Bristol-Myers Squibb Canada Co c. Teva Canada Limited

Bristol-Myers Squibb Canada Co c. Teva Canada Limited
Base de données – Cour (s)
Décisions de la Cour fédérale
Date
2016-06-08
Référence neutre
2016 CF 580
Numéro de dossier
T-1364-14
Notes
Une correction fut apportée le 18 Septembre 2017
Contenu de la décision
Date : 20160608
Dossier : T-1364-14
Référence : 2016 CF 580
[TRADUCTION FRANÇAISE]
Ottawa (Ontario), le 8 juin 2016
En présence de madame la juge Mactavish
ENTRE :
BRISTOL-MYERS SQUIBB CANADA CO., BRISTOL‑MYERS SQUIBB HOLDINGS IRELAND ET NOVARTIS AG
demanderesses
et
TEVA CANADA LIMITÉE ET
LE MINISTRE DE LA SANTÉ
défendeurs
JUGEMENT PUBLIC ET MOTIFS
(Jugement et motifs confidentiels publiés le 27 mai 2016)
TABLE DES MATIÈRES
[blank] [en blanc]
Paragraphe
I. Introduction…………………………………………………...………
1
II. Contexte…………………………………………………………..……
9
III. Le développement de l’antirétroviral atazanavir………………………
27
IV. Le brevet 840……………………………………………………..……
51
A) Le fardeau de la preuve et la norme de preuve………….……
54
B) Le critère visant l’évidence…………………………………..…
58
C) L’allégation de Teva relativement à l’évidence est-elle justifiée?
62
(i) L’identité de la personne versée dans l’art ……..…
63
(ii) Les connaissances générales courantes pertinentes…
64
(iii) Les pages 200 et 201 de la demande de brevet AU 479 étaient-elles accessibles au public dès le 22 avril 1996?
72
(iv) La lettre de l’Office européen des brevets était-elle accessible au public dès le 22 avril 1996?……….……
95
(v) Le concept inventif du brevet 840……………………
104
a) Principes juridiques entourant la définition du concept inventif du brevet……………………
107
b) Conclusions concernant le concept inventif du brevet 840……………………………………….
120
(vi) Les différences entre l’état de la technique et le concept inventif du brevet 840 étaient-elles évidentes?…………
147
a) Était-il évident de commencer par l’exemple 22B du brevet AU 479?………
149
b) Le fait de commencer par la chaîne principale de l’azapeptide était-il évident?.............…
183
(vii) Les modifications apportées à la chaîne principale de l’azapeptide étaient-elles plus ou moins évidentes?…
189
(viii) Conclusion concernant l’évidence……….…
214
D) Antériorité……………………………………….……………
222
(i) Principes juridiques entourant l’antériorité……………
225
(ii) Le critère applicable à l’antériorité………..…………
229
(iii) L’allégation de Teva relativement à l’antériorité est-elle justifiée?…………………....………………….........…
238
(iv) Conclusion concernant l’antériorité………….………
264
E) Conclusion concernant le brevet 840…………….……………
265
V. Le brevet 736…………………………………………………………
266
A) Revendications concernant l’interprétation…………
266
(i) Principes juridiques régissant l’interprétation d’un brevet et de ses revendications……………………
282
(ii) La position des demanderesses relativement à l’interprétation………………………….
285
(iii) La position de Teva relativement à l’interprétation…
306
(iv) Analyse de l’interprétation………………..……
339
(v) Conclusion relativement à l’interprétation adéquate du brevet 736………………………………………….
374
B) L’allégation de Teva relativement à l’évidence est-elle justifiée?
375
(i) Le développement du sel de bisulfate d’atazanavir de Type I………………………………..……………..…
389
(ii) L’identité de la personne versée dans l’art ……………
403
(iii) Les connaissances générales courantes pertinentes……
405
(iv) Le concept inventif du brevet 736……..………………
413
a) Biodisponibilité………………………………
418
b) Cristallinité……………………………………
427
c) Stabilité…………………………………………
431
d) Comportement de transformation in situ………
435
e) Conclusions concernant le concept inventif du brevet 736…………………………….………
446
(v) Les différences entre l’état de la technique et le concept inventif du brevet 736 étaient-elles évidentes?…………
448
a) Dans quelle mesure un inventeur doit-il pouvoir prédire les propriétés avantageuses d’un composé pour que l’invention du composé soit évidente?…
449
b) L’application de ces principes en l’espèce……
481
(vi) Conclusion concernant l’évidence……………………
509
C) Conclusion concernant le brevet 736…………………………
511
VI. Dépens………………………………………...………………………
512
I. Introduction [1] Depuis que ses effets sur la population humaine ont été reconnus il y a près de 40 ans, le virus de l’immunodéficience humaine s’est révélé un fléau aux proportions inimaginables. Le virus, ainsi que le syndrome d’immunodéficience acquise qu’il cause, a fait plus de 34 millions de victimes, et près de 40 millions de personnes en sont porteuses.
