Eli Lilly Canada Inc. c. Apotex Inc.

Eli Lilly Canada Inc. c. Apotex Inc.
Base de données – Cour (s)
Décisions de la Cour fédérale
Date
2010-10-29
Référence neutre
2010 CF 1065
Numéro de dossier
T-1565-08
Contenu de la décision
Date : 20101029
Dossier : T‑1565‑08
Référence : 2010 CF 1065
[TRADUCTION FRANÇAISE CERTIFIÉE, NON RÉVISÉE]
Ottawa (Ontario), le 29 octobre 2010
En présence de monsieur le juge Barnes
Entre :
ELI LILLY CANADA INC.
demanderesse
et
APOTEX INC.
le ministre de la santé
défendeurs
et
ELI LILLY AND COMPANY
défenderesse/brevetée
Motifs du jugement et jugement
[1] La présente demande est présentée par Eli Lilly Canada Inc. (Lilly) à l’encontre d’Apotex Inc. (Apotex) et du ministre de la Santé (le ministre) en vertu du Règlement sur les médicaments brevetés (avis de conformité) (le Règlement AC), DORS/93‑133, modifié. Lilly sollicite une ordonnance interdisant au ministre de délivrer un avis de conformité avant l’expiration du brevet canadien no 2,209,735 (le brevet 735). La défenderesse Eli Lilly and Company est la titulaire du brevet 735 et a été ajoutée comme partie à la présente instance conformément au paragraphe 6(4) du Règlement AC.
[2] Le brevet 735 revendique l’utilisation de l’atomoxétine (auparavant appelée tomoxétine) pour le traitement du trouble d’hyperactivité avec déficit de l’attention (THADA) chez les adultes, les adolescents et les enfants. Le brevet 735 a été déposé au Canada le 4 janvier 1996, revendiquant la priorité en raison de la demande de brevet no 08/371,341 (le brevet 590) déposée aux États‑Unis le 11 janvier 1995. Le brevet 735 expire le 4 janvier 2016.
[3] L’utilisation de l’atomoxétine a été approuvée au Canada le 24 décembre 2004 et, depuis cette date, Lilly la commercialise sous le nom commercial Strattera.
[4] La demande de Lilly a été présentée en réponse à un avis d’allégation signifié par Apotex, par lettre datée du 2 septembre 2008. Apotex allègue que le brevet 735 était invalide, entre autres, pour cause d’antériorité, d’évidence et d’inutilité. Lilly affirme qu’aucune des allégations d’Apotex n’est justifiée et que, par conséquent, elle a droit à la délivrance d’une ordonnance d’interdiction.
Trouble d’hyperactivité avec déficit de l’attention
[5] Le trouble d’hyperactivité avec déficit de l’attention (THADA) est un trouble neurocomportemental courant qui touche les enfants, les adolescents et les adultes. Il est caractérisé par une hyperactivité, une inattention et une impulsivité inadéquates pour l’âge et altère souvent le fonctionnement scolaire, professionnel et social. Selon le Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, il existe trois sous‑types de THADA :
a) le type inattention prédominante;
b) le type hyperactivité‑impulsivité prédominante;
c) le type mixte, une combinaison des deux autres types.
[6] La ou les causes du THADA sont inconnues, et il n’existe aucun traitement contre ce trouble. Néanmoins, dans bien des cas, les symptômes du THADA peuvent être sensiblement atténués.
[7] Depuis les années 1950, le THADA est le plus souvent traité à l’aide de médicaments stimulants, lesquels demeurent le traitement de première intention. On a toutefois constaté que les stimulants n’étaient pas efficaces chez tous les patients. Pour certains patients atteints d’un trouble concomitant ou ayant un problème de consommation abusive d’alcool ou d’autres drogues, les stimulants n’étaient pas indiqués. Pour d’autres patients atteints du THADA, les stimulants n’agissaient tout simplement pas. Par conséquent, des recherches ont été menées pour trouver des traitements de rechange, et, dès les années 1970, on a commencé à utiliser comme traitement de deuxième intention des médicaments pour lesquels cette indication n’était pas approuvée. Depuis ce temps, les médicaments non stimulants le plus fréquemment utilisés sont les antidépresseurs tricycliques ou ATC (p. ex. l’imipramine, la désipramine et la nortriptyline), les agonistes alpha‑2 adrénergiques (p. ex. la clonidine et la guanfacine) de même que le bupropion. Cependant, vu les limites propres à ces médicaments, notamment des profils d’effets secondaires très indésirables, les recherches visant à trouver des traitements médicamenteux de rechange se sont poursuivies et ont mené à la mise au point de l’atomoxétine.
I. La mise au point de l’atomoxétine
[8] Les parties s’entendent sur l’historique de la mise au point de l’atomoxétine. Cette preuve a été fournie par le M. Martin Hynes III[1], directeur, Recherche et développement de produits, chez Lilly aux États‑Unis.
[9] M. Hynes a déclaré que, en 1980 ou autour de cette année‑là, Lilly avait d’abord synthétisé l’atomoxétine et avait découvert peu après qu’il s’agissait d’un inhibiteur sélectif du recaptage de la noradrénaline (ISRN). Ce mécanisme d’action bloque le recaptage du neurotransmetteur, la noradrénaline, dans la fente synaptique du cerveau, ce qui augmente la disponibilité de la noradrénaline[2].
