Eli Lilly Canada Inc. c. Novopharm Limited

Eli Lilly Canada Inc. c. Novopharm Limited
Base de données – Cour (s)
Décisions de la Cour fédérale
Date
2008-03-19
Référence neutre
2009 CF 235
Numéro de dossier
T-1562-07
Notes
Fiche analytique
Contenu de la décision
Date : 20090319
Dossier : T‑1562‑07
Référence : 2009 CF 235
Ottawa (Ontario), le 19 mars 2009
En présence de monsieur le juge Hughes
ENTRE :
ELI LILLY CANADA INC.
demanderesse
et
NOVOPHARM LIMITED et
LE MINISTRE DE LA SANTÉ
défendeurs
et
ELI LILLY AND COMPANY
défenderesse/brevetée
MOTIFS DU JUGEMENT
[1] La présente procédure a été intentée sous le régime des dispositions du Règlement sur les médicaments brevetés (avis de conformité), DORS/93‑133, modifié (le Règlement AC). La demanderesse cherche à faire interdire au ministre de la Santé de délivrer un avis de conformité à la défenderesse Novopharm Limited à l’égard d’une version générique du médicament de chlorhydrate de raloxifène de la demanderesse jusqu’à l’expiration du brevet canadien no 2,250,191 (le brevet 191).
[2] Par une procédure connexe simultanée (T‑1561‑07), la demanderesse cherche à faire interdire au ministre de délivrer un avis de conformité à Novopharm Limited à l’égard de la version générique du même médicament jusqu’à l’expiration du brevet canadien no 2,150,399 (le brevet 399).
[3] Une troisième procédure mettant en cause les mêmes parties concernant le même médicament, dossier no T‑1563‑07, a été ajournée sine die par ordonnance de la protonotaire Tabib, datée du 6 janvier 2009 et elle n’est aucunement pertinente quant à la présente procédure. On m’a informé que la présente procédure visait le brevet canadien no 2,101,356 qui faisait l’objet de ma décision dans une autre affaire dont la référence est 2008 CF 142 et qui est actuellement frappée d’appel.
[4] Par les motifs qui suivent, je conclus que la présente demande doit être rejetée avec dépens en faveur de Novopharm. Les présents motifs ont été présentés de manière confidentielle aux parties le 4 mars 2009. Les parties ont eu la possibilité d’indiquer si des modifications devaient être apportées à la version publique présentée maintenant. Elles ont indiqué qu’aucune modification n’était nécessaire. J’ai apporté quelques corrections orthographiques aux paragraphes 22 et 25.
parties
[5] La demanderesse Eli Lilly Canada Inc. (Lilly Canada) a reçu du ministre de la Santé (le ministre) un avis de conformité à l’égard d’un médicament contenant du chlorhydrate de raloxifène sous forme de comprimés de 60 mg. Elle commercialise ce médicament au Canada sous la marque EVISTA, DIN (numéro d’identification du médicament) 02239028. Ce médicament est utilisé dans le traitement et la prévention de l’ostéoporose. Le Règlement AC désigne cette partie comme étant la « première personne ».
[6] La défenderesse Novopharm Limited (Novopharm) a signifié à Lilly Canada un avis d’allégation indiquant qu’elle avait l’intention de commercialiser une version générique de ces comprimés de 60 mg contenant du chlorhydrate de raloxifène et qu’elle cherchait à obtenir un avis de conformité du ministre pour ce faire en présentant une présentation abrégée de drogue nouvelle (la PADN) dans laquelle le produit de Lilly Canada était mentionné. Le Règlement AC désigne cette partie comme étant la « deuxième personne ».
[7] Le ministre défendeur est chargé de l’application du Règlement AC et de la délivrance d’un avis de conformité, le cas échéant.
[8] La défenderesse Eli Lilly and Company Limited (Lilly US) est la titulaire du brevet 399 et est une partie à la présente procédure conformément au paragraphe 6(4) du Règlement AC.
Brevet en cause
[9] Le brevet canadien no 2,250,191 (le brevet 191) est le brevet en cause. La demande de ce brevet a été déposée auprès du Bureau canadien des brevets le 10 mars 1997 en vertu des dispositions du Traité de coopération en matière de brevets (le PCT). Ainsi, le brevet est régi par les dispositions de la Loi sur les brevets, L.R.C. 1985, ch. P‑4, dans la version reflétant les modifications du 1er octobre 1989. Ces dispositions peuvent être désignées comme la nouvelle Loi sur les brevets.
[10] La demande du brevet 191 a été soumise à l’inspection publique le 2 octobre 1997. Cette date est importante pour l’interprétation du brevet. La demande du brevet porte revendication de priorité sur la base de demandes déposées auprès du United States Patent Office le 26 mars 1996 et le 4 avril 1996. Le brevet 191 expirera 20 ans après la date du dépôt de la demande au Canada, c’est‑à‑dire le 20 mars 2017. Le brevet 191 a été délivré et accordé le 15 octobre 2005. Cette date n’est pas particulièrement importante aux fins de la présente procédure, si ce n’est pour indiquer que le brevet a été délivré et accordé.