[2] S’il n’est pas traité, le VIH provoque la détérioration du système immunitaire du patient, ce qui cause l’apparition d’infections opportunistes qui sont associées au sida caractérisé, une condition qui, pendant de nombreuses années, entraînait presque invariablement la mort.
[3] La communauté scientifique a longtemps cherché des traitements qui, à défaut de guérir le VIH/sida, permettraient de gérer le virus. La découverte des inhibiteurs de protéase au cours des années 1990 a marqué un tournant dans le traitement des patients porteurs du VIH/sida.
[4] L’inhibiteur de protéase appelé « atazanavir » fait partie de cette classe de médicaments de « deuxième génération ». Les demanderesses affirment que l’atazanavir est l’un des plus importants médicaments contre le VIH jamais développés et qu’il a été le traitement privilégié du VIH à base d’inhibiteurs de protéase pendant près d’une décennie.
[5] Les demanderesses ont inscrit deux brevets portant sur l’atazanavir (les brevets en cause dans la présente instance) au Registre tenu par Santé Canada en vertu de l’article 4 du Règlement sur les médicaments brevetés (avis de conformité), (DORS/93-133, modifié), (Règlement sur les MB(AC)). Les brevets canadiens portant le numéro 2 250 840 (brevet 840) appartiennent à Novartis AG, tandis que les brevets portant le numéro 2 317 736 (brevet 736) appartiennent à Bristol-Myers Squibb. L’atazanavir est vendu au Canada par Bristol-Myers Squibb Canada Co. sous la marque « REYATAZ ® », conformément à un avis de conformité délivré par le ministre de la Santé.
[6] Le brevet 840 concerne l’invention de l’atazanavir et expirera le 14 avril 2017. Le brevet 736 concerne l’invention du bisulfate d’atazanavir. Ce brevet expire le 22 décembre 2018.
[7] Teva Canada Limitée souhaite vendre l’atazanavir au Canada et elle cherche à obtenir un avis de conformité du ministre de la Santé qui lui permettrait de le faire. Le 22 avril 2014, Teva a signifié un avis d’allégation à Bristol-Myers Squibb Canada Co. alléguant, entre autres choses, que le brevet 840 tout comme le brevet 736 sont invalides pour plusieurs raisons, notamment l’antériorité, l’évidence et l’absence d’utilité. La contrefaçon de brevet n’est pas alléguée en l’espèce.
[8] Dans la présente instance, les demanderesses cherchent à interdire au ministre de délivrer un avis de conformité à Teva avant l’expiration du brevet 840 et du brevet 736. J’ai conclu que les allégations d’invalidité avancées par Teva relativement au brevet 840 ne sont pas justifiées. Par conséquent, la demande visant à obtenir, en vertu de l’article 6 du Règlement sur les MB(AC), une ordonnance interdisant au défendeur, le ministre de la Santé, de délivrer un avis de conformité à Teva relativement à son produit atazanavir jusqu’à l’expiration du brevet 840 est accueillie. Je conclus néanmoins que l’allégation de Teva concernant l’évidence est justifiée en ce qui concerne le brevet 736. La demande visant à obtenir une ordonnance d’interdiction relativement au brevet 736 est donc rejetée.
II. Contexte [9] Au début des années 1980, les médecins ont observé que les membres de certaines populations de patients (notamment les homosexuels, les hémophiles et les utilisateurs de drogues injectables) souffraient d’infections inhabituelles et que leur système immunitaire était gravement affaibli. Vu la similitude des symptômes des patients, on a émis l’hypothèse selon laquelle la cause sous-jacente de ces symptômes était un agent transmissible.
[10] Peu après, le rétrovirus VIH a été découvert. Il existe deux souches du VIH : le VIH de type 1 et le VIH de type 2. Le VIH de type 1, la souche la plus répandue des deux, est prédominant au sein de la population nord-américaine. Le VIH de type 2 est concentré en Afrique.
[11] Il a été établi que le VIH s’attaque à certaines cellules du système immunitaire, ce qui engendre une incapacité de combattre les infections. S’il n’est pas traité, le virus finit par compromettre le système immunitaire au point où le patient contracte le SIDA, une maladie qui entraîne sa mort. La mort est habituellement attribuée à une infection opportuniste, c’est-à-dire une infection secondaire qui s’aggrave en raison de l’affaiblissement du système immunitaire du corps.
[12] Les recherches menées au milieu des années 1980 ont permis de cerner le mécanisme de réplication du virus, tandis qu’une grande partie des recherches subséquentes ont porté sur le développement de médicaments capables d’entraver le processus de réplication du virus et, par le fait même, de prévenir les nouvelles infections.
[13] La première classe de médicaments anti-VIH a vu le jour en 1987. Ces médicaments étaient connus sous le nom d’inhibiteurs nucléotidiques de la transcriptase inverse (ou INTI). Les INTI, qui empêchent la transcriptase inverse virale de transformer un ARN viral en ADN, étaient initialement administrés en tant que monothérapie utilisant un seul INTI.
