. Vers la fin des années 1990 et au début des années 2000, il était le directeur adjoint du service de mise au point de produits chimiques et pharmaceutiques chez Wyeth et a participé à la mise au point d’une forme d’ODV pour la recherche clinique et la commercialisation. Il a supervisé la recherche préclinique concernant le succinate d’ODV (et d’autres formes d’ODV), ainsi que la recherche clinique ultérieure concernant le succinate d’ODV et Pristiq®. M. Shah est un inventeur désigné du brevet 668.
M. James Polli : James Polli est professeur en pharmacie industrielle et produits pharmaceutiques à l’école de pharmacie de l’Université du Maryland. Ses recherches portent principalement sur 1) la maximisation de la biodisponibilité par l’adoption de méthodes de formulation et de méthodes chimiques, et 2) l’élaboration de normes de qualité publiques applicables aux formes pharmaceutiques orales. Il a acquis une expérience dans les domaines des produits pharmaceutiques, de la pharmacocinétique et de la biodisponibilité.
Dr Pierre Blier, M.D. : Pierre Blier est professeur titulaire aux départements de psychiatrie et de médecine cellulaire et moléculaire de l’Université d’Ottawa, en Ontario, au Canada. Il est aussi directeur du Programme de traitement des troubles de l’humeur de l’Institut de recherche en santé mentale de l’Université d’Ottawa à l’Hôpital Royal Ottawa. Il a acquis une expérience dans les domaines de la neuropharmacologie et de la psychiatrie.
M. Jerry Atwood : Jerry Atwood est président du département de chimie et professeur-curateur à l’Université du Missouri-Columbia. Il a acquis une expérience de la recherche et de l’enseignement universitaire dans les domaines suivants : chimie supramoléculaire, chimie des solides, croissance cristalline, génie de la matière cristalline, essai des matériaux, radiocristallographie, chimie organique, chimie pharmaceutique, chimie inorganique et chimie des polymères.
M. Allen Myerson : Allan Myerson est professeur de la pratique du génie chimique au Massachusetts Institute of Technology (MIT). Il a acquis une expérience de la recherche et de l’enseignement universitaire en cristallisation industrielle et en cristallisation des produits pharmaceutiques solides.
Témoins experts d’Apotex :
M. Alan Parr, Ph. D. : Alan Parr est consultant indépendant en biopharmaceutique des produits pharmaceutiques. Il a travaillé pendant environ 30 ans dans l’industrie pharmaceutique, y compris chez Glaxo et de sociétés remplaçantes Glaxo Wellcome et GlaxoSmithKline. M. Parr a acquis une expérience dans les domaines suivants : évaluation in vivo des formes pharmaceutiques, biopharmaceutique, pharmacocinétique et essais d’absorption de médicaments et de biodisponibilité ou de bioéquivalence.
Richard J. Bastin : Richard J. Bastin est le directeur de RJB Pharma Consulting Ltd., une entreprise de consultation qui offre des conseils, un soutien et des formations concernant la développabilité des médicaments, la mise au point de processus, la mise au point de produits et la stratégie sur les contrôles de la fabrication et de la chimie pour les compagnies pharmaceutiques et biotechnologiques.
M. Jonathan Steed, Ph. D. : Jonathan Steed est professeur de chimie à l’Université Durham au Royaume-Uni. Ses recherches sont axées sur la cristallographie, la cristallisation, la chimie des solides, la chimie de coordination et les interactions intermoléculaires dans les solides.
V. Exposé des faits
1. Résumé des faits
[7] Le brevet 668 concerne un médicament appelé o-desméthylvenlafaxine, ci-après « ODV ». L’ODV est un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline [IRSN] utilisé dans le traitement de la dépression. L’ODV agit en inhibant simultanément la recapture de sérotonine et de la noradrénaline, deux neurotransmetteurs qui sont censés être en cause dans la dépression et l’anxiété. L’ingrédient pharmaceutique actif (IPA) visé par la présente instance est le succinate d’ODV de forme I, qui est une forme cristalline particulière d’un sel d’ODV donné, soit le succinate d’ODV. Comme nous le verrons, j’ai retenu l’allégation de Pfizer selon laquelle le succinate d’ODV de forme I est une nouvelle composition de matières et fait l’objet des revendications 8 et 9, dont dépendent les revendications 33, 43 et 44.