[11] En général, et sous réserve d’une analyse ultérieure, le brevet vise la taille des particules d’un composé connu sous le nom de raloxifène et ses sels, tels que le chlorhydrate de raloxifène (le HCl). Ces composés servent notamment au traitement de l’ostéoporose. Il est dit qu’un bon choix de la taille des particules est avantageux à la fois pour la biodisponibilité et le contrôle du procédé de fabrication.
PREUVE
[12] Dans la présente procédure, la preuve a été produite, comme il est d’usage pour les demandes devant la Cour, sous forme d’affidavits, de pièces jointes à des affidavits, de transcriptions de contre‑interrogatoires et de pièces à ces contre‑interrogatoires. Dans le cadre de la présente procédure, une ordonnance de confidentialité a été prononcée le 15 octobre 2007. J’ai prononcé une ordonnance supplémentaire concernant certains éléments de preuve qui doivent demeurer confidentiels.
[13] La demanderesse a produit les affidavits des témoins suivants :
· Mme Rubina Luebke, spécialiste des affaires réglementaires à la société de la demanderesse. Elle a fourni des renseignements concernant l’approbation du produit EVISTA de la demanderesse et a produite en preuve certains renseignements sur le produit que la demanderesse a soumis à Santé Canada.
· M. Robert O. Williams III, professeur de pharmacie au College of Pharmacy à l’Université du Texas. Il s’est dit spécialiste de l’optimisation de la mise au point de formules et de l’administration de petits composés organiques, de peptides et de protéines au moyen de technologies variées. Il a témoigné sur la question de la validité.
· Mme Dianne Azzarello, pharmacienne. Elle est versée dans la rédaction et le dépôt de présentations de drogue nouvelle. Elle a constitué sa propre société et ses activités portent sur le dépôt de présentations de drogues nouvelles et de présentations abrégées de drogues nouvelles auprès de Santé Canada. Elle a formulé des observations concernant certaines parties de l’avis d’allégation de Novopharm et la présentation de drogue nouvelle de la demanderesse à l’égard de son produit EVISTA.
· Me Mark Feldstein, avocat américain autorisé à pratiquer devant le US Patent and Trademark Office; il est employé par le cabinet d’avocats Fennegan Henderson, à Washington. Ce cabinet représente la défenderesse Lilly US dans un contentieux devant les tribunaux des États‑Unis contre une société appelée Teva. Teva fournirait à Novopharm des échantillons de produits qui ont été fabriqués dans le cadre de la procédure contentieuse aux États‑Unis. Me Feldstein a témoigné à ce sujet.
· Mme Amy Ganden, directrice de laboratoire adjointe de Particle Technology Labs Ltd. (PTL). Ce laboratoire a analysé les échantillons fournis par Me Feldstein. Elle a fourni un rapport sur les résultats.
· M. David E. Bugay, directeur général d’Aptuit Consulting. Il se spécialise dans l’analyse de substances à l’état solide, particulièrement des substances de produits pharmaceutiques et les formes posologiques. Son témoignage concernait la question de la contrefaçon dans son affidavit principal. Il a produit un affidavit supplémentaire en réponse concernant des questions soulevées par M. Biggs, un témoin de Novopharm, sur la question de la contrefaçon.
[14] M. Williams, Mme Ganden et le M. Bugay ont tous trois été contre‑interrogés.
[15] La défenderesse a produit les affidavits des témoins suivants :
· Mme A. Louise McLean, technicienne juridique au cabinet des avocats de Novopharm. Elle a produit une copie de l’avis d’allégation et des copies des documents qui y sont mentionnés. Elle a produit un deuxième affidavit concernant la livraison de certains échantillons de Teva.
· M. Isador Kanfer, professeur à la faculté de pharmacie de l’Université Rhodes, en Afrique du Sud, auteur et éditeur de manuels concernant les médicaments, tous dans les domaines de la biodisponibilité, de la dissolution et de l’absorption des médicaments. Il a traité de questions concernant la validité.
· M. Mali Kadosh, directeur de projets de Teva, en Israël. Son témoignage concernait l’envoi de certains échantillons à Mme McLean, nommée ci‑dessus.
· Mme Shirley Zhao, chimiste analytique à Dalton Pharma Services. Son témoignage concernait l’analyse de certains échantillons fournis par Mme McLean, nommée ci‑dessus.
· M. Simon Biggs, professeur de science des particules et d’ingénierie à l’Université de Leeds, Royaume‑Uni. Ses travaux sont consacrés notamment à la mesure de la taille des particules, leur caractérisation et leur analyse. Son témoignage concernait la question de la contrefaçon. M. Biggs a fourni un autre affidavit en surréplique.
[16] M. Kanfer, Mme Zhao et le M. Biggs ont tous trois été contre‑interrogés.
[17] Le ministre n’a produit aucun élément de preuve et n’est pas intervenu activement dans à la présente procédure. Lilly US n’a pas participé activement à la présente procédure. Je suppose que Lilly Canada veillait à ses intérêts.