[14] Même si les INTI présentent une activité initiale puissante contre le VIH en culture cellulaire, ils avaient peu d’incidence sur les taux de survie des patients lorsqu’ils étaient administrés en tant que monothérapie, étant donné que les patients ne se conformaient pas rigoureusement au régime posologique et qu’ils développaient une résistance au médicament. Le processus de réplication du VIH est très rapide; en effet, des milliards de copies du virus sont produites en une seule journée. Ce processus de réplication rapide entraîne des mutations dans le génome viral, ce qui peut mener à la pharmacorésistance. La pharmacorésistance posait un problème de taille au développement de médicaments contre le VIH.
[15] Au milieu des années 1990, la Federal Drug Administration, aux États-Unis, avait homologué cinq INTI différents pour le traitement de l’infection au VIH. Cependant, chacun de ces médicaments causait des effets secondaires désagréables, et aucun ne parvenait à procurer des bénéfices à long terme lorsque prescrit comme traitement indépendant. En effet, dès 1992, il était apparent que le traitement du VIH uniquement au moyen d’INTI n’était pas efficace et qu’il fallait développer d’autres formes de traitement.
[16] En 1995, une nouvelle classe de médicaments, appelés « inhibiteurs de protéase », a été mise en marché. Les premiers de ces inhibiteurs de protéase à faire leur apparition sur le marché ont été le saquinavir, le ritonavir et l’indinavir.
[17] Contrairement aux INTI, les inhibiteurs de protéase s’attaquent à la protéase du VIH, une protéine qui joue un rôle essentiel dans le processus de réplication virale. Les protéases sont des enzymes qui décomposent d’autres protéines par l’hydrolyse du chaînon amide (peptide) qui lie ensemble les acides aminés. Comme la protéase du VIH est nécessaire au processus de réplication du VIH, elle constituait une cible pour le développement de médicaments anti-VIH.
[18] La protéase du VIH est constituée de plusieurs poches dans lesquelles se lient les chaînes latérales de ses substrats de peptide. En se liant sur le site actif de la protéase, les inhibiteurs de protéase empêchent la protéase de se lier aux chaînes d’acides aminés, interférant ainsi avec le processus de réplication virale.
[19] Selon un système de nomenclature bien connu, les chaînes latérales peptidiques qui se lient à une protéase sont désignées...P3-P2-P1*P1’-P2’-P3’... et l’astérisque (*) réfère à l’emplacement de la liaison scissile. La liaison scissile est la liaison amide qui est clivée ou hydrolysée par la protéase du VIH.
[20] La liaison d’un composé à une enzyme est souvent comparée au fonctionnement d’une clé et d’une serrure, le site actif de la protéine étant la serrure dans laquelle le substrat spécifique (la clé) s’insère et se lie. Au moment de la liaison, chacune des chaînes latérales « P » s’insère dans une pochette complémentaire « S » de la protéase. Le processus de liaison est décrit ci‑dessous :
[21] L’inhibiteur de protéase a donc été conçu pour créer une molécule qui, en raison de sa similitude avec la protéine à laquelle la protéase se fixerait naturellement, est capable de se lier à l’enzyme protéase, ce qui l’empêche d’agir sur sa cible habituelle. En imitant les substrats peptidiques, les inhibiteurs de protéase se lient au VIH, ce qui empêche l’hydrolyse et arrête l’infection au VIH. On appelle « peptidomimétiques » les inhibiteurs qui imitent les substrats peptidiques, mais qui ont été modifiés de manière à empêcher leur clivage.
[22] Les inhibiteurs de protéase sont considérés comme les antirétroviraux les plus puissants qui ont été développés jusqu’à maintenant et ils ont eu une incidence importante sur les taux de survie des patients. Toutefois, les inhibiteurs de protéase de première génération, dont le saquinavir, le ritonavir et l’indinavir, posaient certains problèmes. Notamment, les médicaments devaient être pris en grandes quantités parce qu’une infime partie atteignait le système sanguin du patient, un phénomène appelé « faible biodisponibilité ». Il fallait également prendre les médicaments plusieurs fois par jour, selon un horaire précis, de sorte qu’il était difficile pour les patients de se conformer rigoureusement au régime posologique. De plus, le non-respect du régime posologique par le patient avait pour effet de permettre la mutation du génome protéasique du VIH, de sorte qu’il développait une résistance au médicament souvent après seulement quelques mois d’utilisation.
[23] C’est donc dire qu’à la fin des années 1980 et au début des années 1990, la communauté scientifique souhaitait ardemment développer de meilleurs inhibiteurs de protéase de « deuxième génération » et que de nombreux établissements universitaires et plus d’une douzaine de compagnies de recherche pharmaceutique travaillaient à résoudre le problème. Ciba-Geigy Ltd. (qui est devenue par la suite Novartis) était du nombre. Ce sont les travaux de recherche de Ciba‑Geigy qui ont mené à la découverte de l’atazanavir ou du REYATAZ®.