[10] Lilly s’est d’abord intéressée à l’atomoxétine en raison de son potentiel pour traiter la dépression. Selon M. Hynes, Lilly a mené, entre 1983 et le début des années 1990, plusieurs essais cliniques d’importance sur l’utilisation de l’atomoxétine pour cette indication. Bien qu’une seule de ces études ait montré l’utilité de l’atomoxétine pour traiter la dépression, les études ont révélé que le composé était bien toléré par les humains et sans danger pour eux. Compte tenu de ces résultats décevants, Lilly a abandonné la mise au point de l’atomoxétine en tant qu’antidépresseur. En 1994, un autre essai portant sur le traitement de l’incontinence urinaire par l’atomoxétine n’a également pas donné de résultats concluants.
[11] Environ à cette même période, un employé de Lilly, M. John Heiligenstein, s’est intéressé à l’atomoxétine comme médicament potentiel contre le THADA. Il a été en mesure de convaincre la direction de Lilly de poursuivre son idée et, à la fin de 1994, Lilly et une équipe de l’Hôpital général du Massachusetts (le MGH) ont conclu une entente pour mener un essai clinique. Selon M. Hynes, le MGH a alors effectué, pendant sept semaines, une étude pilote croisée, à double insu, contrôlée contre placebo portant sur 21 patients adultes atteints du THADA.
[12] En mai 1995, l’étude du MGH a pris fin et, le 18 mai 1995, le Dr Thomas Spencer a présenté le rapport de l’étude du MGH à Lilly. Ce document a été par la suite révisé et publié dans l’American Journal of Psychiatry en 1998, sous le titre « Effectiveness and Tolerability of Tomoxetine in Adults with Attention Deficit Hyperactivity Disorder » (efficacité et tolérabilité de la tomoxétine chez les adultes atteints du trouble d’hyperactivité avec déficit de l’attention). Il s’agit de l’étude sur laquelle Lilly s’appuie pour établir l’utilité de l’atomoxétine pour traiter le THADA.
[13] Par suite de l’étude du MGH, Lilly a déposé le brevet 735 et demandé une approbation réglementaire au Canada et aux États‑Unis pour l’atomoxétine. Une description des essais cliniques ultérieurs du composé pour le compte de Lilly est présentée dans la monographie de produit du Strattera, jointe comme pièce à l’affidavit de M. Hynes.
Le brevet en cause
[14] Il n’y a pas de litige concernant la promesse inventive du brevet 735. Les 16 revendications du brevet visent l’utilisation de l’atomoxétine pour traiter trois manifestations du THADA dans tous les groupes d’âge (enfants, adolescents et adultes). Le brevet ne revendique pas le composé atomoxétine, mais seulement son utilisation pour traiter le THADA. Le brevet n’indique pas que l’atomoxétine fonctionne pour tout le monde et une personne versée dans l’art ne s’y attendrait pas non plus.
[15] Le mémoire descriptif du brevet présente l’historique non contesté du THADA et indique les traitements de choix utilisés à l’époque pour traiter ce trouble. On y mentionne que les médicaments les plus anciens et généralement efficaces sont une classe de stimulants qui comprend le méthylphénidate. On y lit également que les autres médicaments efficaces sont les ATC, notamment l’imipramine, la désipramine, la nortriptyline, l’amitriptyline et la clomipramine. Néanmoins, les effets secondaires et les limites d’utilisation des traitements disponibles ont créé [traduction] « le besoin d’un traitement du THADA qui soit sans danger et pratique », lequel a, à son tour, mené à [traduction] « la présente invention » (brevet 735, page 2, lignes 3, 4 et 7).
[16] Le brevet reconnaît que l’atomoxétine [traduction] « est un médicament bien connu » dont le mécanisme d’action en tant qu’inhibiteur du recaptage de la noradrénaline est reconnu (brevet 735, page 2, ligne 15). Le mémoire descriptif renferme également le passage suivant :
[traduction]
La tomoxétine est très efficace en tant qu’IRN et, de plus, elle n’exerce essentiellement aucune autre action sur le système nerveux central aux concentrations ou doses qui inhibent le recaptage de la noradrénaline. Par conséquent, elle entraîne très peu d’effets secondaires et est considérée à juste titre comme un médicament sélectif.
La tomoxétine est un médicament remarquablement sûr, et son utilisation tant chez les adultes que chez les enfants contre le THADA en fait un traitement supérieur aux autres, en raison de son innocuité améliorée. De plus, la tomoxétine est efficace à des doses relativement faibles, comme il est expliqué plus loin, et elle peut être administrée sans danger une fois par jour et s’avérer efficace. Par conséquent, les problèmes qu’entraînent les doses multiples chez les patients, particulièrement les enfants et les patients aux comportements aberrants, sont complètement évités (brevet 735, page 2, lignes 21 à 35).
[17] Le mémoire descriptif indique également l’éventail de doses recommandé pour les adultes et les enfants, mais renvoie la question, en dernier ressort, au jugement du médecin traitant[3]. Le mémoire descriptif se termine par l’énoncé suivant : [traduction] « Il n’existe pas de différences marquées quant aux symptômes ou aux détails des modalités de traitement chez les patients de différents âges » (brevet 735, page 7, lignes 21 à 23).