[18] Je retiens les observations qu’a faites le juge Harrington, de la Cour, dans la décision Lundbeck Canada Inc. c. Canada (Ministre de la Santé), 2009 CF 146; au paragraphe 74, il a noté que nous ne disposons pas de témoignages rendus de vive voix ni même de [traduction] « grands experts » dans des procédures comme celle‑ci : nous n’avons que des paroles sur papier. Sauf dans les cas les plus exceptionnels, le juge n’est pas en mesure de dire si certains témoins étaient évasifs, s’exprimaient de manière partiale ou suivaient les directives des avocats en vue d’inciter la Cour à avoir une piètre opinion du comportement des témoins de l’autre partie. J’ajoute ma voix à ceux qui prêchent dans le désert pour que des améliorations soient apportées au processus.
Questions en litige
[19] La présente procédure soulève deux questions : la validité et la contrefaçon du brevet 191. En ce qui a trait à la validité, deux motifs sont invoqués :
a. l’évidence;
b. l’absence d’utilité.
[20] Novopharm a invoqué un autre motif quant à la validité, soit le double brevet. Ses avocats ont indiqué à l’audience que ce motif ne serait plus invoqué.
[21] Novopharm a également allégué que son produit ne contreviendra pas aux revendications du brevet 191. Sur cette question, certains éléments de preuve ont été produits et demeureront confidentiels. À l’audience, les avocats des parties ont admis que le produit de Lilly Canada était visé par au moins certaines revendications du brevet 191 et ils ont admis que la revendication 7, qui vise une utilisation particulière du produit, n’est pas pertinente relativement à la présente procédure.
CHARGE de la preuve
[22] La question de savoir à qui incombe le fardeau de la preuve dans les instances relatives à un AC, lorsque la question de la validité d’un brevet ou de la contrefaçon d’un brevet est en cause est une question que je croyais résolue. Néanmoins, les parties à ces instances continuent à débattre la question. Il semble que la décision que j’ai récemment rendue dans Brystol‑Myers Squibb Canada Co. c. Apotex Inc., 2009 CF 137, ait donné de nouvelles munitions à ceux qui souhaitent sans cesse revenir sur le sujet. Je tiens à affirmer catégoriquement que dans la décision Brystol‑Myers je n’ai pas eu l’intention d’écarter l’enseignement de mes décisions antérieures en ce qui concerne la charge de la preuve.
[23] Pour être tout à fait clair, lorsqu’il s’agit de la charge de la preuve quant à l’invalidité, j’ai passé en revue la jurisprudence, plus particulièrement les arrêts récents de la Cour d’appel fédérale, et la décision Pfizer Canada Inc. c. Canada (Ministre de la Santé) (2008), 69 C.P.R. (4th) 191, 2008 CF 11, j’ai conclu comme suit au paragraphe 32 :
32 À mon avis, la décision de chacune des deux formations de la Cour d’appel fédérale n’est pas substantiellement divergente. Le juge Mosley de la Cour a concilié ces deux décisions dans les motifs qu’il a énoncés dans Pfizer Canada Inc. c. Apotex Inc., [2007] A.C.F. no 1271, 2007 CF 971 (aux paragraphes 44 à 51). Certains éléments, formulés comme suit, sont requis lorsque sont soulevées des questions de validité d’un brevet :
1. La seconde personne peut, dans son avis d’allégation, soulever un ou plusieurs motifs pour faire valoir l’invalidité.
2. La première personne peut, dans son avis de demande déposé auprès de la Cour, lier contestation à l’égard d’un ou de plusieurs de ces motifs.
3. La seconde personne peut produire une preuve pendant l’instance devant la Cour pour étayer les motifs à l’égard desquels a été liée contestation.
4. La première personne peut, à ses risques, se fier simplement sur la présomption de validité prévue par la Loi sur les brevets ou, si elle est plus prudente, présenter sa propre preuve quant aux motifs d’invalidité mis en cause.
5. La Cour apprécie la preuve. Si la première personne se fie uniquement sur la présomption, la Cour va malgré cela apprécier la solidité de la preuve produite par la seconde personne. Si cette preuve n’est pas concluante ni pertinente, la présomption prévaudra. Si les deux parties produisent une preuve, la Cour appréciera la preuve et tranchera la question selon la norme habituelle de la prépondérance des probabilités.
6. Si la preuve de l’une et l’autre partie s’équivaut à l’étape 5 (ce qui est rare), le requérant (la première personne) n’aura pas réussi à démontrer l’absence de fondement de l’allégation d’invalidité et n’aura pas droit à la délivrance de l’ordonnance d’interdiction sollicitée.