[8] L’ODV est un métabolite actif du médicament mère de l’ODV, la venlafaxine. On appelle l’ODV un métabolite parce que l’ODV est produit par le corps lorsque de la venlafaxine est administrée, c’est-à-dire que la venlafaxine est modifiée chimiquement dans le corps pour former l’ODV; c’est l’ODV qui transmet une partie ou la totalité de l’effet pharmacologique.
[9] Il est communément admis que l’ODV lui-même et son usage pour traiter la dépression sont connus depuis un certain temps. La venlafaxine – qui se métabolise en ODV – a déjà fait l’objet d’un brevet et a été approuvée pour le traitement de la dépression. Wyeth disposait de l’ODV depuis au moins 1990. Wyeth et Pfizer ont commercialisé l’ODV, en tant que métabolite connu de la venlafaxine, sous les noms EFFEXOR et EFFEXOR XR. EFFEXOR est la version à libération immédiate de la venlafaxine (qui se transforme en ODV dans le corps); EFFEXOR XR est la version à libération prolongée ou continue de la venlafaxine (qui se transforme aussi en ODV dans le corps, mais plus lentement). L’ODV est l’IPA tant dans EFFEXOR que dans EFFEXOR XR.
[10] EFFEXOR et EFFEXOR XR contiennent tous deux du chlorhydrate de venlafaxine, qui est un sel; le chlorhydrate de venlafaxine est tout simplement appelé « venlafaxine » à partir de maintenant.
[11] L’ODV et les [traduction] « formes de sels pharmaceutiquement acceptables qui en résultent » étaient connus et sont revendiqués à la fois dans la revendication 22 du brevet américain no 4 535 186 (US 186), délivré en 1985, et dans la revendication 21 du brevet canadien no 1 248 540 (CA 540), délivré à une société remplaçante de Pfizer en 1989.
[12] Les [traduction] « sels pharmaceutiquement acceptables », selon l’expression employée dans les brevets US 186 et CA 540, sont formés par la réaction d’un acide et d’une base. L’ODV est une base. Pour produire un sel, il faut donc un acide convenable pour provoquer une telle réaction. Les brevets US 186 et CA 540 revendiquent tous deux le succinate d’ODV comme étant l’un des 11 sels pharmaceutiquement acceptables [traduction] « indicatifs » et mentionnent donc de faire réagir l’ODV avec l’acide succinique.
[13] Rien dans les brevets US 186 et CA 540, ni ailleurs dans l’antériorité, ne laisse toutefois croire que le succinate d’ODV ait déjà été produit. De même, rien n’indique que quelque forme cristalline que ce soit du succinate d’ODV ait déjà été connue ou produite. De plus, il n’y a aucun élément de preuve ni aucun argument selon lequel le succinate d’ODV de forme I cristalline, que Wyeth allègue être le concept inventif des revendications 8 et 9, avait déjà été connu ou produit avant que Wyeth ne le produise.
[14] En plus des renseignements divulgués dans le brevet CA 540 et le brevet US 186 qui viennent d’être mentionnés, il est entendu qu’une autre forme d’ODV, soit sa forme libre, c.-à-d., la drogue ODV elle-même plutôt qu’une forme saline ou cristalline de la drogue, a été divulguée dans la publication de brevets internationale no WO OO/59 851 (WO 851) du 12 octobre 2000. Le brevet WO 851 énumérait 26 [traduction] « sels pharmaceutiquement acceptables », dont l’acide succinique. Encore une fois, rien n’indique toutefois que le succinate d’ODV ait déjà été produit, ou que le succinate d’ODV de forme cristalline ait déjà été produit, ou que le succinate d’ODV de forme I ait déjà été produit avant sa création dans les laboratoires de Wyeth.