[24] Depuis sa mise en marché en 2003, le REYATAZ® est devenu l’un des traitements recommandés pour combattre le VIH. Selon le témoignage du Dr Jay Dobkin, un spécialiste des maladies infectieuses comptant plusieurs dizaines d’années d’expérience clinique en traitement de patients atteints du VIH, la mise en marché du REYATAZ® venait combler un besoin jusqu’alors insatisfait en permettant un traitement efficace du VIH tout en offrant une barrière élevée à la résistance. Le REYATAZ® favorisait le respect par les patients de leur régime posologique, car il pouvait être administré une fois par jour en raison de sa biodisponibilité intrinsèque. De l’avis du Dr Dobkin, le REYATAZ® présentait une meilleure toxicité, et les profils des effets secondaires offraient également un avantage important par rapport aux inhibiteurs de protéase de première génération.
[25] S’appuyant sur ses nombreuses années d’expérience clinique, le Dr Dobkin a déclaré que le respect rigoureux d’un régime posologique, composé entre autres de REYATAZ®, permettait d’éliminer indéfiniment le processus de réplication virale et, de ce fait, d’améliorer considérablement l’espérance de vie des personnes atteintes du VIH. Il estime que le REYATAZ® est plus efficace que les inhibiteurs de protéase de première génération et qu’il reste l’un des meilleurs inhibiteurs de protéase de deuxième génération. Les demanderesses ont également invoqué le témoignage de M. Tom Brogan, un économiste jouissant d’une grande expérience dans l’industrie pharmaceutique, au cours duquel il a attesté le succès commercial du REYATAZ®.
[26] En effet, le Dr Richard Ogden, l’un des propres experts de Teva, a reconnu que le développement de l’atazanavir avait nécessité un [traduction] « effort considérable » qui avait permis de [traduction] « combler un besoin insatisfait ».
III. Le développement de l’atazanavir [27] Le témoignage du Dr Alexander Fässler a porté sur le développement de l’atazanavir. Le Dr Fässler est un chercheur scientifique à Ciba-Geigy et l’un des inventeurs cités dans le brevet 840.
[28] En 1989, le Dr Fässler a participé à un projet de Ciba-Geigy qui se consacrait à de nouveaux traitements potentiels pour le VIH. Ce projet a mené au développement de l’atazanavir environ six ans plus tard.
[29] Son équipe a employé une stratégie axée sur la chimie thérapeutique qui consistait à analyser la structure et l’activité de composés potentiels. Ce projet comportait la synthèse itérative et la mise à l’essai de nombreux composés. L’équipe s’est ensuite employée à comprendre comment les caractéristiques structurales des composés qu’elle avait étudiés influaient sur les propriétés des composés, puis elle a utilisé ces conclusions pour tenter de concevoir des composés améliorés.
[30] La première phase du projet a porté sur l’identification des inhibiteurs qui se liaient bien avec la protéase du VIH. Entre 1989 et 1993, l’équipe de Ciba-Geigy s’est consacrée au développement de composés qui présentaient une bonne activité enzymatique et qui étaient sélectifs par rapport à l’enzyme protéasique. En 1993, l’équipe avait identifié deux classes d’inhibiteurs de protéase qui semblaient prometteuses; chaque classe utilisait une chaîne principale différente dont les divers composés pouvaient être créés en substituant des chaînes latérales. Une classe utilisait une chaîne principale Phe-C-Phe, tandis que l’autre reposait sur une chaîne principale de l’azapeptide. C’est à partir de cette dernière que l’atazanavir a finalement été créé.
[31] La deuxième phase du processus de recherche a été consacrée à la recherche d’un inhibiteur de protéase ayant les propriétés pharmacologiques favorables, notamment une activité cellulaire de haut niveau et une bonne biodisponibilité. L’activité cellulaire est une mesure de l’efficacité du composé à bloquer le processus de réplication du VIH dans les cellules vivantes infectées au VIH. En raison des complexités des processus cellulaires, il avait été impossible, jusqu’en 1996, de prédire si un composé qui se fixait solidement sur la protéase du VIH – c’est‑à-dire un composé qui affichait une bonne activité enzymatique – pouvait également présenter un haut niveau d’activité cellulaire.
[32] La biodisponibilité orale est une mesure de la quantité d’un médicament dans le sang (ou la concentration dans le sang) à la suite de l’administration par voie orale. Avant la découverte de l’atazanavir, il s’était avéré difficile de trouver un inhibiteur de protéase qui offrait une bonne biodisponibilité orale, c’est-à-dire un inhibiteur qui pouvait atteindre des niveaux dans le sang supérieurs à la concentration requise pour empêcher le processus de réplication du VIH dans les cellules vivantes. En fait, comme il est mentionné précédemment, l’un des problèmes associés aux inhibiteurs de protéase de première génération, notamment le saquinavir, le ritonavir et l’indinavir, résidait dans leur piètre biodisponibilité, ce qui limitait leur efficacité comme traitement de l’infection au VIH.
[33] Les demanderesses allèguent qu’il s’est avéré extrêmement difficile de trouver un inhibiteur de protéase doté des propriétés pharmacologiques favorables, en raison de l’impact imprévisible des changements structurels sur des propriétés, telles que l’activité cellulaire et la biodisponibilité. Toutefois, comme la classe d’inhibiteurs utilisant une chaîne principale Phe‑C‑Phe et celle utilisant une chaîne principale d’azapeptides s’annonçaient toutes deux prometteuses, Ciba-Geigy a étudié les deux en parallèle dans le but de trouver un composé présentant des propriétés pharmacologiques favorables.