[24] J’ai formulé la question plus succinctement dans Pfizer Canada Inc. c. Canada (Ministre de la Santé), 2008 CF 500, au paragraphe 12 :
12 La seule question qui se pose en l’espèce est la validité. Pharmascience a soulevé trois arguments à cet égard. Pfizer et Pharmascience ont toutes deux présenté des éléments de preuve et fait des observations sur ces points. Au bout du compte, il me faut trancher l’affaire selon la prépondérance de la preuve, en me fondant sur les éléments de preuve dont je dispose et sur le droit actuellement en vigueur. Si, au vu des éléments de preuve, je conclus que l’affaire s’équilibre, il me faudra conclure que Pfizer n’a pas établi que l’allégation de Pharmascience est injustifiée.
[25] Les décisions précitées fixent, correctement à mon avis, l’état du droit relativement àa la charge de la preuve dans les procédures relatives à un AC en ce qui a trait à la question de l’invalidité.
[26] En ce qui concerne la contrefaçon, le droit est bien fixé : lorsqu’un fabricant de médicaments génériques a allégué la non‑contrefaçon, la déclaration qu’elle fait à cet égard dans son avis d’allégation est présumée vraie. La demanderesse (la première personne) a la charge de prouver, selon la prépondérance des probabilités, à la Cour que les allégations de non‑contrefaçon ne sont pas justifiées. Soulever simplement la possibilité de contrefaçon n’est pas suffisant. La Cour d’appel fédérale s’est clairement exprimée à ce sujet dans son récent arrêt Novopharm Limited c. Pfizer Canada Inc. (2005), 42 C.P.R. (4th) 97, 2005 CAF 270, aux paragraphes 19, 20 et 24 :
19 Dans Pharmacia Inc. c. Canada (Ministre de la Santé et du Bien‑être social) (1995), 64 C.P.R. (3d) 450 (C.A.F.), le juge Hugessen a examiné le fardeau de preuve qui incombe au fabricant de médicaments génériques en vertu du Règlement. Il a fait siens les motifs du juge de première instance, qui a décrit le fardeau en ces termes :
[...] les motifs qui poussent le titulaire du brevet à contester l'avis d'allégation du fabricant de médicaments génériques devraient être énoncés dans l'avis de requête introductive d'instance qui est déposé en application de l'art. 6(1) du Règlement. [...] Le fabricant de médicaments génériques peut ainsi être informé des motifs de l'opposition du titulaire du brevet et de la raison pour laquelle une ordonnance d'interdiction visant à empêcher la mise en marché de ses produits devrait être rendue. Initialement, c'est‑à‑dire devant le ministre, le fabricant de médicaments génériques a eu l'occasion de soulever la question de la non‑contrefaçon. À l'étape actuelle, devant la Cour, le fabricant a maintenant la possibilité de produire des éléments de preuve appuyant son énoncé détaillé. Voilà, essentiellement, la charge de présentation qui incombe à la partie intimée.
(Voir Pharmacia Inc. c. Canada (Ministre de la Santé et du Bien‑être social) (1995), 60 C.P.R. (3d) 328, aux pages 339 et 340 (C.F. 1re inst.), le juge Wetston)
20 À mon avis, cet énoncé demeure valable. Lorsque l'avis d'allégation est jugé suffisant, comme en l'espèce, le fardeau ultime incombe clairement à Pfizer, c'est‑à‑dire qu'il appartient à cette dernière d'établir, selon la prépondérance de la preuve, que les allégations formulées dans l'avis d'allégation ne sont pas justifiées. Novopharm n'a aucune obligation de fournir des éléments de preuve au soutien des allégations figurant dans son avis d'allégation et dans son énoncé détaillé (voir AB Hassle 2, au paragraphe 35). En conséquence, il suffisait à Novopharm de fournir des éléments de preuve au soutien de son énoncé détaillé afin de réfuter, au besoin, la preuve fournie par Pfizer dans le cadre de l'instance en interdiction.
[...]
24 Pour je ne sais quelle raison, Pfizer a décidé de s'en remettre aux seules spéculations du Dr Munson dans la présente instance. Le droit est bien établi sur ce point, c'est‑à‑dire qu'il ne suffit pas à Pfizer de soulever une simple possibilité de contrefaçon pour s'acquitter de son fardeau de preuve en vertu de l'article 6 (voir Glaxo Group Ltd. c. Canada (Ministre de la Santé et du Bien‑être social) (1998), 80 C.P.R. (3d) 424 (C.F. 1re inst.), au paragraphe 9). En s'appuyant uniquement sur le témoignage du Dr Munson, Pfizer n'a pas satisfait à son obligation de prouver que l'énoncé d'allégation de Novopharm n'était pas justifié.
Interprétation des revendications
[27] La Cour suprême du Canada a statué que la Cour doit tout d’abord interpréter les revendications en cause avant de passer à l’examen des questions relatives à la validité et à la contrefaçon de celles-ci, et ce, dans le but de cerner ce que l’inventeur jugeait essentiel dans les revendications. Cette interprétation doit être téléologique, par souci d’équité à la fois envers le breveté et le public, comme l’indique le juge Binnie, s’exprimant pour la Cour suprême dans l’arrêt Whirlpool Inc. c. Camco Inc., [2000] 2 R.C.S. 1067 :
43 Dans des poursuites en matière de brevet, la première étape consiste donc à interpréter les revendications. L’interprétation des revendications précède l’examen des questions de validité et de contrefaçon.