[15] L’antériorité divulguait aussi que la venlafaxine en tant que d’EFFEXOR ou EFFEXOR XR et son métabolite ODV étaient utiles pour traiter la dépression.
[16] Comme il est bien connu, la dépression est une maladie grave qui peut être et est souvent incapacitante. Il n’est pas controversé que toutes ces drogues, y compris le succinate d’ODV de forme I, aident les patients qui souffrent de dépression à retrouver et à vivre une vie plus remplie et fonctionnelle.
2. Historique de l’invention
[17] De façon générale, l’essentiel de l’historique de l’invention n’est pas contesté, bien que certains de ses aspects le soient. Les parties ne s’entendent pas sur sa caractérisation et sur la façon dont l’historique de l’invention se rapporte à l’évidence, à l’essai allant de soi et à d’autres principes du droit des brevets. L’historique de l’invention est aussi pertinent quant au différend portant sur le manque d’utilité allégué et quant à d’autres éléments. À mon avis, l’historique de l’invention justifie d’être exposé de façon assez détaillée; je vais le résumer d’abord.
[18] L’historique de l’invention, tel que je l’ai constaté, est exposé ci-dessous. De façon générale, il est tiré des affidavits de M. Shah et de Mme Park. M. Shah était alors chez Wyeth et était chargé de la commercialisation de l’ODV de façon générale et de la commercialisation du succinate d’ODV par la suite. Mme Park était chargée du criblage des polymorphes du succinate d’ODV au sein d’une société spécialisée qui effectuait le criblage des polymorphes pour le compte de Wyeth : SSCI, Inc. (SSCI).
[19] J’ai retenu les témoignages de Mme Park et de M. Shah parce qu’ils étaient là au moment de l’invention, et qu’ils ont une connaissance directe de ce qu’ils décrivent. Je suis conscient qu’ils sont tous deux des inventeurs désignés du brevet 668, mais je ne suis pas convaincu que ce fait ait eu aucune incidence sur leurs témoignages, que ce soit dans leurs affidavits ou en contre-interrogatoire.
[20] Wyeth, maintenant Pfizer, comptait la venlafaxine parmi ses drogues. Ainsi, elle savait que l’ODV était le métabolite actif de la venlafaxine. Pfizer, d’abord par l’entremise d’une société remplaçante et ensuite en son propre nom, a commercialisé la venlafaxine sous les noms EFFEXOR et EFFEXOR XR. EFFEXOR transmettait immédiatement la venlafaxine, ce qui nécessitait chez de nombreux patients qu’il fallait l’administrer plusieurs fois par jour. EFFEXOR XR, une version à libération continue d’EFFEXOR, pouvait être donnée une fois jour; elle transmettait une dose accrue au début, mais une fois présente dans le corps, sa libération était prolongée. EFFEXOR XR est une formulation prolongée ou continue qui était mieux indiquée pour de nombreux patients, voire pour la plupart, y compris ceux qui souffraient de dépression, parce que la prise d’un seul comprimé par jour était plus commode et entraînait une meilleure conformité que la prise de plusieurs comprimés tout au long de la journée. De plus, la forme à libération continue réduisait les effets secondaires en raison de la libération d’une dose réduite du médicament dans le corps à un moment donné, comparativement à EFFEXOR, la forme à libération immédiate de la venlafaxine.
[21] Le problème qu’avait Wyeth avec la venlafaxine était que, même si son métabolite actif était l’ODV, aucune forme solide de l’ODV lui-même ne pouvait être conservée de façon sécuritaire, préparée en tant que drogue, et livrée efficacement aux patients. Wyeth n’avait que la venlafaxine, qui dépendait du corps pour être métabolisée ou transformée en ODV, lequel agissait ensuite en tant qu’antidépresseur dans le cerveau.