[34] Selon le Dr Fässler, les premières recherches visant le groupe des azapeptides ont permis d’obtenir des composés présentant une bonne activité cellulaire, mais une piètre biodisponibilité. En conséquence, en 1992 et 1993, Ciba-Geigy s’est concentrée principalement sur la série de composés Phe-C-Phe, tout en suivant de près un candidat tête de série et ses variantes. Toutefois, en 1995, les résultats des essais cliniques sur les composés Phe-C-Phe se sont révélés décevants, et les travaux les concernant ont été abandonnés.
[35] Même si la série de composés Phe-C-Phe était le centre d’attention à ce moment, certains travaux ont été réalisés sur une classe de composés inédits et totalement différents qui utilisaient une chaîne principale différente. S’appuyant sur l’expérience de Ciba-Geigy relativement à la série de composés Phe-C-Phe, l’équipe du Dr Fässler a émis l’hypothèse selon laquelle une chaîne principale constituée d’une base azotée pourrait offrir une plus grande flexibilité que les composés ayant une chaîne principale Phe-C-Phe.
[36] Les azapeptides, souvent appelés « hydroxyethyl hydrazines » ou « hydrazides », sont des peptidomimétiques dont la chaîne principale contient un lien azote-azote (-N-N-). La chaîne principale de l’azapeptide est illustrée ci-dessous, tout comme les six emplacements de la molécule indiquée sous P3-P2-P1 et P1’-P2’-P3’ :
[37] Toutefois, sans fabriquer ou mettre à l’essai les composés constitués d’une chaîne principale de l’azapeptide, l’équipe de Ciba-Geigy était incapable de prédire quelle serait l’incidence sur l’activité cellulaire et la biodisponibilité d’un changement aussi fondamental de la structure. L’équipe ne pouvait pas non plus prédire l’incidence d’une substitution quelconque sur l’activité cellulaire et la biodisponibilité du composé.
[38] En 1993, la découverte des azapeptides et les résultats de certaines des premières expériences de Ciba-Geigy portant sur l’azapeptide ont fait l’objet d’un article signé par le Dr Fässler et al., intitulé Novel Pseudosymmetric Inhibitors of HIV-1 Protease (1993) 13(12) Bioorg. Med. Chem. Lett. 2837 [Fässler 1993].
[39] Il est mentionné dans cet article que l’équipe de Ciba-Geigy est parvenue à améliorer l’activité enzymatique en remplaçant un substituant phényle à la position P1’ par un groupe cyclohexyle et en procédant à une substitution symétrique avec deux résidus d’acétyle-valine dans les zones marquées « acide aminé » dans le diagramme ci-dessus. Il en est résulté un nouveau composé tête de série appelé « CGP 53820 ».
[40] En plus d’être sélectif, le CGP 53820 affichait une bonne affinité de liaison, et les résultats des tests enzymatiques étaient bons. Cependant, comme il ne présentait pas les propriétés pharmacologiques appropriées, il ne constituait pas un médicament candidat viable. L’activité cellulaire du composé était modérée et l’expérimentation in vivo a fait ressortir son faible niveau de biodisponibilité. L’équipe de Ciba-Geigy en a donc conclu qu’un niveau d’activité enzymatique ne se traduisait pas forcément par des niveaux élevés d’activité cellulaire et de biodisponibilité. En outre, il était difficile de concevoir un azapeptide ayant une bonne biodisponibilité, et il était impossible de prédire quelle serait l’incidence des changements structuraux sur les propriétés pharmacologiques des composés.
[41] En 1994, l’équipe de Ciba-Geigy a commencé à travailler sur des analogues du CGP 53820 dans le but de déterminer quels changements structuraux, le cas échéant, permettraient de rehausser les niveaux d’activité cellulaire et de biodisponibilité.
[42] L’un des analogues du CGP 53820, le composé CGP 61783, s’annonçait particulièrement prometteur. Il se situe au cœur de l’argument de Teva concernant l’évidence, comme il avait été divulgué dans une demande de brevet déposée en Australie en 1993, même si l’étendue de cette divulgation est contestée. Le CGP 61783 s’avérait prometteur dans la mesure où il présentait une excellente affinité de liaison et un niveau d’activité cellulaire élevé, tout en affichant un faible niveau de biodisponibilité.
[43] L’équipe du Dr Fässler a alors modifié le CGP 61783 pour créer des promédicaments (ou précurseurs de substances actives), c’est-à-dire des composés qui sont transformés dans le corps en drogues pharmacologiquement actives. Toutefois, comme le niveau de biodisponibilité des promédicaments issus du CGP 61783 qui ont été fabriqués et soumis à des essais n’était que légèrement supérieur, l’équipe a décidé d’abandonner les recherches sur ce composé.