[18] Tout comme le brevet prioritaire 590, le brevet 735 ne contient aucun renseignement à propos de la nature ou des sources de la preuve sur laquelle les inventeurs se sont appuyés pour étayer la promesse de l’utilité de l’atomoxétine pour traiter le THADA au moyen d’une démonstration ou d’une prédiction valable.
La preuve
[19] La preuve de Lilly consistait en les affidavits du Dr James McGough et de M. Russell Barkley, qui ont chacun fournit un témoignage d’opinion concernant les questions scientifiques en ce qu’elles visaient les questions juridiques d’antériorité, d’évidence et d’utilité. La preuve portant sur la mise au point de l’atomoxétine jusqu’à l’approbation de son utilisation aux États‑Unis, et incluant celle‑ci, a été présentée par M. Hynes.
[20] MM. Ronald Brown, Cecil Reynolds et Ronald Kuczenski ont présenté des témoignages d’opinion pour le compte d’Apotex.
[21] Après avoir examiné les qualifications des témoins experts, je suis convaincu qu’ils sont tous qualifiés pour se prononcer sur les sujets à propos desquels ils ont témoigné. Compte tenu des limitations procédurales inhérentes à ce processus, plus particulièrement la façon dont la preuve d’expert est présentée (voir Eli Lilly Canada Inc. c. Apotex Inc., 2009 CF 320, au paragraphe 19), la Cour n’est pas en mesure de porter un jugement réel sur la crédibilité générale des témoins.
[22] La tentative de Lilly de présenter le rapport de l’étude du MGH comme pièce jointe à l’affidavit de M. Hynes, et non par l’intermédiaire d’un des auteurs nommés, a soulevé une controverse particulière dans la présente demande. Cela a donné lieu à une requête préalable à la demande sollicitant l’exclusion de l’étude du MGH, ainsi que l’exclusion des parties du témoignage d’expert de Lilly qui s’appuyait sur l’étude. Apotex a soutenu, non sans une certaine justification, que Lilly tentait de présenter cette preuve de l’utilité sans exposer ses auteurs au contre‑interrogatoire. Je me prononcerai plus longuement sur cette question lorsque j’aborderai la question de l’utilité plus loin dans les présents motifs.
[23] Le principal point de désaccord parmi les témoins experts portait sur la probabilité qu’une personne versée dans l’art conclurait que l’atomoxétine, en tant qu’IRN sélectif, devait traiter le THADA. Les témoins d’Apotex étaient d’avis que l’efficacité de l’atomoxétine aurait été évidente parce que son profil correspondait étroitement à celui de plusieurs autres médicaments contre le THADA, plus particulièrement la désipramine, un ATC. Les témoins experts de Lilly étaient d’avis qu’en 1995 personne ne savait pourquoi les médicaments qui traitaient le THADA avec succès fonctionnaient et, compte tenu de la complexité de leur profil pharmacologique et de leur impact sur les neurones, personne n’aurait pu prédire que l’atomoxétine aurait également du succès. En bref, même si certains médicaments qui traitaient le THADA avec succès avaient une incidence sur le recaptage de la noradrénaline, ils avaient aussi d’autres effets sur les neurotransmetteurs et on ne savait pas quels aspects de la pharmacologie d’un médicament particulier contribuaient au traitement du THADA.
II. Questions en litige
[24] Quelle est la norme de preuve applicable?
[25] La revendication de Lilly selon laquelle l’atomoxétine pouvait être utilisée pour traiter le THADA était‑elle évidente pour la personne versée dans l’art?
[26] Le brevet 735 était‑il antériorisé par le brevet 009?
[27] À la date de dépôt du brevet 735 au Canada, Lilly détenait‑elle des preuves qui montraient l’utilité de l’atomoxétine pour traiter le THADA chez les humains?
[28] Quelle est l’importance de l’issue de Novopharm Limited c. Eli Lilly and Company, 2010 CF 915, au regard de l’issue de la présente instance?
[29] Dépens?
III. Analyse
Fardeau de la preuve
[30] En ce qui a trait à la question du fardeau de la preuve dans les instances relatives aux avis de conformité, je souscris à l’analyse fournie par le juge Roger Hughes dans Eli Lilly Canada Inc. c. Apotex Inc., 2009 CF 320, 75 C.P.R. (4th) 165. Il a déclaré ce qui suit aux paragraphes 37 à 40 :
[37] Je croyais que la question de savoir qui supporte le fardeau de la preuve dans les instances relatives aux avis de conformité, relativement à la validité ou à la contrefaçon d’un brevet, était aujourd’hui réglée, mais les parties persistent à en débattre. Il semble que la décision que j’ai récemment rendue dans l’affaire Brystol‑Myers Squibb Canada Co. c. Apotex Inc., 2009 CF 137, ait procuré des munitions fraîches à ceux qui souhaitent constamment ramener la question sur le tapis. Je tiens à dire que, dans Brystol‑Myers, mon intention n’était pas d’appliquer un fardeau différent de celui dont j’avais fait état dans des décisions antérieures.