[22] La nouvelle drogue ODV que Wyeth cherchait à découvrir devait posséder plusieurs caractéristiques fondamentales : stabilité, solubilité, perméabilité et biodisponibilité. La perméabilité est la capacité d’une drogue de traverser la muqueuse de la voie gastro-intestinale (GI). La biodisponibilité est la capacité d’une drogue de pénétrer dans la circulation sanguine, ce qui, selon la dose orale recherchée, comporte la pénétration dans la muqueuse de la voie GI.
[23] La nouvelle drogue ODV qui était recherchée devait être une drogue stable, c’est-à-dire, une drogue qui devait se conserver de façon sécuritaire tout au long des procédés de fabrication et de distribution. L’ODV recherché devait maintenir sa stabilité tout au long de ces procédés, de même qu’entre les mains du personnel hospitalier et des patients, à des températures ambiantes et des taux d’humidité différents que l’on pouvait observer aux endroits où il pourrait être fabriqué, conservé, distribué ou utilisé.
[24] La drogue ODV recherchée par Wyeth devait pouvoir se dissoudre dans la voie GI, en ce sens qu’elle devait être une drogue soluble. Elle devait aussi être une drogue qui traverserait la voie GI jusque dans la circulation sanguine, où elle pourrait accomplir son travail dans les systèmes du corps et, plus précisément, dans le cerveau, en ce sens qu’elle devait être une drogue perméable et biodisponible.
[25] En plus d’être stable, soluble, perméable et biodisponible, la nouvelle drogue ODV qui était recherchée devait posséder ces propriétés sans entraîner d’effets secondaires néfastes qui soient inacceptables, comme la nausée et les vomissements, qui étaient des problèmes connus associés à l’ODV.
[26] En résumé, pendant environ deux ans – les travaux s’étant intensifiés vers la fin de cette période – des travaux d’expérimentation et de développement de drogues ont été effectués, d’abord par Wyeth, et ensuite par Wyeth conjointement avec un laboratoire spécialisé à contrat, SSCI. Des employés de Wyeth et de SSCI sont des inventeurs désignés du brevet 668.
[27] Wyeth et SSCI ont finalement trouvé une forme cristalline solide de l’ODV qui était stable, soluble, perméable et biodisponible. Cette forme cristalline est maintenant connue sous le nom de succinate d’ODV de forme I, et Pfizer allègue qu’il s’agit du concept inventif qui sous-tend les revendications 8 et 9 du brevet 668. Il est communément admis que cette forme cristalline est une nouvelle composition de matières qui n’avait jamais été produite ni divulguée avant sa création par Wyeth. Je dois observer qu’Apotex soulève l’invalidité pour antériorité; la nouveauté est donc en cause et analysée plus loin dans les présents motifs.
[28] J’ai mentionné des essais menés Wyeth et SSCI lors desquels Wyeth a créé le succinate d’ODV de forme I cristalline, et lors desquels |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| Dans ce contexte, les experts s’entendent pour dire que la personne versée dans l’art aurait été incapable de savoir ou de prédire si le succinate d’ODV formerait un solide, si ce solide pouvait former un composé cristallin, ou quelles seraient les propriétés de tout solide cristallin hypothétique, encore moins du succinate d’ODV de forme I, en ce qui concerne la stabilité, la solubilité, la perméabilité, la biodisponibilité et les effets néfastes; aucun de ces renseignements ne serait connu en l’absence de recherches empiriques. Comme il en sera question plus loin, à mon avis, l’étendue des recherches envisagées par la personne versée dans l’art et effectivement requises dans ce contexte ne correspondait pas à des travaux d’analyse courants, mais était plutôt de la nature d’un programme de recherche.
[29] Je tiens à préciser que l’une des questions soulevées dans la présente instance est celle de savoir si l’expérimentation en cause était courante et, si tel est le cas, quelles sont les conséquences légales de cette conclusion. Il en est ainsi parce que les travaux effectués par Wyeth comportaient le criblage du sel et que les travaux effectués par SSCI comportaient un autre type de cribable, appelé criblage des polymorphes ou des cristaux. Pfizer et Apotex s’entendent pour dire que, de façon générale, les criblages du sel et les criblages des polymorphes étaient généralement connus d’une personne versée dans l’art à ce moment-là (la personne versée dans l’art).