[44] Parallèlement à sa stratégie relative aux promédicaments, l’équipe de Ciba-Geigy a également soumis à des essais les modifications structurales apportées au CGP 61783 dans le but d’en accroître le niveau de biodisponibilité sans pour autant nuire à l’activité cellulaire. Même si l’équipe du Dr Fässler est parvenue à créer, grâce cette stratégie, des composés affichant un niveau d’activité cellulaire adéquat, le niveau de biodisponibilité des composés synthétisés demeurait trop faible.
[45] Toutefois, en 1995, le Dr Fässler et son équipe ont réussi à accroître considérablement le niveau de biodisponibilité au moyen d’un dérivé du CGP 61783 appelé « CGP 70726 ». Celui-ci offrait la meilleure combinaison d’activité cellulaire et de biodisponibilité que l’on avait constatée dans cette série de composés. En conséquence, le CGP 70726 a été retenu pour une étude plus approfondie.
[46] Au cours de la période menant au début de 1995, Ciba-Geigy avait consacré des millions de dollars à son projet de développement d’un inhibiteur de protéase et y avait affecté 20 chimistes, biologistes et techniciens à plein temps. À ce moment, le Dr Fässler et son équipe avaient synthétisé et soumis à des essais un grand nombre de composés et avaient effectué de multiples essais de biodisponibilité sur des souris.
[47] En dépit des succès que le CGP 70726 avait procurés à l’équipe, la direction de Ciba‑Geigy, au début de 1995, a décidé d’interrompre son projet d’inhibiteur de protéase parce qu’aucun des composés qui avaient été synthétisés jusqu’à ce point ne présentait les propriétés pharmacologiques susceptibles d’offrir un avantage concurrentiel par rapport aux inhibiteurs de protéase qui existaient alors. Ciba-Geigy avait accordé au Dr Fässler et à son équipe un dernier six mois pour trouver un candidat approprié, sans quoi l’entreprise mettrait définitivement un terme au projet.
[48] L’équipe s’est donc concentrée sur le développement de composés analogues du CGP 70726, en consacrant plus d’un million de dollars à la création et à la mise à l’essai d’une centaine de dérivés du CGP 70726 dans un dernier effort qui a mené à la découverte de l’atazanavir. Le dérivé du CGP 70726 ayant affiché le meilleur profil était le CGP 73547, maintenant connu sous le nom atazanavir.
[49] L’équipe du Dr Fässler a été surprise par le degré auquel les propriétés pharmacologiques de l’atazanavir dépassaient celles du saquinavir, ainsi que celles d’autres analogues du CGP 70726 qu’elle avait évalués. Le niveau d’activité cellulaire de l’atazanavir était trois fois supérieur à celui du saquinavir, tandis que son niveau de biodisponibilité était 60 fois supérieur à celui du saquinavir. De plus, la concentration d’atazanavir dans le plasma sanguin était nettement plus élevée que dans chacun des autres analogues du CGP 70726 étudiés par l’équipe, et son niveau d’activité cellulaire était également très bon. Les taux de concentration dans le plasma sanguin avaient également grimpé de 30 à 90 minutes après l’administration, ce qui indiquait que la durée de la demi-vie de l’atazanavir dans le corps était plus longue que celle d’autres composés.
[50] Compte tenu de ces résultats, on a recommandé le développement clinique de l’atazanavir au printemps 1996. En 2003, à la suite de la conclusion des études cliniques, la vente de l’atazanavir, sous la marque REYATAZ®, a été approuvée aux États-Unis et au Canada.
IV. Le brevet 840 [51] L’atazanavir a été divulgué dans le brevet 840. La demande de brevet a été déposée le 14 avril 1997 et la date de priorité revendiquée est le 22 avril 1996, ce qui, selon les parties, est la date pertinente à l’égard des analyses de l’évidence et de l’antériorité.
[52] Le brevet 840 divulgue les dérivés de l’azapeptide pour l’inhibition des protéases aspartiques rétrovirales, y compris celles du VIH. L’exemple 46 présente la synthèse et la caractérisation de l’atazanavir ayant la structure chimique ci-après :
[53] Le brevet 840 compte 36 revendications. Les seules revendications que les demanderesses font valoir portent les numéros 20 et 25. Je ne crois pas que les parties soient en désaccord sur l’interprétation appropriée des revendications. La revendication 20 porte sur l’atazanavir ou sur un de ses sels. La revendication 25 porte sur une composition pharmaceutique constituée d’atazanavir ou d’un de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour le traitement d’une maladie qui répond à la protéase rétrovirale.
A) Le fardeau de la preuve et la norme de preuve [54] Avant d’examiner les questions de validité soulevées par Teva, il faut tout d’abord établir le fardeau de la preuve et la norme de la preuve en l’espèce en vertu du paragraphe 6(1) du Règlement sur les MB(AC). Je ne crois pas que les parties soient en désaccord sur ces points.
[55] S’agissant de la validité du brevet 840, le brevet sera présumé valide en l’absence de preuve du contraire. Si un fabricant de produits génériques ne produit pas d’éléments de preuve à l’égard du motif d’invalidité, la présomption n’est pas renversée.