[38] Pour être tout à fait clair, pour ce qui est du fardeau relatif à l’invalidité, j’ai passé en revue le droit, et en particulier des arrêts récents de la Cour d’appel fédérale, dans l’affaire Pfizer Canada Inc. c. Canada (Ministre de la Santé) (2008), 69 C.P.R. (4th) 191, 2008 CF 11, et je suis arrivé à la conclusion suivante au paragraphe 32 :
32 À mon avis, la décision de chacune des deux formations de la Cour d’appel fédérale n’est pas substantiellement divergente. Le juge Mosley de la Cour a concilié ces deux décisions dans les motifs qu’il a énoncés dans Pfizer Canada Inc. c. Apotex Inc., 2007 CF 971 (paragraphes 44 à 51). Certains éléments, formulés comme suit, sont requis lorsque sont soulevées des questions de validité d’un brevet :
1. La seconde personne peut, dans son avis d’allégation, soulever un ou plusieurs motifs pour faire valoir l’invalidité.
2. La première personne peut, dans son avis de demande déposé auprès de la Cour, lier contestation à l’égard d’un ou de plusieurs de ces motifs.
3. La seconde personne peut produire une preuve pendant l’instance devant la Cour pour étayer les motifs à l’égard desquels a été liée contestation.
4. La première personne peut, à ses risques, se fier simplement sur la présomption de validité prévue par la Loi sur les brevets ou, si elle est plus prudente, présenter sa propre preuve quant aux motifs d’invalidité mis en cause.
5. La Cour apprécie la preuve. Si la première personne se fie uniquement sur la présomption, la Cour va malgré cela apprécier la solidité de la preuve produite par la seconde personne. Si cette preuve n’est pas concluante ni pertinente, la présomption prévaudra. Si les deux parties produisent une preuve, la Cour appréciera la preuve et tranchera la question selon la norme habituelle de la prépondérance des probabilités.
6. Si la preuve de l’une et l’autre partie s’équivaut à l’étape 5 (ce qui est rare), le requérant (la première personne) n’aura pas réussi à démontrer l’absence de fondement de l’allégation d’invalidité et n’aura pas droit à la délivrance de l’ordonnance d’interdiction sollicitée.
[39] J’ai exposé la question d’une manière plus succincte dans Pfizer Canada Inc. c. Canada (Ministre de la Santé), 2008 CF 500, au paragraphe 12 :
12 La seule question qui se pose en l’espèce est la validité. Pharmascience a soulevé trois arguments à cet égard. Pfizer et Pharmascience ont toutes deux présenté des éléments de preuve et fait des observations sur ces points. Au bout du compte, il me faut trancher l’affaire selon la prépondérance de la preuve, en me fondant sur les éléments de preuve dont je dispose et sur le droit actuellement en vigueur. Si, au vu des éléments de preuve, je conclus que l’affaire s’équilibre, il me faudra conclure que Pfizer n’a pas établi que l’allégation de Pharmascience est injustifiée.
[40] Selon moi, les décisions qui précèdent énoncent correctement le droit qui s’applique au fardeau de la preuve dans les instances relatives aux avis de conformité, pour ce qui est de la question de l’invalidité.
[31] Il est bien établi qu’en ce qui concerne toute allégation d’invalidité dans un avis d’allégation, le breveté a le droit de s’appuyer sur la présomption de validité énoncée au paragraphe 43(2) de la Loi sur les brevets. À tout le moins, cette présomption oblige le défendeur à présenter une preuve qui, si elle est acceptée, peut réfuter la présomption (voir Abbot Laboratories et al. c. Canada, 2007 CAF 153, 59 C.P.R. (4th) 30, au paragraphe 10). Ce fardeau de preuve initial a parfois été décrit comme mettant « en jeu » l’allégation (voir Sanofi‑Aventis Canada Inc. c. Ratiopharm Inc., 2010 CF 230, 82 C.P.R. (4th) 414, au paragraphe 26).
[32] En ce qui concerne l’allégation d’inutilité invoquée par Apotex dans la présente instance, la question sérieuse de savoir si elle s’est acquittée du fardeau de preuve initiale se pose.
Évidence – Principes juridiques
[33] Dans l’arrêt Sanofi‑Synthelabo Canada Inc. c. Apotex Inc., 2008 CSC 61, 69 C.P.R. (4th) 251, la Cour suprême du Canada a examiné la question de l’évidence dans le cadre d’une contestation de la validité d’un brevet de sélection pharmaceutique. L’arrêt est particulièrement instructif dans une affaire où certaines autres personnes pourraient penser que la démarche suivie par un inventeur pourrait être prometteuse, voire avoir certaines chances de succès. Bien que la Cour ait reconnu que « l’essai allant de soi » n’était qu’un élément parmi plusieurs éléments qui devaient être considérés, elle a également déclaré que cet élément devait être appliqué avec prudence et en prenant particulièrement en compte la nécessité de favoriser la recherche et le développement dans le domaine pharmaceutique. La Cour a déclaré que la notion de « l’essai allant de soi » n’est applicable que lorsqu’il est évident que l’essai sera fructueux.