[…]
45 L’interprétation téléologique repose donc sur l’identification par la cour, avec l’aide du lecteur versé dans l’art, des mots ou expressions particuliers qui sont utilisés dans les revendications pour décrire ce qui, selon l’inventeur, constituait les éléments « essentiels » de son invention.
[28] La date d’interprétation du brevet 191 pertinente, puisqu’il s’agit d’un brevet relevant de la « nouvelle » Loi sur les brevets, est celle de la publication de celui-ci, soit le 2 octobre 1997. La Cour doit l’interpréter, en examinant les revendications au regard de cette date, sous l’angle de la personne versée dans l’art, à l’aide, si nécessaire, de témoignages d’experts concernant la signification de certains termes et les connaissances que la personne versée dans l’art est censée posséder. La Cour doit tenir compte de l’ensemble de la divulgation du brevet et des revendications. Là encore, on compte plusieurs décisions enseignant ce principe, notamment l’arrêt de la Cour d’appel fédérale rendu par la juge Sharlow dans l’affaire Novopharm Ltd. c. Janssen‑Ortho Inc., 2007 CAF 217, au paragraphe 4. (Il y a lieu de souligner que le brevet en cause dans cette affaire était un brevet visé par l’ancienne Loi sur les brevets et, par conséquent, la date d’examen pertinente était différente.) :
4 Chaque fois que la validité ou la contrefaçon d'un brevet est en question, il y a nécessité d'interpréter la revendication : Whirlpool Corp. c. Camco Inc., [2000] 2 S.C.R. 1067, au paragraphe 43. La date pertinente pour l'interprétation du brevet 080 est la date de sa délivrance, soit le 23 juin 1992. Il faut comprendre le brevet comme destiné à une personne versée dans l'art dont il relève et en tenant compte des connaissances qu'une telle personne est censée posséder à la date pertinente. L'interprétation du brevet appartient à la Cour; elle doit se fonder sur l'ensemble de l'exposé de l'invention et de la revendication, lus à la lumière de témoignages d'experts concernant la signification de certains termes et les connaissances que la personne versée dans l'art est censée posséder à la date pertinente.
Personne versée dans l’art
[29] Les parties ont consacré peu de temps à débattre la définition de la personne versée dans l’art et à qui le brevet 191 s’adressait. Novopharm, par l’entremise de son témoin, M. Kanfer, au paragraphe 18 de son affidavit, en a donné la définition suivante :
[traduction]
« […] la personne possédant un diplôme en sciences, axé sur la physiologie et de préférence dans le domaine de la pharmacie, comptant au moins plusieurs années d’expérience en formulation pharmaceutique dans un milieu universitaire ou dans l’industrie. »
[30] Les avocats de la demanderesse ont accepté cette définition dans leur plaidoirie. Je l’accepte également.
DESCRIPTION du brevet 191
[31] Le brevet 191 commence à la page 1 en précisant que l’invention vise une plage granulométrique d’une classe de composés pharmaceutiques appelés benzothiophènes, cette plage augmente la biodisponibilité et permet le contrôle pendant la fabrication :
Cette invention relève des domaines pharmaceutiques et de la chimie organique et permet d’obtenir un composé du benzothiophène, sous forme de particules, qui est utile pour le traitement de différentes indications médicales, y compris l’ostéoporose et l’abaissement du taux de lipide. Plus particulièrement, la plage granulométrique du benzothiophène permet d’augmenter sa biodisponibilité et le contrôle pendant la fabrication.
[32] Plus loin, aux pages 1 et 2, le brevet restreint l’analyse à un benzothiophène, le raloxifène, utile pour traiter l’ostéoporose, mais on indique qu’il existe des problèmes de solubilité du raloxifène affectant sa biodisponibilité et sa fabrication :
Le développement du raloxifène a été quelque peu entravé par ses caractéristiques physiques : sa biodisponibilité et sa fabrication. Par exemple, il est en général insoluble ce qui peut nuire à sa biodisponibilité. De toute évidence, toute amélioration des caractéristiques physiques du raloxifène pourrait éventuellement améliorer ses qualités thérapeutiques et sa capacité de production.
[33] À la page 2 figure la description générale de l’invention du brevet. Le raloxifène est représenté par sa formule chimique développée :
Cette invention donne un composé de formule (I)
ainsi que ses sels et ses solvates de qualité pharmaceutique, caractérisés par la forme de leurs particules, à savoir des particules de taille moyenne inférieure à 25 microns et de préférence comprises entre 5 et 20 microns environ.
[34] L’invention est donc,considérée comme une méthode de fabrication du raloxifène en particules de taille inférieure à 25 microns environ et de préférence entre 5 et 20 microns environ. D’autres déclarations indiquent qu’au moins 90 % des particules ont une taille inférieure à 50 microns, de préférence inférieure à 35 microns. Il est souligné que ce raloxifène peut être formulé avec des composés pharmaceutiques en vue du traitement de l’ostéoporose et d’autres conditions.
