Teva Canada Limited c. Novartis AG

Teva Canada Limited c. Novartis AG
Base de données – Cour (s)
Décisions de la Cour fédérale
Date
2013-02-19
Référence neutre
2013 CF 141
Numéro de dossier
T-2010-10, T-833-11
Notes
Fiche analytique
Contenu de la décision
Date : 20130219
Dossier : T‑2021‑10
Dossier : T‑833‑11
Référence : 2013 CF 141
[TRADUCTION FRANÇAISE CERTIFIÉE, NON RÉVISÉE]
ENTRE :
Dossier : T‑2021‑10
TEVA CANADA LIMITED
demanderesse
(défenderesse reconventionnelle)
et
NOVARTIS AG
défenderesse
(demanderesse reconventionnelle)
Dossier : T‑833‑11
ENTRE :
APOTEX INC.
demanderesse
(défenderesse reconventionnelle)
et
NOVARTIS AG
défenderesse
(demanderesse reconventionnelle)
MOTIFS PUBLICS DU JUGEMENT
(Motifs confidentiels du jugement rendu le 8 février 2013)
LA JUGE SNIDER
I. Introduction
A. Aperçu
[1] Novartis AG (Novartis) est la propriétaire inscrite du brevet canadien no 2 093 203 (le brevet 203). La demande de brevet a été présentée le 1er avril 1993, le brevet a été accordé à Novartis le 26 novembre 2002, et il arrivera à échéance le 1er avril 2013. Novartis Pharmaceuticals Canada Inc. (Novartis Canada), une entité sociale connexe, vend au Canada un médicament sous la marque de commerce GLEEVEC, lequel est le mieux connu pour sa très grande efficacité dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique (LMC). La substance active de GLEEVEC est le mésylate d’imatinib. L’imatinib et son sel, le mésylate d’imatinib, sont des composés inclus dans le brevet 203.
[2] Teva Canada Limited (Teva) souhaite vendre une version générique de l’imatinib. Le 3 décembre 2010, elle a intenté une action contre Novartis en vue d’obtenir un jugement déclaratoire fondé sur le paragraphe 60(1) de la Loi sur les brevets, LRC 1985, c P‑4 (la Loi sur les brevets), portant que certaines des revendications du brevet 203 sont invalides (l’action en invalidation de Teva; dossier de la Cour no T‑2021‑10).
[3] Apotex Inc. (Apotex) envisage également de vendre une version générique de l’imatinib. Le 13 mai 2011, elle a intenté une action contre Novartis dans laquelle elle sollicite un jugement déclaratoire fondé sur le paragraphe 60(1) de la Loi sur les brevets portant que le brevet 203 et chacune de ses revendications sont invalides (l’action en invalidation d’Apotex; dossier de la Cour no T‑833‑11).
[4] Teva et Apotex ont chacune de leur côté pris des mesures pour faire approuver la vente d’imatinib par voie réglementaire. Elles ont l’une et l’autre : a) demandé à la ministre de la Santé (la ministre) de délivrer un avis de conformité (AC) à l’égard des comprimés d’imatinib à 100 et 400 mg par voie orale, en vertu du Règlement sur les médicaments brevetés (avis de conformité), DORS/93‑133 (le Règlement AC ou le Règlement); et b) signifié à Novartis Canada un avis d’allégation à l’égard du brevet 203 suivant lequel l’ensemble ou certaines des revendications contenues dans celui‑ci étaient invalides.
[5] Novartis Canada a déposé en réponse un avis de demande invitant la Cour : a) à prononcer la nullité de chacun des avis d’allégation; b) à délivrer un avis d’interdiction conformément au paragraphe 6(1) du Règlement sur les AC, pour empêcher la ministre d’autoriser la seconde personne à vendre l’imatinib avant l’expiration du brevet 203 (la demande d’interdiction concernant Teva – dossier de la Cour no T‑679‑11, et la demande d’interdiction concernant Apotex – dossier de la Cour no T‑599‑11).