[34] Au paragraphe 67, la Cour a adopté la démarche en quatre volets suivante pour l’examen relatif à l’évidence :
a) identifier la personne versée dans l’art et déterminer les connaissances générales courantes pertinentes de cette personne;
b) définir l’idée originale de la revendication en cause, au besoin par voie d’interprétation;
c) recenser les différences, s’il en est, entre ce qui ferait partie de « l’état de la technique » et l’idée originale du brevet;
d) abstraction faite de toute connaissance de l’invention revendiquée, ces différences constituent‑elles des étapes évidentes pour la personne versée dans l’art ou dénotent‑elles quelque inventivité?
[35] La question de l’« essai allant de soi » se posera uniquement à la quatrième étape de la démarche ci‑dessus. J’ajouterai à ceci que ce qui peut être évident à examiner peut ne pas avoir une utilité évidente, si plus qu’une simple vérification pour la démontrer est nécessaire. L’analyse relative à l’essai allant de soi prendra en compte, dans chaque cas, plusieurs autres facteurs, dont le nombre d’options ou de solutions possibles à l’égard du problème, la nature et l’ampleur des efforts nécessaires pour réaliser l’invention (essais courants par opposition à une expérimentation longue et ardue), la mesure dans laquelle d’autres ont tenté de trouver une solution et ont échoué et le niveau de motivation pour trouver une solution. Au bout du compte, si la preuve démontre seulement qu’il existe une possibilité qu’une approche ou un composé prometteur puisse fonctionner, l’évidence n’est pas établie (voir Apotex Inc. c. Pfizer Canada Inc., 2009 CAF 8, 72 C.P.R. (4th) 141, au paragraphe 45).
Évidence – la preuve
[36] Les parties s’entendaient essentiellement sur la définition de la personne versée dans l’art[4]. Elles étaient également d’accord sur l’idée originale du brevet 735. Leur désaccord portait sur la question de savoir si les antériorités établissaient que l’utilisation de l’atomoxétine pour traiter le THADA était évidente ou non inventive.
[37] L’argument d’Apotex à l’égard de l’évidence visait à établir que les ATC (particulièrement la désipramine, ou DMI) qui étaient efficaces pour traiter le THADA l’étaient [traduction] « en raison de leur capacité à inhiber le recaptage de la noradrénaline » (voir la transcription, page 776). Selon Apotex, étant donné qu’on savait que l’atomoxétine était un inhibiteur du recaptage de la noradrénaline (IRN) très sélectif, la personne versée dans l’art se serait également attendue à ce que ce composé traite le THADA.
[38] Les parties ne contestent pas que les ATC efficaces étaient, en termes relatifs, des IRN. En effet, la désipramine était aussi efficace pour inhiber le recaptage de la noradrénaline que l’atomoxétine. Cependant, le problème fondamental de la preuve d’Apotex réside dans le fait qu’elle ne permet pas d’établir que, en 1995, la personne versée dans l’art aurait compris que l’inhibition du recaptage de la noradrénaline était le mécanisme d’action en jeu dans le traitement du THADA.
[39] J’admets qu’il existait une théorie reliant la noradrénaline au THADA et que des antériorités laissaient entendre que le THADA pouvait être traité en augmentant les taux de noradrénaline dans la fente synaptique. Quoi qu’il en soit, la preuve d’Apotex permet seulement d’établir l’existence d’une hypothèse non vérifiée parmi tant d’autres[5].
[40] L’affidavit de M. Reynolds renferme un examen complet des antériorités confirmant l’utilité des ATC, plus particulièrement de l’imipramine, de la désipramine et de la nortriptyline, dans le traitement du THADA. Il souligne la similitude relative de ces composés en tant qu’IRN et les compare à l’atomoxétine, reconnue depuis longtemps comme un IRN très sélectif. Cependant, ce qui est manifestement absent des antériorités sur lesquelles se fonde M. Reynolds, c’est la preuve établissant un lien de causalité entre le profil noradrénergique de ces composés et leur efficacité clinique. Indépendamment de l’absence d’une telle preuve, M. Reynolds était en mesure d’affirmer que la sélectivité de ces composés pour l’inhibition du recaptage de la noradrénaline constituait le mécanisme d’action responsable de leur efficacité dans le traitement du THADA.
[41] Je rejette le témoignage de M. Reynolds sur cette question, principalement en raison de sa volonté apparente de déformer le sens des antériorités afin qu’elles concordent avec son opinion. On peut trouver, au paragraphe 84 de son affidavit, un bon exemple de cette déformation lorsque, en parlant de la désipramine, il interprète les mots équivoques suivants [traduction] « peut‑être par la disponibilité accrue de noradrénaline aux terminaisons nerveuses » comme s’ils signifiaient que la désipramine agit « à cause » de son effet modificateur sur les taux plasmatiques de noradrénaline. Le reste des antériorités sur lesquelles s’est appuyé M. Reynolds ne portaient pas du tout sur cette question de cause et d’effet ou en faisaient état seulement en tant qu’hypothèse non vérifiée. En effet, M. Reynolds s’est appuyé sur une étude réalisée par le Dr Joseph Biederman[6] qui a révélé que la désipramine présentait une sélectivité relativement grande pour le recaptage de la noradrénaline. Bien que, selon les auteurs de cette étude, les données qu’ils avaient obtenues semblaient indiquer un lien entre les propriétés noradrénergiques de la désipramine et le traitement du THADA, ils ont catégoriquement affirmé en terminant que [traduction] « le mécanisme d’action pharmacologique de la DMI dans le traitement du THADA demeure inconnu. » Fait surprenant, cette dernière affirmation ne figure pas dans l’affidavit de M. Reynolds, mais elle a été acceptée par M. Kuczenski lors de son contre‑interrogatoire [voir la transcription à la page 2802] et finalement par M. Reynolds [voir la transcription à la page 2666].