[30] Wyeth a non seulement créé le succinate d’ODV, mais est allée plus loin en créant une forme cristalline de ce sel qui a fini par être connue comme le succinate d’ODV de forme I cristalline. Wyeth ne savait pas, cependant, que le cristal qu’elle avait créé |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| Wyeth et son sous-traitant SSCI sont allés plus loin. SSCI a découvert trois autres formes cristallines et une autre forme amorphe du succinate d’ODV, en plus du succinate d’ODV de forme I cristalline créé par Wyeth et invoqué par Pfizer dans les revendications 8 et 9 du brevet 668.
[31] |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| Cette découverte a permis à Wyeth de développer des formulations orales à libération continue capables de fournir des concentrations thérapeutiques d’ODV sur une période prolongée, de réduire l’incidence générale de certains effets secondaires associés à des concentrations sanguines maximales supérieures de la drogue et de donner aux patients une seule dose quotidienne de la pilule pour leur éviter de prendre plusieurs pilules tout au long de la journée.
3. Détails de l’historique de l’invention : le témoignage de M. Shah, de Pfizer
[32] M. Shah, de Pfizer, un ingénieur pharmaceutique, était l’enquêteur principal qui a participé à l’élaboration par Wyeth de l’ODV à des fins de recherche clinique et de commercialisation entre 1999 et 2004. Selon le témoignage de M. Shah, au début des travaux d’expérimentation de Wyeth, le groupe des découvertes de Wyeth considérait que l’ODV pourrait être une drogue candidate efficace pour plusieurs raisons. |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| Par exemple, on pensait que l’administration directe du métabolite ODV produirait un effet plus rapide et puissant.
[33] De plus, on savait que la venlafaxine n’était pas toujours métabolisée en ODV de la même façon dans le foie, ce qui aurait une incidence sur l’efficacité de la venlafaxine. En éliminant la voie métabolique (au cours de laquelle la venlafaxine est transformée par le corps en ODV), on pensait pouvoir s’attaquer à cette variabilité. |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
[34] Wyeth examinait aussi deux autres questions : 1) l’amélioration de la conformité chez les patients, c’est-à-dire, l’accroissement des chances que les patients prennent effectivement leurs médicaments conformément à l’ordonnance, et 2) la nécessité de développer un nouveau médicament dont les effets secondaires seraient moindres. Une façon d’y arriver serait de développer un médicament à posologie uniquotidienne, ce qui signifiait qu’une formulation à libération continue de l’ODV devait être mise au point.
[35] L’historique de l’invention de Wyeth comportait plusieurs éléments, en plus de ces connaissances de base.
[36] Au départ, Wyeth a utilisé sans succès le fumarate d’ODV, une forme de sel connue de l’ODV,
[37] Wyeth a aussi tenté de créer un promédicament d’ODV, encore une fois sans succès.
[38] De plus, et précédemment, Wyeth avait aussi utilisé un certain nombre de formes salines d’ODV, mais en vain.
[39] Wyeth a ensuite cherché à établir si elle pouvait définir une forme saline mieux indiquée, un parcours qui suscitait un certain scepticisme à l’interne et fondé sur la science, un élément auquel Apotex s’est opposée et dont je traiterai un peu plus loin. Finalement, Wyeth a trouvé la forme saline du succinate d’ODV qu’elle a, après d’autres recherches et expérimentations, transformée en une forme cristalline alors connue comme étant la Forme « A », appelée par la suite le succinate d’ODV de forme I. Ayant déterminé les propriétés positives de cette nouvelle forme cristalline du succinate d’ODV pour ce qui est de la solubilité et de la stabilité, elle a eu recours à SSCI pour mettre à l’essai la forme cristalline du succinate d’ODV de forme I et définir et mettre à l’essai d’autres formes cristallines; SSCI a fait précisément cela et a trouvé trois autres formes cristallines du succinate d’ODV, plus une forme amorphe du succinate d’ODV.