[6] Les actions en invalidation de Teva et d’Apotex de même que les demandes d’interdiction les concernant ont été réunies en vertu de l’ordonnance rendue par la protonotaire Tabib le 30 mai 2011. Les quatre instances ont été instruites en quatorze jours de présentation de la preuve et cinq jours de plaidoirie.
[7] Les présents motifs de jugement intéressent les questions soulevées par les actions en invalidation de Teva et d’Apotex. Ces dernières seront ici désignées comme étant les demanderesses, à moins que le contexte n’exige qu’elles soient identifiées distinctement. La Cour a statué sur les deux demandes d’interdiction dans des motifs et un jugement distincts :
a) 2013 CF 142 (la demande d’interdiction concernant Apotex – dossier de la Cour no T‑599‑11); et
b) 2013 CF 142 (la demande d’interdiction concernant Teva – dossier de la Cour no T‑679‑11).
B. Résumé des questions en litige et conclusions
[8] Dans leurs actions en invalidation, les demanderesses reconnaissent que l’imatinib est un [traduction] « médicament extraordinaire offrant des avantages thérapeutiques sans pareils aux personnes atteintes d’une maladie insidieuse » (observations écrites finales, paragraphe 2). Ni l’une ni l’autre ne font valoir que l’imatinib n’était pas, à la date pertinente, un médicament nouveau ou qu’il avait un caractère évident. Les arguments des demanderesses reposent principalement sur l’affirmation voulant qu’en date du 1er avril 1993 (date de dépôt au Canada), l’utilité de l’imatinib et des autres composés du brevet 203 n’ait pas été établie. Les demanderesses soutiennent par ailleurs que ledit brevet ne satisfait pas aux exigences en matière de divulgation énoncées au paragraphe 27(3) de la Loi sur les brevets.
[9] Dans sa demande reconventionnelle, Novartis sollicite un jugement déclaratoire portant que le brevet 203 est valide, et prie la Cour d’ordonner à Apotex de remettre toutes les quantités d’imatinib qui sont en sa possession.
[10] Les principales questions à trancher sont donc les suivantes :
1. Le brevet 203 est‑il invalide parce qu’en date du 1er avril 1993, l’inventeur, M. Jürg Zimmermann, n’avait pas satisfait à la condition d’utilité relativement aux composés visés par les revendications du brevet 203;
• en démontrant que les composés agiraient tel que promis;
• au motif qu’il ne pouvait prédire de manière valable que les composés agiraient tel que promis?
2. Le mémoire descriptif du brevet 203 décrit‑il « d’une façon exacte et complète l’invention et son application ou exploitation, telles que les a conçues son inventeur », au sens du paragraphe 27(3) de la Loi sur les brevets?
3. Si le brevet 203 est valide, les quantités d’imatinib dont Apotex est en possession constituent‑elles une contrefaçon du brevet 203, ou relèvent‑elles des exceptions réglementaires ou expérimentales prévues aux paragraphes 55.2(1) et (6) de la Loi sur les brevets?
[11] Pour les motifs qui suivent, je conclus comme suit :
1. en date du 1er avril 1993, l’utilité des revendications 5, 7, 29, 44 et 46 du brevet 203 avait été démontrée ou pouvait faire l’objet d’une prédiction valable;
2. le brevet 203 satisfait à l’exigence de divulgation prévue au paragraphe 27(3) de la Loi sur les brevets;