[42] En contre‑interrogatoire, M. Reynolds a été mis devant certaines antériorités qui n’étayaient pas son opinion sur les connaissances relatives au mécanisme d’action de la désipramine et des ATC en général. Ses réponses n’étaient pas particulièrement explicites ni convaincantes :
[traduction]
446 Q. D’accord. Ainsi, ce que nous pouvons comprendre de l’étude menée par le Dr Biederman, c’est que, même en ce qui concerne la noradrénaline, la DMI a de nombreux effets et celui qui est à l’origine de son mécanisme d’action lorsqu’elle est employée pour traiter le THADA demeure inconnu.
R. Le mécanisme demeure inconnu, mais le Dr Biederman laisse clairement entendre qu’il est lié à l’action du médicament sur les neurotransmetteurs centraux, action qu’exercent tous ces stimulants. Tout au long de l’étude, nous avons vu qu’elle augmente l’utilisation de la noradrénaline. Je crois donc que c’est ce qu’il dit, ce qu’il laisse entendre, Monsieur.
447 Q. Cependant, au bout du compte, il dit que nous n’en sommes pas certains.
R. Au bout du compte, j’admets qu’il dit que nous n’en sommes pas certains. Je suggère que vous posiez la question au Dr Biederman, mais je crois qu’il serait d’accord.
[…]
480 Q. Donc, pour que les choses soient claires, ce que je vous demande – si vous êtes d’accord avec cette affirmation : Leur mécanisme d’action dans le traitement du THADA est inconnu et il est probablement beaucoup moins spécifique que celui du stimulant – que celui des médicaments stimulants.
R. Quelle est la question?
481 Q. Êtes‑vous d’accord avec cette affirmation?
R. Je conviens que c’est ce qui est dit. Je ne sais pas si je suis d’accord avec cette affirmation; non.
482 Q. Ainsi, il s’agit probablement de l’un de ces cas en sciences dont vous parliez où deux chercheurs peuvent examiner des données et en venir à des conclusions différentes.
R. Je le crois, oui. »
[43] M. Kuczenski a fait preuve de plus de prudence lorsqu’il a analysé les antériorités, mais, en fin de compte, son opinion sur l’efficacité attendue de l’atomoxétine pour traiter le THADA n’a été formulée que comme une hypothèse (voir son affidavit au paragraphe 60). Il a également commencé l’évaluation de cette preuve en reconnaissant la complexité des interactions dans le cerveau créées par l’administration de médicaments psychotropes :
[traduction]
23. Tous les médicaments psychotropes produisent des effets sur le comportement en interagissant avec un ou plusieurs de ces sites spécialisés, ce qui influe sur la communication interneuronale associée à chaque neurotransmetteur. En plus d’agir sur chacun de ces différents sites dans chaque système de neurotransmetteur –synthèse, stockage, dégradation, activation des récepteurs et arrêt – les médicaments peuvent également agir au même moment sur plus d’un neurotransmetteur parmi les dizaines de neurotransmetteurs différents. La communication par un neurotransmetteur peut être inhibée par un médicament, tandis que la communication par un autre neurotransmetteur peut être accrue par le même médicament. C’est la multiplicité des sites et des neurotransmetteurs avec lesquels les médicaments peuvent interagir qui explique l’éventail extrêmement large des effets uniques et complexes sur le comportement qui sont associés aux différents médicaments.
[44] Bien que M. Kuczenski ait été en mesure de faire ressortir la similitude relative de nombreux médicaments efficaces pour traiter le THADA (les ATC et les stimulants) en ce qui concerne l’inhibition du recaptage de la noradrénaline, il a également mentionné les éléments qui les différenciaient et, en particulier, leurs différents effets sur d’autres systèmes de récepteurs neuronaux. Lors de son contre‑interrogatoire, il a également admis que, en 1995, [traduction] « il existait d’innombrables hypothèses [sur le traitement efficace du THADA], par exemple, une trop petite quantité d’un transmetteur, une trop grande quantité d’un autre transmetteur, l’hypothèse du sucre » (voir la transcription, page 2779). Il s’agit d’une concession importante parce que, si le mécanisme d’action responsable de l’efficacité d’un traitement n’est pas compris, il est très difficile de prévoir si un candidat‑médicament prometteur se révélera efficace.