[56] Toutefois, si le fabricant de produits génériques présente une preuve qui, si elle est acceptée, permet d’établir l’invalidité du brevet, mettant ainsi les allégations d’invalidité « en jeu », il incombe alors au demandeur d’établir, selon la prépondérance des probabilités, qu’aucune des allégations d’invalidité n’est justifiée : voir la Loi sur les brevets, L.R.C. 1985, ch. P-4, paragraphe 43(2); Pharmascience Inc. v. Canada (Health), 2014 FCA 133, aux paragraphes 32 à 34.
[57] Même si l’avis d’allégation de Teva relativement au brevet 840 contient de nombreuses allégations d’invalidité, seulement deux ont été présentées à l’audience de la présente instance : l’évidence et l’antériorité. Ma tâche consiste à déterminer si les allégations de Teva sont justifiées. D’abord, je vais discuter de la question de l’évidence.
B) Le critère visant l’évidence [58] Je crois comprendre que les parties ont convenu que le critère visant l’évidence est celui qui est mentionné par la Cour suprême du Canada dans Apotex Inc. c. Sanofi-Synthelabo Canada Inc., 2008 CSC 61 [Plavix no 1], au paragraphe 67. Dans cette instance, la Cour a adopté la démarche en quatre étapes ci-après pour déterminer si l’invention revendiquée est évidente :
1) a) Identifier la « personne versée dans l’art »;
b) Déterminer ses connaissances générales courantes pertinentes;
2) Définir l’idée originale de la revendication en cause, au besoin par voie d’interprétation;
3) Recenser les différences, s’il en est, entre ce qui ferait partie de « l’état de la technique » et l’idée originale qui sous‑tend la revendication ou son interprétation;
4) Abstraction faite de toute connaissance de l’invention revendiquée, ces différences constituent‑elles des étapes évidentes pour la personne versée dans l’art ou dénotent‑elles quelque inventivité?
[59] Dans le contexte de la quatrième étape, la Cour a admis qu’il peut être pertinent d’envisager un critère de « l’essai allant de soi ». Quant au moment où un tel critère est pertinent, le juge Rothstein a déclaré ce qui suit :
Dans les domaines d’activité où les progrès sont souvent le fruit de l’expérimentation, le recours à la notion d’« essai allant de soi » pourrait être indiqué. Dans ces domaines, de nombreuses variables interdépendantes peuvent se prêter à l’expérimentation. Par exemple, certaines inventions du secteur pharmaceutique pourraient justifier son application étant donné l’existence possible de nombreuses compositions chimiques semblables pouvant donner lieu à des réponses biologiques différentes et être porteuses de progrès thérapeutiques notables.
[Plavix no 1, au paragraphe 68]
[60] Si la Cour tranche que l’application du critère de l’« essai allant de soi » est justifiée, l’arrêt Plavix no 1 indique que, selon les éléments de preuve présentés dans chaque instance, les éléments énumérés ci-dessous, qui ne sont pas exhaustifs, doivent être pris en compte à la quatrième étape de l’analyse de l’évidence :
1. Est-il plus ou moins évident que l’essai sera fructueux? Existe-t-il un nombre déterminé de solutions prévisibles connues des personnes versées dans l’art?
2. Quels efforts – leur nature et leur ampleur – sont requis pour réaliser l’invention? Les essais sont-ils courants ou l’expérimentation est-elle longue et ardue de telle sorte que les essais ne peuvent être qualifiés de courants?
3. L’art antérieur fournit-elle [sic] un motif de rechercher la solution au problème qui sous-tend le brevet?
[Plavix no 1, au paragraphe 69]
[61] En ce qui concerne le degré d’effort requis pour réaliser l’invention, la Cour suprême a déclaré que, par exemple, le fait pour l’inventeur et les membres de son équipe de parvenir à l’invention « rapidement, facilement, directement et à relativement peu de frais, compte tenu de l’art antérieur et des connaissances générales courantes », pourrait étayer une conclusion d’évidence, sauf lorsque leurs efforts et leurs connaissances se sont révélés plus grands que ceux attribués à la personne versée dans l’art : Plavix no 1, aux paragraphes 70 et 71.
C) L’allégation de Teva relativement à l’évidence est-elle justifiée? [62] Avant de me pencher sur les témoignages contradictoires concernant cette question, j’aimerais tout d’abord mentionner que, même si les demanderesses s’élèvent contre l’attitude adoptée par certains experts de Teva relativement à leurs tâches, les deux parties conviennent que tous les experts qui ont témoigné en l’espèce ont la compétence nécessaire pour émettre les opinions qu’ils ont formulées.
(i) L’identité de la personne versée dans l’art [63] Aux fins de l’analyse de l’évidence, les parties reconnaissent aussi que la personne versée dans l’art ou « PVA » est une personne fictive ou une équipe multidisciplinaire affectée au développement de médicaments et constituée de chimistes spécialisés en chimie médicinale ou organique, de biologistes moléculaires, de pharmacologues, de biochimistes ayant quelques années d’expérience pratique en protéase aspartique, y compris en protéase du VIH.