3. Apotex n’a pas à remettre les quantités d’imatinib qui se trouvent en sa possession.
II. Contenu
[12] Par commodité, je joins ici le plan des présents motifs. Les numéros de paragraphes correspondent au début de chaque section :
I. Introduction.................................................................................. [1]
A. Aperçu............................................................................... [1]
B. Résumé des questions en litige et conclusions ................. [8]
II. Contenu....................................................................................... [12]
III. Témoins....................................................................................... [13]
A. Témoins des faits des demanderesses ............................ [14]
B. Experts des demanderesses............................................. [18]
C. Témoins des faits de Novartis......................................... [22]
D. Experts de Novartis......................................................... [26]
E. Objections soulevées par les demanderesses au sujet des Drs Heldin et Van Etten ....................................................................... [32]
IV. Contexte du brevet 203............................................................... [45]
A. Les protéines kinases....................................................... [48]
B. Les inhibiteurs sélectifs des kinases................................ [61]
C. Le groupe de recherche sur les protéines kinases de Ciba‑Geigy [63]
V. Fardeau ....................................................................................... [72]
VI. Interprétation des revendications................................................ [73]
A. Principes régissant l’interprétation des revendications ... [73]
B. La personne fictive versée dans l’art............................... [79]
C. Le mémoire descriptif du brevet..................................... [83]
D. La question du « et/ou »................................................ [120]
E. Sens de l’expression [traduction] « peuvent être utilisés »....................................................................................... [139]
F. Divulgation des données relatives à la kinase ABL ..... [152]
G. Conclusion sur l’interprétation...................................... [158]
VII. Utilité : Principes et promesses.................................................. [159]
A. Principes........................................................................ [159]
B. La promesse du brevet 203........................................... [169]
VIII. Utilité des revendications concernant les composés................. [200]
A. Utilité démontrée des revendications concernant les composés [200]
B. Utilité des revendications 1, 2, 3, 4, 5 et 7.................... [248]
C. Conclusion sur l’utilité des revendications concernant les composés....................................................................................... [264]
IX. Utilité des revendications concernant l’utilisation.................... [266]
A. Fondements factuels..................................................... [271]
B. Raisonnement clair ....................................................... [291]
C. Divulgation.................................................................... [317]
D. Conclusion sur la prédiction valable liée aux revendications concernant l’utilisation..................................................................... [334]
X. Caractère suffisant ou adéquat de la divulgation...................... [336]
A. Introduction ................................................................. [336]
B. Leçons de l’arrêt Sildénafil (CSC)................................. [340]
C. Nature de l’invention.................................................... [346]
D. Réalisation de l’invention ............................................. [356]
E. Conclusion sur le caractère suffisant............................. [387]
XI. Contrefaçon d’Apotex.............................................................. [388]
XII. Conclusion................................................................................. [402]
III. Témoins
[13] J’ai entendu un certain nombre de témoins experts et témoins des faits durant les quatorze jours de l’instruction consacrés à la présentation de la preuve. Teva et Apotex ont présenté conjointement des témoins experts et appelé leurs propres témoins des faits. Les paragraphes qui suivent offrent un survol rapide concernant ces témoins et les domaines auxquels se rapportaient leurs témoignages. J’ai rappelé très brièvement la formation et l’expérience acquise par chaque témoin expert dans les matières à l’égard desquelles la Cour les a jugés qualifiés. On trouvera des références plus détaillées aux témoignages des témoins experts ou des témoins des faits dans les sections pertinentes des présents motifs ou, le cas échéant, dans les motifs qui se rapportent aux demandes d’interdiction.
A. Témoins des faits des demanderesses
[14] Teva a fait témoigner M. Brian Des Islet, son directeur général des affaires scientifiques, pour qu’il explique les mesures prises par la compagnie (ou son prédécesseur, Ratiopharm) relativement aux présentations abrégées de drogue nouvelle (PADN) soumises à Santé Canada, ainsi que sa décision de déposer un avis d’allégation au titre du Règlement AC et d’intenter une action en invalidation.
[15] Apotex a présenté un certain nombre de témoins des faits. Monsieur Bernard Sherman, fondateur et actuel président de cette compagnie, a témoigné sur deux sujets différents. Il s’est d’abord exprimé sur des questions générales se rapportant à la stratégie d’entreprise, et plus précisément sur la décision d’Apotex de déposer un avis d’allégation au titre du Règlement AC et d’intenter une action en invalidation. Monsieur Sherman a également évoqué des éléments factuels ayant trait aux exceptions à la contrefaçon liées à l’usage réglementaire et expérimental, dont la compagnie se réclame.