[45] Le témoignage de M. Brown n’est pas plus convaincant que celui de M. Kuczenski. Il a lui aussi fait remarquer la similitude relative du profil noradrénergique des médicaments employés pour traiter le THADA, mais il n’a pas voulu ou n’a pas été en mesure non plus d’attribuer de façon catégorique leur efficacité à cet aspect de leur mécanisme d’action, comme le montre le résumé très prudent que l’on trouve au paragraphe 39 de son affidavit :
[traduction]
39. En résumé, les antidépresseurs, plus précisément les antidépresseurs tricycliques, dont la désipramine, ont longtemps été utilisés comme traitement de deuxième intention par rapport aux stimulants pour atténuer les symptômes associés au THADA. Plus particulièrement, on a constaté que la désipramine et les autres antidépresseurs avaient une affinité spécifique pour la noradrénaline. Par conséquent, la logique présentée dans le brevet 735 selon laquelle l’atomoxétine, un antidépresseur ayant été employé chez les adultes pendant de nombreuses années, pourrait être efficace pour le traitement du THADA ne constitue pas, à mon avis, une approche thérapeutique distincte. On savait déjà, en janvier 1995, que le mécanisme d’action de l’atomoxétine consistait en l’inhibition sélective du recaptage de la noradrénaline dans les synapses et que d’autres inhibiteurs du recaptage de la noradrénaline étaient efficaces pour traiter le THADA.
[Non souligné dans l’original.]
[46] En contre‑interrogatoire, M. Brown a dû s’expliquer sur ces points, comme le montre ce qui suit :
[traduction]
383 Q. Commençons par la pièce 2. Allons‑y. Ne tenez pas compte de la première partie de la question. Lorsque nous avons examiné le mécanisme d’action des stimulants, nous avons dit que le stimulant – je crois que vous étiez d’accord pour dire que les stimulants exercent des effets sur de nombreux neurotransmetteurs.
R. Oui, mais en particulier sur la dopamine.
384 Q. Donc, plus précisément sur la dopamine. Donc, le stimulant agit sur de nombreux neurotransmetteurs, mais principalement sur la dopamine. Est‑ce exact?
R. Oui.
385 Q. Si nous examinons la pièce 2, à la page 594, est‑ce que vous voyez sous la rubrique « Antidépresseurs »?
R. Oui.
386 Q. Environ cinq à sept centimètres en dessous, il est écrit :
« Leur mécanisme d’action dans le traitement du THADA est inconnu et il est probablement beaucoup moins spécifique que celui des médicaments stimulants. »
Vous avez écrit cela en 2002?
R. Oui.
387 Q. Et la raison pour laquelle vous avez écrit cela est que vous croyiez que c’était exact?
R. Oui. En 2000 – de quand cela date‑t‑il? De 2002? Oui, c’était l’idée généralement admise.
388 Q. Alors, ce que vous dites, c’est que, en 1987, la croyance générale était que la désipramine exerçait un effet sur la dopamine?
R. En 1987?
389 Q. Oui, c’est ce que dit l’article de Zametkin que je vous ai remis.
R. Oui. Elle exerçait un effet sur ‑‑‑, c’est ce qu’on croyait à l’époque.
390 Q. En 1987?
R. En 1987.
391 Q. Et vous croyiez, en 2002, que le mécanisme d’action des ATC était beaucoup moins spécifique que celui des médicaments stimulants?
R. Probablement. Cela a été écrit en 2000, 2001.
392 Q. Donc, en 2000, 2001, vous croyiez qu’il s’agissait d’un bon mécanisme – le prétendu mécanisme d’action – des ATC, qu’ils avaient un mécanisme beaucoup moins spécifique que celui des stimulants?
R. En général.
393 Q. En général, oui?
R. C’était l’idée générale, oui. Vous savez, c’était une probabilité. C’est ce que je croyais à l’époque.
394 Q. Cependant, si l’on retourne en 1987, 1995 ou 2002, le mécanisme d’action des ATC est inconnu. Êtes‑vous de cet avis?
R. Non. L’idée qui circulait était qu’ils influaient sur la noradrénaline et la dopamine dans les synapses.
395 Q. Donc, dans votre déclaration, il s’agit de votre article de 2002, lorsque vous déclarez :
« Leur mécanisme d’action dans le traitement du THADA est inconnu. »
Vous avez écrit cela, n’est‑ce pas?
R. Moi ou le coauteur.
396 Q. Vous laissez entendre que ce serait peut‑être votre coauteur qui aurait écrit cela, vous avez révisé le texte?
R. Je l’ai révisé.
397 Q. D’accord.
R. D’accord. Ce n’est pas indiqué. Vous savez, il s’agit seulement de ce qu’on croyait à l’époque.
398 Q. Cette croyance était fondée sur votre compréhension, à cette époque, de la littérature sur le THADA, n’est‑ce pas?
R. C’est exact.
399 Q. Et, à cette époque, vous étiez au fait de l’article de Zametkin que nous vous avons remis, n’est‑ce pas?
R. Oui.
400 Q. De même que d’autres articles, n’est‑ce pas?
R. C’est exact.
401 Q. Et la conclusion exprimée est que le mécanisme d’action des ATC dans le traitement du THADA est inconnu.
R. Qu’il n’y avait pas ‑‑ il n’y avait rien de particulièrement concluant. Qu’il n’y avait pas, vous savez, qu’il n’y avait rien de définitif. Je suppose que c’est ce que j’ai voulu dire.
402 Q. Maintenant, notons un passage de l’article de Zametkin.
Mais, Monsieur, en ce qui concerne – lorsque cet article – il s’agit bien de votre article, la pièce 2.
Tout d’abord, vous ou votre coauteur l’avez présenté à des fins de publication, n’est‑ce pas?