[40] Wyeth a mené des études in vivo (dans le corps) chez les souris et dans des cellules in vitro (à l’extérieur du corps), ainsi que des essais in vivo chez des rats, des chiens de race beagle et finalement chez des volontaires humains.
[41] Wyeth a conclu que le succinate d’ODV de forme I cristalline possédait la stabilité requise alliée à la solubilité, en plus d’une perméabilité et d’une biodisponibilité qui convenaient. Wyeth a ensuite mené des études complémentaires pour mettre au point des formulations à libération continue du succinate d’ODV de forme I.
[42] Ces étapes sont décrites plus en détail dans ce qui suit.
4. Expérimentation avec le fumarate d’ODV
[43] Les travaux précliniques relatifs à l’ODV du groupe de découvertes de Wyeth portaient sur une forme saline du fumarate, appelée fumarate d’ODV. Le fumarate d’ODV se forme par la réaction d’ODV, qui est une base, avec de l’acide fumarique pour produire un sel connu sous le nom de fumarate d’ODV. Le fumarate d’ODV est une forme saline de l’ODV. Le fumarate d’ODV était une forme saline connue de l’ODV, ce qui est l’une des raisons pour lesquelles Wyeth s’y est intéressée. Le fumarate d’ODV était connu dans l’art à ce moment-là parce qu’il avait été divulgué à titre de l’exemple 26 du brevet US 186 comme sel cristallin.
[44] Le fumarate d’ODV présentait toutefois des problèmes de biodisponibilité. |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
[45] Ces éléments de preuve indiquent, ce que je retiens, que la biodisponibilité orale du fumarate d’ODV était relativement faible comparativement au fumarate d’ODV |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||| Le problème en ce qui concerne la biodisponibilité du fumarate d’ODV était considéré comme [traduction] « probable en raison de la faible solubilité ou perméabilité » du fumarate d’ODV. |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
[46] Comme il a été indiqué précédemment, |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||, comme M. Shah l’a déclaré dans son affidavit, les sels qui sont raisonnablement solubles comme le fumarate d’ODV sont habituellement dissociés complètement lorsqu’ils atteignent la voie GI. Autrement dit, si la drogue ODV se dissocie en cessant d’être sous la forme saline du fumarate d’ODV, dans la voie GI, où elle n’a pas une biodisponibilité qui convient, la drogue ODV pourrait présenter la même dissociation, mais une piètre biodisponibilité, lorsqu’elle est amenée à réagir pour former d’autres sels. Autrement dit, si la drogue ODV dissociée, administrée par voie orale en tant que fumarate d’ODV, ne donnait pas un bon rendement sur le plan de la perméabilité, on se demandait en quoi une autre forme saline de l’ODV pourrait donner de meilleurs résultats :
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Affidavit de M. Shah, au paragraphe 22.
[47] Apotex soutient que |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| Dans la mesure où M. Shah mentionne les opinions d’autres personnes chez Wyeth, Apotex a raison. Toutefois, M. Shah a aussi déposé, fait dont il avait certainement une connaissance personnelle, que |||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||, à savoir que puisque des sels qui sont raisonnablement solubles (comme le fumarate d’ODV) sont habituellement dissociés complètement lorsqu’ils atteignent la voie GI, on ne savait trop quelle incidence un nouveau sel aurait pour améliorer la perméabilité. |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
5. Tentative de créer un promédicament d’ODV
[48] Wyeth a aussi tenté de mettre au point un promédicament d’ODV en 1999 et en 2000. Un promédicament est un composé qui est modifié chimiquement dans le corps pour devenir sa forme chimique bioactive. Les promédicaments sont aussi décrits comme étant créées par la modification chimique du composé actif de façon à produire une molécule pharmacologiquement inactive qui sera métabolisée dans le corps après son absorption par le corps. Selon les modifications effectuées, un promédicament peut avoir une meilleure solubilité, dissolution ou absorption comparativement à la molécule active.
[49] |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||