[16] Un certain nombre d’autres témoins d’Apotex se sont exprimés sur des questions liées à l’exception expérimentale et réglementaire :
• Monsieur Donald Barber, directeur du développement des formulations chez Apotex;
• Madame Galina Ayyoubi, directrice associée – Processus et contrôle de la qualité, au Service de contrôle de la qualité chez Apotex;
• Monsieur Gordon Fahner, vice‑président des opérations et des finances chez Apotex;
• Madame Bernice Tao, directrice des opérations réglementaires mondiales chez Apotex, responsable des démarches réglementaires au Canada, aux États‑Unis, dans l’Union européenne et en Australie.
[17] Les demanderesses ont appelé ensemble Mme Anne Bowes, directrice du Bureau des présentations de la propriété intellectuelle de la Direction des produits thérapeutiques de Santé Canada, pour qu’elle explique les exigences réglementaires du ministère se rapportant à l’approbation des médicaments.
B. Experts des demanderesses
[18] Les services de M. Lars Rönnstrand, professeur de médecine moléculaire à l’Université de Lund, en Suède, ont été retenus par les avocats des demanderesses. Monsieur Rönnstrand a été reconnu à titre d’expert dans les domaines suivants :
• les protéines kinases et leur rôle dans le fonctionnement cellulaire normal ou anormal;
• les inhibiteurs des protéines kinases en tant qu’agents thérapeutiques potentiels pour le traitement de maladies hyperprolifératives, notamment les tumeurs;
• la conception, l’analyse et la compréhension des essais in vitro et in vivo servant à évaluer les inhibiteurs des protéines kinases en tant qu’agents thérapeutiques potentiels pour le traitement de maladies hyperprolifératives, notamment les tumeurs.
[19] Monsieur Rönnstrand s’est prononcé sur l’utilité de l’invention divulguée par le brevet 203 et sur la question de savoir si celle‑ci pouvait faire l’objet d’une prédiction valable. Il a passé en revue les articles scientifiques publiés en date du dépôt concernant les kinases décrites dans le brevet et l’éventualité d’un lien concluant avec les pathologies mentionnées dans le mémoire descriptif. Monsieur Rönnstrand a également fait l’analyse des essais divulgués dans le brevet 203 et de ceux qui ont été rapportés ultérieurement par Novartis.
[20] Monsieur Clayton Heathcock est un chimiste qui compte plus de 50 ans d’expérience universitaire en chimie organique et en chimie thérapeutique. Il est actuellement professeur émérite à l’Université de Californie à Berkeley. De 2005 à 2008, il a également occupé le poste d’expert scientifique en chef de la branche du California Institute for Quantitative Biosciences à Berkeley. Monsieur Heathcock a été reconnu à titre d’expert en chimie organique de synthèse et en chimie thérapeutique, notamment en ce qui a trait à la compréhension et à l’analyse des procédés de synthèse pour la fabrication de composés organiques destinés à être utilisés comme produits pharmaceutiques et à l’étude des relations structure‑activité (RSA) de ces composés.
[21] M. Heathcock s’est prononcé sur l’utilité de l’invention révélée par le brevet 203 et sur la question de savoir si celle‑ci pouvait faire l’objet d’une prédiction valable. Ses remarques concernaient plus particulièrement les procédés de préparation des composés revendiqués ainsi que leur structure et leurs propriétés chimiques.
C. Témoins des faits de Novartis
[22] Novartis a appelé trois témoins des faits qui devaient s’exprimer sur la découverte et le développement des composés du brevet 203 chez Ciba‑Geigy Limited (Ciba‑Geigy), détentrice précédente des mêmes droits que Novartis.
[23] Monsieur Nicholas Lydon, qui possède un doctorat en biochimie, a travaillé à la société Ciba‑Geigy de 1985 à 1997. Au cours de cette période, il y a mis sur pied le groupe de recherche sur les protéines kinases. Lors de son témoignage, M. Lydon a parlé des cibles du groupe de recherche et de la manière dont celui‑ci a poursuivi ses objectifs de recherche. Il a évoqué les processus décisionnels permettant de déterminer les molécules à évaluer et à favoriser. Il a présenté des rapports annuels, des rapports d’étape et d’autres documents produits par le groupe de recherche dans le cadre de ses travaux. Il a en outre expliqué le rôle des différents membres du groupe et l’intervention de certains collaborateurs externes, comme le Dr Brian Druker.