R. Oui. On nous a demandé de rédiger cet article.
403 Q. Vous saviez donc qu’il serait lu par vos pairs?
R. Oui.
404 Q. En fait, avant que votre article soit publié, il a été revu par des pairs, n’est‑ce pas?
R. Oui.
405 Q. Et il est passé par le processus de révision?
R. Oui.
406 Q. Et ce que vous avez écrit, ce n’est pas que – vous savez, qu’aucune conclusion définitive ne peut être tirée sur le mécanisme d’action des ATC? Ce n’est pas ce que vous avez écrit, n’est‑ce pas?
M. BRODKIN : Les mots parlent d’eux‑mêmes.
PAR M. SMITH :
407 Q. Ces mots sont les suivants :
« Leur mécanisme d’action dans le traitement du THADA est inconnu. »
et cela faisait référence aux ATC, n’est‑ce pas?
M. BRODKIN : Les mots parlent d’eux‑mêmes.
Par cette affirmation, je veux dire que ce qui est écrit est écrit. Il vous a dit ce qu’il comprenait et croyait quant à la signification de ces mots et a témoigné à ce sujet.
M. SMITH : Accordez‑nous seulement cinq minutes.
M. BRODKIN : D’accord.
– Discussion non enregistrée
PAR M. SMITH :
408 Q. Alors, Monsieur, une dernière question seulement en ce qui concerne la pièce 2, que nous examinons, à la page 94, et qui mentionne que :
« Leur mécanisme d’action dans le traitement du THADA est inconnu. »
Est‑ce qu’il y a une différence entre ce que vous vouliez dire et ce que vous avez écrit?
OBJ. M. BRODKIN : Ne répondez pas à la question.
Il a déjà répondu à ces questions. »
[47] Il est intéressant de noter que l’avocat de M. Brown a demandé à son client de ne pas répondre à une question fort pertinente dans une situation de toute évidence problématique pour lui. La conclusion que j’en tire est que, s’il avait été autorisé à répondre à la question, M. Brown aurait admis que le mécanisme d’action des ATC dans le traitement du THADA n’était pas compris en 1995.
[48] En l’absence de preuve permettant d’établir que l’efficacité des médicaments employés pour traiter le THADA était attribuable à un effet noradrénergique commun, je ne suis pas d’avis que, en 1995, la personne versée dans l’art aurait pu prédire en toute assurance que l’atomoxétine se révélerait efficace pour traiter ce trouble. Les déclarations des témoins d’Apotex en ce qui concerne cette proposition n’évoquent qu’une efficacité éventuelle, ce qui ne suffit pas à établir l’évidence : voir Apotex Inc. c. Pfizer Canada Inc., 2009 CAF 8, 72 C.P.R. (4th) 141, au paragraphe 45.
[49] En revanche, j’estime que les déclarations des témoins de Lilly sont convaincantes et bien étayées par les antériorités.
[50] Le Dr McGough fait observer que, en 1995, le mécanisme d’action responsable de l’efficacité des stimulants dans le traitement du THADA n’était pas bien compris. Il déclare également qu’il n’était pas approprié de comparer ces médicaments à l’atomoxétine, puisqu’ils agissaient, dans différentes mesures, sur de nombreux neurotransmetteurs. Les ATC étaient également des composés dont le spectre d’action était plus large que celui de l’atomoxétine.
[51] Le témoignage du Dr McGough est corroboré par l’évaluation de M. Barkley sur les connaissances de l’époque se rapportant aux médicaments efficaces pour traiter le THADA ainsi qu’à l’atomoxétine. J’accepte sans réserve le résumé de M. Barkley sur l’art antérieur tel qu’il est décrit ci‑dessous .
[traduction]
58. Comme le mentionne le brevet 735, les stimulants influaient sur la dopamine et la noradrénaline, mais on était loin d’être certain de la raison pour laquelle ils atténuaient les symptômes du THADA. Le Dr Calis exprime cette incertitude dans la conclusion de son article de 1990 (document no 10 d’Apotex), à la page 633, où il est mentionné :
Les études précliniques ont montré que tant la dextroamphétamine que le méthylphénidate inhibent le recaptage de la dopamine et de la noradrénaline dans les neurones présynaptiques. Malgré les similitudes de leur mécanisme d’action, certaines différences en ce qui concerne les effets biochimiques et comportementaux de ces deux stimulants ont été constatées chez les animaux et les humains. […] Bien que leur rôle exact n’ait pas encore été complètement élucidé, il semble que la dopamine et la noradrénaline soient en cause dans la physiopathologie du THADA.
59. Dans la mesure où il existait un consensus parmi les spécialistes du domaine, bon nombre d’entre eux avaient émis l’hypothèse que la dopamine était le principal neurotransmetteur jouant un rôle dans l’étiologie sous‑jacente du THADA et dans l’efficacité des stimulants utilisés pour traiter le THADA. Par exemple, selon l’article de Cook et coll. publié en 1995, qui est joint aux présentes en tant que pièce F, le transporteur de la dopamine était le principal gène possiblement responsable du THADA, tandis que l’étude réalisée par Castellanos en 1997, qui est jointe aux présentes en tant que pièce G, met l’accent sur la prédominance de la voie dopaminergique dans le THADA.
[…]
66. Contrairement à ce que laissent entendre les spécialistes d’Apotex, le mécanisme d’action responsable de l’efficacité des ATC était inconnu, même