[35] Il est dit que les avantages d’arriver à une granulométrie de particules dans la plage étroite précisée se rapportent aux capacités de dissolution, de biodisponibilité et d’amélioration de la fabrication. Aux pages 2 et 3 du brevet, il est précisét :
On a maintenant trouvé qu’en traitant les composés de formule (I), de façon à obtenir une granulométrie des particules située dans une plage étroite précisée, on peut préparer des compositions pharmaceutiques qui présentent un profil consistant de dissolution in vitro et une biodisponibilité in vivo pour l’ingrédient actif. En plus d’apporter ces caractéristiques voulues de dissolution et de biodisponibilité, le contrôle de la granulométrie des particules dans une plage étroite a également entraîné des améliorations importantes des capacités de production.
[36] La granulométrie et la plage des particules sont mentionnées à nouveau à la page 3 :
La granulométrie moyenne des composés de formule (I), telle que déterminée par l’invention, est inférieure à 25 microns environ, de préférence entre 5 et 20 microns environ. De plus, l’invention comprend les composés de formule (I) avec au moins 90 % des particules ayant une taille inférieure à 50 microns environ, de préférence inférieure à 35 microns environ. Encore mieux, la plage granulométrique moyenne est située entre 5 et 20 microns environ, avec au moins 90 % des particules d’une taille inférieure à 35 microns environ.
[37] Aux pages 4 et 5 du brevet, on parle de stéréotypes, à savoir qu’il est possible d’augmenter la solubilité en réduisant la taille des particules, mais la réduction de la taille des particules entraîne des problèmes de fabrication tels que l’échauffement des ingrédients et leur agglomération dans les machines. Il doit y avoir un compromis entre les deux :
On peut souvent améliorer la biodisponibilité des composés à solubilité faible en augmentant la surface des particules formulées. En général, la surface par unité de volume augmente quand la taille des particules diminue. Diverses techniques de mouture ou de broyage sont bien connues dans le métier […] les matières très finement divisées présentent des difficultés, la préparation de tablettes ou le remplissage de capsules coûtent cher parce que la matière ne s’écoulera pas bien et des grumeaux pourraient ainsi se former dans les machines. Ces difficultés de finition génèrent un produit final qui n’est pas homogène et qui n’est pas acceptable en pharmacie. En outre, le processus de mouture génère physiquement de la chaleur et de la pression sur la matière, ces conditions conduisent à la dégradation chimique du composé, c’est pourquoi on évite habituellement au maximum d’utiliser ces techniques de mouture.
Donc, il existe toujours une dynamique entre les propriétés qui permettent d’obtenir une biodisponibilité maximale (superficie des particules), ce sont les limites pratiques de fabrication. Le point de compromis qui indique la « meilleure solution » est unique à chaque situation et sa détermination est unique.
[38] À la page 5, le brevet indique au lecteur que le raloxifène, à l’état brut, possède une distribution granulométrique très large, avec un diamètre volumétrique allant de 110 à 200 microns environ. La granulométrie est effectuée à l’aide d’un appareil Horiba LA900. À la page 7, la technique de mesure granulométrique d’un raloxifène, dont on a réduit la taille des particules, est décrite plus en détail :
La mesure de la taille des particules du chlorhydrate de raloxifène réduit s’est effectuée comme suit. L’analyse de la distribution de la taille des particules au moyen de la diffusion par laser est effectuée sur un petit échantillon de matière réduite en suspension dans environ 180 ml d’une solution d’agent dispersant. On ajoute l’échantillon à l’agent dispersant jusqu’à ce qu’un niveau acceptable d’occultation de la lumière laser soit atteint, à ce moment‑là, on mesure la distribution de la taille des particules. Avant la mise en suspension de l’échantillon, une solution d’agent dispersant avait été préparée en ajoutant 20 gouttes de dispersant Coulter 1A à une solution aqueuse de chlorhydrate de raloxifène. La solution dispersante a été filtrée avec un filtre à membrane microporeuse de 0,2 micron afin d’obtenir la solution dispersante voulue sans particule.
Dans les cinq minutes qui suivaient la préparation de cette solution dispersante, on a effectué à trois reprises la mesure de la taille des particules.
[39] À la page 8, on commence une analyse du taux de dissolution du raloxifène et de son absorption dans le tractus gastro‑intestinal, donc de l’effet sur sa biodisponibilité :
Compte tenu de la faible solubilité, la vitesse à laquelle la forme posologique se dissout dans le tractus intestinal est susceptible d’avoir un impact sur le taux et l’étendue de l’absorption du composé actif. Pour beaucoup de médicaments, la taille et la superficie des particules sont les deux propriétés physiques qui peuvent modifier le taux de dissolution de leur forme pharmaceutique.
[40] Aux pages 9 à 12 suit une description des essais in vitro et in vivo de raloxifène, avec différentes tailles de particules, obtenues par recristallisation (qualifié de lot de contrôle), par micronisation et par deux formes de broyage. Comme il est indiqué à la page 9,
Pour déterminer l’effet de la taille et de la superficie des particules de chlorhydrate de raloxifène sur sa dissolution in vitro, on a obtenu des lots de particules avec différentes distributions granulométriques au moyen de la recristallisation et puis on les a modifiés à l’aide de différentes technologies de broyage.