[24] Monsieur Jürg Zimmermann, un chimiste thérapeutique, est l’inventeur nommé dans le brevet 203. Il a décrit son rôle au laboratoire de chimie du groupe de recherche sur les protéines kinases de Ciba‑Geigy et a expliqué comment les molécules étaient fabriquées, criblées et optimisées de manière à devenir des inhibiteurs sélectifs et puissants. Monsieur Zimmermann a parlé de son parcours vers l’invention qui est devenue l’objet du brevet 203.
[25] Monsieur Doriano Fabbro est entré au service de Ciba‑Geigy en 1991. Il a travaillé au sein du groupe de recherche sur les protéines kinases à la mise au point d’essais et d’inhibiteurs associés à la protéine kinase C (PKC). Monsieur Fabbro a expliqué pourquoi la PKC présentait un intérêt pour les chercheurs dans le contexte du cancer et de la multirésistance aux médicaments à la date de dépôt. Il a également décrit certains des essais effectués sur les composés d’intérêt.
D. Experts de Novartis
[26] Le Dr Richard Van Etten est le chef de la division d’hématologie et d’oncologie et médecin traitant du service de greffe de moelle osseuse et de traitement des hémopathies malignes et du service de consultation en hématologie/oncologie du Tufts Medical Centre, à Boston, au Massachusetts, centre dont il est également le directeur actuel. En plus d’être médecin praticien, le Dr Van Etten est titulaire d’un doctorat en biophysique. Il était qualifié pour donner une opinion d’expert à titre de médecin et de chercheur scientifique sur les sujets suivants :
• les mécanismes de la croissance et de la signalisation cellulaires, ainsi que l’importance des tyrosine kinases dans ces fonctions cellulaires;
• les cellules cancéreuses, notamment le rôle des oncogènes et des gènes suppresseurs de tumeur dans les cellules cancéreuses;
• les protéines kinases, notamment la protéine kinase C (PKC), la kinase du récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF‑R) et la kinase ABL, et leur association connue avec certains cancers (dont la leucémie myéloïde chronique [LMC]) et d’autres néoplasies prolifératives au 1er avril 1993;
• les méthodes utilisées pour le traitement du cancer et les théories relatives à de nouveaux traitements anticancéreux possibles, notamment les méthodes et les théories concernant la LMC, au 1er avril 1993;
• la pertinence de la sélectivité des kinases pour le choix des composés qui pourraient être utilisés comme inhibiteurs de protéines kinases;
• les essais in vitro servant à déterminer les composés qui pourraient être efficaces en tant qu’inhibiteurs de protéines kinases, notamment les essais d’antiprolifération, les essais acellulaires et les essais sur cellules entières pouvant être réalisés sur diverses kinases;
• l’utilisation d’essais in vivo pour évaluer l’efficacité des inhibiteurs de protéines kinases;
• Gleevec et son impact sur le pronostic des patients ayant reçu un diagnostic de LMC.
[27] Le Dr Van Etten a examiné le brevet 203 et donné son avis sur la promesse du brevet et sur l’utilité des revendications du brevet. Il a résumé l’état de la technique concernant la PKC, la kinase du PDGF‑R et la kinase ABL à la date de dépôt et le rôle de ces kinases dans le cancer. Il a formulé des observations sur les essais réalisés par Novartis, les conclusions pouvant être tirées de ces essais et les méthodes d’analyse existantes à la date de dépôt.
[28] Monsieur James Wuest, qui est titulaire d’un doctorat en chimie organique, est professeur de chimie à l’Université de Montréal. Il était qualifié pour donner son opinion à titre d’expert en chimie organique de synthèse, notamment les analyses des RSA et l’extrapolation de ces analyses aux questions relatives à la chimie thérapeutique.