(ii) Les connaissances générales courantes pertinentes [64] Utilisée en droit des brevets, l’expression « connaissances générales courantes » désigne les « connaissances que possède généralement une personne versée dans l’art en cause au moment considéré »: Plavix no 1, au paragraphe 37. Contrairement à l’expression « art intérieur », qui renvoie à tous les renseignements précédemment divulgués dans le domaine, aussi obscurs soient-ils, l’information n’en vient à faire partie des connaissances générales courantes que si la PVA la connaît et la considère comme [traduction] « un bon fondement pour continuer » : Mylan Pharmaceuticals ULC v. Eli Lilly Canada Inc., 2016 FCA 119, au paragraphe 24, qui cite le jugement General Tire & Rubber Co. v. Firestone Tyre & Rubber Co., [1971] F.S.R. 417, (1972) R.P.C. 457, au paragraphe 483 (C.A.).
[65] J’aborderai plus en détail l’état des connaissances générales courantes tel qu’il existait en avril 1996 lorsque je me pencherai sur les allégations de Teva concernant l’évidence. Cependant, je crois comprendre qu’il n’y a pas de désaccord entre les parties sur le fait que l’information décrite ci-dessous fait partie des connaissances générales courantes au moment considéré.
[66] En avril 1996, de nombreux groupes de recherche se consacraient à la recherche de traitements novateurs pour le VIH/sida. Les inhibiteurs de protéase connus à cette époque présentaient certains inconvénients pour ce qui est de leurs propriétés pharmaceutiques, lesquels s’avéraient problématiques lorsque les inhibiteurs étaient utilisés pour traiter le VIH. Le faible niveau de biodisponibilité de tous les inhibiteurs de protéase connus obligeait les patients à prendre de fortes doses de médicaments plusieurs fois par jour.
[67] La fréquence élevée des doses contribuait au non-respect de la posologie par les patients, à une réponse incomplète au médicament ainsi qu’à la résistance du virus, un problème majeur associé aux inhibiteurs de protéase de première génération. En raison du manque de sélectivité de leurs médicaments, les patients éprouvaient aussi des effets secondaires.
[68] Il existait un grand nombre de composés qui pouvaient servir de points de départ pour le développement d’un inhibiteur de protéase amélioré, dont les azapeptides. Même si les parties divergent lorsqu’il s’agit d’établir si un composé décrit dans un exemple de brevet australien aurait pu constituer un point de départ logique pour la recherche d’un meilleur inhibiteur de protéase, la PVA aurait su que les azapeptides se situaient à l’extrémité facile de l’échelle de difficulté de synthèse.
[69] En outre, la PVA aurait su que le développement de composés offrant à la fois une puissance antivirale et des propriétés pharmacocinétiques adéquates s’était avéré difficile et que la recherche d’un inhibiteur de protéase offrant une bonne biodisponibilité constituait un défi de taille. Elle aurait également su qu’il n’était pas possible de prédire les propriétés des nouveaux composés, y compris leur biodisponibilité, et qu’il n’existait pas nécessairement de corrélation entre l’activité enzymique et l’activité cellulaire.
[70] Même s’il n’y a pas de désaccord important entre les parties relativement à l’état des connaissances générales courantes au moment considéré, la disponibilité de l’art antérieur en date du 22 avril 1996, elle, fait l’objet d’un véritable litige.
[71] En ce qui concerne l’état de la technique, Teva s’appuie sur une demande de brevet australien comme point de départ pour son analyse de l’évidence. Cela nous amène au premier point de litige entre les parties, c’est-à-dire la question de savoir si la partie du brevet australien sur laquelle s’appuie Teva faisait déjà partie de l’art antérieur en date du 22 avril 1996?
(iii) Les pages 200 et 201 de la demande de brevet AU 479 étaient-elles accessibles au public dès le 22 avril 1996? [72] L’objet que définit la revendication dans une demande de brevet ne doit pas être évident pour la personne versée dans l’art en ce qui concerne l’information qui était accessible au public à la date de la revendication ou un an avant la date de dépôt au Canada qui, en l’espèce, correspond au 22 avril 1996 : Loi sur les brevets, paragraphe 28.3.
[73] L’avis d’allégation de Teva renvoie au brevet AU 9352479 (AU 479), un brevet australien déposé initialement auprès de l’Australian Patent Office par le Dr Fässler et son équipe le 17 décembre 1993. La demande de brevet a été mise à la disposition du public le 7 juillet 1994 et, selon le document présenté par Teva, la date de publication de la demande de brevet dûment acceptée était le 3 octobre 1996.
[74] Le brevet AU 479, intitulé « Antiretroviral Hydrazine Derivatives » [dérivés de l’hydrazine antirétrovirale], divulgue des azapeptides pouvant convenir comme inhibiteurs de la protéase du VIH en raison de ses [traduction] « propriétés pharmacologiques avantageuses ». Le brevet décrit un gène qui comprend des milliards de composés et qui couvre deux classes de composés qu’il identifie comme des composés de la formule I et de la formule II. Le brevet précise que les [traduction] « composés de la formule II conviennent en tant qu’inhibiteurs de protéase aspartique rétrovirale, tout particulièrement comme inhibiteurs de la protéase du VI