[41] Des tableaux indiquant la superficie et la taille des particules ainsi que la vitesse de dissolution des échantillons sont présentés aux onglets 1, 2 et 3. À la page 11, le brevet postule que l’on ne peut prédire, au moyen de la superficie des particules, mesurée au moyen d’une certaine technique, la dissolution de celles-ci:
L’hypothèse émise est la suivante : la superficie mesurée par la technique d’adsorption de l’azote par les différents types de raloxifène broyé ne permet pas de prédire la superficie effectivement accessible au milieu dissolvant.
[42] À la page 12, le brevet indique qu’une décision a donc été prise, à savoir de continuer à considérer la taille des particules comme étant un facteur de rendement du médicament :
Sur la base de ces conclusions, la décision a été prise de continuer à considérer la composition granulométrique comme un paramètre de contrôle permettant d’assurer un rendement constant du médicament relatif à la libération du composant actif du médicament.
[43] Comme il est indiqué dans les pages 12 à 15 du brevet, on a réalisé une étude où on a administré à des singes du raloxifène de deux lots différents, un lot avec des particules de taille moyenne de 48,1 microns (lot 5A) et l’autre avec des particules de taille moyenne de 9,0 microns (lot 5B).
[44] À la page 15 du brevet, il est indiqué que la taille des particules est critique et que l’étude confirme que les essais in vitro peuvent confirmer l’absorption in vivo :
Ces données constituent une preuve supplémentaire de la nature critique de la granulométrie des particules relative à l’impact sur la biodisponibilité. L’étude confirme également la capacité de discriminer la méthode de dissolution in vitro et sa relation avec l’absorption in vivo. Une fois de plus, les différences observées dans les profils de dissolution in vitro se traduisent par des différences d’absorption in vivo.
[45] Sur la base de cette étude, il a été établi des spécifications pour la taille des particules et il a été entrepris des travaux pour justifier les limites établies. À la page 15 et à la page 17, le lecteur était informé que des lots de raloxifène en vrac avaient été broyés, formulés en comprimés, puis étudiés :
Sur la base des travaux susmentionnés et des données générées par les propriétés physiques, on a établi des spécifications pour la taille des particules. L’invention prévoit que la moyenne de la taille des particules, déterminée par diffraction de la lumière laser, devrait être inférieure à environ 25 microns. En outre, 90 % des particules en volume devraient être inférieures à 50 microns, ce qui tient compte de la caractérisation de la distribution. De préférence, la taille des particules devrait être comprise entre 5 et 20 microns environ et 90 % de ces particules devraient avoir une taille inférieure à 35 microns environ. Pour justifier cette plage, des lots en vrac ont été broyés sur cylindre et des échantillons des extrêmes disponibles ont été mis sous forme de comprimés formulés et puis des essais de dissolution in vitro ont été effectués. Dans une étude, on a reçu six lots en vrac de chlorhydrate de raloxifène (environ 1 kg) et on a fabriqué des comprimés formulés de 60 mg de chlorhydrate de raloxifène qui étaient représentatifs des comprimés utilisés pour les essais cliniques de la phase III.
[…]
Une étude semblable a été effectuée avec le médicament en vrac et sept granulométries différentes, chacune formulée en comprimés de 60 mg.
[46] Les données ainsi que les tableaux concernant ces études sont présentés. Une conclusion est énoncée à la page 18. Cette conclusion, soutient le demandeur, constitue l’étape inventive du brevet : à savoir que, dans la plage granulométrique déclarée, les caractéristiques relatives à la biodisponibilité et à l’absorption in vivo sont étonnamment cohérentes :
Compte tenu de la relation établie entre la dissolution in vitro et l’absorption in vivo, il résulte que la plage de distribution granulométrique revendiquée dans ce brevet présentera des caractéristiques d’absorption et de biodisponibilité in vivo étonnamment cohérentes.
[47] Aux pages 18 et 19, suit une analyse relative à la taille des particules et à la fabrication. Des particules trop fines entraînent un écoulement médiocre et un mauvais contrôle du processus. Les contraintes de taille des particules prescrites par le brevet apportent donc plus de souplesse au processus. À la page 19 :
Une granulométrie trop fine peut mener à un mauvais écoulement des granulés et à un mauvais contrôle du poids individuel des comprimés pendant l’étape de compression. Ainsi, les contraintes relatives à la petite taille des particules, mentionnées précédemment, ont aussi abouti à rendre le processus plus apte à l’automatisation, et ce, en réduisant les variations de l’eau requise pendant l’étape de granulation et en produisant des granulés broyés à sec de répartition appropriée. On évite ainsi le rejet de comprimés pendant la compression à cause d’un poids inacceptable.
[48] De la page 19 à la page 36, on donne différentes formules de fabrication de comprimés contenant du raloxifène et des ingrédients ajoutés (excipients). Le brevet se termine avec huit revendications.
REVENDICATIONS DU BREVET 191
[49] Les huit revendications du brevet 191 sont les suivantes :
1. Un composé de formule I
et les sels de qualité pharmaceutique de ce composé, caractérisés par leur forme, à savoir que le composé se présente sous forme de particules, les particules en question ont une taille moyenne inférieure à 25 microns, au moins 90 % de ces particules ont une taille inférieure à 50 microns.
2. Le composé de la revendication 1 dans lequel les particules en question ont une taille moyenne comprise entre 5 et 20 microns.
3. Le composé de la revendication 1 ou 2 dans lequel au moins 90 % des particules en question ont une taille inférieure à 35 microns.
4. Une composition pharmaceutique comprenant ou formulée en utilisant le composé conforme à l’une des revendications 1, 2 ou 3, ou un sel de qualité pharmaceutique de ce composé, combiné avec un ou plusieurs supports, diluants ou excipients de qualité pharmaceutique.
5. Un composé d’une des réclamations 1, 2 ou 3 qui est du chlorhydrate de 6‑hydroxy‑2‑(4‑hydroxy‑phényl)‑3‑[4‑(2‑pipéridinoéthoxy)benzoyl]benzo[b]thiophène.
6. L’utilisation d’un composé de la revendication 5 ou d’un sel de qualité pharmaceutique de ce composé servant à inhiber l’ostéoporose chez une personne qui en a besoin.
7. L’utilisation d’un composé de la revendication 5 ou d’un sel de ce composé de qualité pharmaceutique pour la prévention du cancer du sein chez une femme qui en a besoin.
8. Une composition pharmaceutique comprenant ou formulée en utilisant le composé de la revendication 5 et un ou plus d’un support, diluant ou excipient de qualité pharmaceutique.
[50] Le composé tel que décrit dans la formule (I) de la revendication 1 est le même que celui qui est énoncé dans la revendication 5 et peut être simplement désigné comme du raloxifène. Le sel de qualité pharmaceutique peut être défini, aux fins de la présente procédure, comme du chlorhydrate. Ainsi, les réclamations peuvent être réécrites plus succinctement comme suit :
a. Chlorhydrate de raloxifène sous forme de particules ayant une taille moyenne de moins de 25 microns, au moins 90 % des particules ont une taille inférieure à 50 microns.
b. Selon la revendication 1, avec des particules ayant une taille moyenne comprise entre 5 et 20 microns.
c. Selon les revendications 1 et 2, avec 90 % des particules ayant une taille inférieure à 35 microns.
d. Une composition pharmaceutique utilisant un composé des revendications 1, 2 ou 3.
e. Un composé d’une des revendications 1, 2 ou 3 comprenant du chlorhydrate de raloxifène.
f. Utilisation du composé de la revendication 5 pour inhiber l’ostéoporose.
g. (N’est pas en cause). Utilisation de ce composé pour la prévention du cancer du sein.
h. Une composition pharmaceutique selon la revendication 5.
[51] Il n’y a pas de controverse sur les éléments essentiels des revendications et, aux fins de la présente procédure, nous ne sommes appelés à nous pencher que sur les revendications 1, 2 et 3. Les éléments essentiels de ces revendications sont les suivants :
Revendication 1 : ‑Chlorhydrate de raloxifène
i. Sous forme de particules
ii. Ces particules ayant une taille moyenne de moins de 25 microns, au moins 90 % des particules ont une taille moyenne de moins de 50 microns
Revendication 2 : Le composé de la revendication 1 où la taille moyenne des particules est comprise entre 5 et 20 microns.
Revendication 3 : le composé des revendications 1 et 2 où au moins 90 % des particules ont une taille de moins de 35 microns.
contrefaçon
[52] Aux fins de l’examen des allégations de non‑contrefaçon de Novopharm, il est constant que seule la revendication 1 doit être examinée. Il est présumé que Novopharm formulera son chlorhydrate de raloxifène en compositions pharmaceutiques pour une utilisation destinée à l’ostéoporose. La seule question en litige concerne la taille des particules du chlorhydrate de raloxifène. Les paramètres les plus généraux de la taille des particules sont ceux qui se trouvent dans la revendication 1 qui exige que la taille des particules soit d’au moins environ 25 microns et qu’au moins 90 % des particules aient une taille de moins de 50 microns.
[53] Aux pages 36 et 37 de son avis d’allégation, Novopharm fait des observations sur son allégation de non‑contrefaçon et déclare, entre autres, ce qui suit :
Les comprimés de Novopharm ne porteront pas atteinte aux revendications du brevet 191. Les comprimés de Novopharm ne contiendront pas de particules de raloxifène, ou un de ses sels de qualité pharmaceutique, dont la taille est inférieure à environ 25 microns, et qui a au moins 90 % des particules d’une taille inférieure à 50 microns, tel qu’il est revendiqué et requis par le brevet 191. Les particules de raloxifène que Novopharm va utiliser