[29] Monsieur Wuest a témoigné au sujet de la chimie organique et de l’utilité de la revendication de procédé 44 et des revendications de composés. Il a décrit les trois procédés différents visés par la revendication 44 et la mesure dans laquelle ces procédés et les réactions inhérentes à ceux‑ci étaient connus au moment du dépôt. Monsieur Wuest a donné son avis sur les composés fabriqués et évalués par Novartis et indiqué s’ils étaient représentatifs de revendications particulières, en mettant l’accent sur la revendication 7 interprétée avec la revendication 5.
[30] Le Dr Carl‑Henrik Heldin est le directeur du Ludwig Institute for Cancer Research d’Uppsala, en Suède. Le Dr Heldin était qualifié pour donner son opinion d’expert sur les sujets suivants :
• les protéines kinases et leur rôle dans le fonctionnement cellulaire normal ou anormal;
• l’utilisation des inhibiteurs des protéines kinases, notamment comme agents thérapeutiques potentiels contre les affections associées à la dysrégulation des kinases, telles que les tumeurs et l’athérosclérose;
• la conception et l’analyse d’essais in vitro et in vivo servant à évaluer les inhibiteurs de protéines kinases, notamment comme agents thérapeutiques potentiels contre les affections associées à la dysrégulation des kinases, telles que les tumeurs et l’athérosclérose.
[31] Lors de son témoignage, le Dr Heldin a évoqué l’état de la technique en 1993, les études menées par Novartis et la question de savoir si l’invention divulguée dans le brevet avait une utilité. Il a expliqué les essais réalisés sur divers composés de formule I et les conclusions qu’il était possible de tirer de ces résultats. Son témoignage portait principalement sur la revendication 29, la revendication 46, dépendante de la revendication 29 et la revendication 7, dépendante de la revendication 5.
E. Objections soulevées par les demanderesses au sujet des Drs Heldin et Van Etten
[32] Dans leurs observations finales, les demanderesses se montrent généralement critiques à l’endroit des témoignages des Drs Van Etten et Heldin, et me demandent de leur accorder moins de poids. Je ne pense pas que la preuve de ces experts soit aussi douteuse que le font valoir les demanderesses. Leurs reproches concernent de petites parties de leurs témoignages et ne changent rien au fait que ces deux experts m’ont énormément aidée durant l’instruction à comprendre l’objet du brevet 203.
[33] S’agissant du Dr Van Etten, la principale objection des demanderesses était qu’il n’a pas interprété le brevet du point de vue de la personne moyennement versée dans l’art, mais qu’il a plutôt tout envisagé comme un [traduction] « expert pur et dur » dans le domaine. Pour étayer leur point de vue, elles citent l’échange suivant (9T1741‑1742) où j’invite le Dr Van Etten à parler de la personne versée dans l’art :
[traduction]
LA JUGE SNIDER : Pendant votre témoignage, vous avez souvent renvoyé à vos activités et à l’état de la technique en 1993, et il se trouve justement que vous étiez très actif dans ce domaine. Vous considérez‑vous comme une personne moyennement versée dans l’art?
LE TÉMOIN : Je ne suis pas certain de la signification exacte du terme au sens juridique. Si je puis m’exprimer dans le jargon, je me considère comme un expert pur et dur dans tout ce domaine. Ma carrière entière reposait là‑dessus. J’étais vraiment au cœur de l’action, en plein dedans, pour ce qui est notamment des kinases ABL, des inhibiteurs et des modèles de souris, je crois donc que je m’y connais assez bien.
[34] Je ne suis pas sûre de savoir ce qu’est un [traduction] « expert pur et dur ». Je présume que le Dr Van Etten m’expliquait qu’il avait bien plus d’expertise que la personne « moyennement » versée dans l’art. Bien entendu, la Cour a besoin d’un [traduction] « expert pur et dur » pour saisir les concepts scientifiques complexes dont il est question. Cependant, contrairement aux demanderesses, je n’y vois pas l’admission de ce que le Dr Van Etten ne m’ait pas expliqué ce que la personne moyennement versée dans l’art aurait su à la date pertinente.
[35] Le Dr Van Etten a effectivement fait allusion à sa compréhension de l’état de la technique au 1er avril 1993, ce qui soulève quelques questions. Particulièrement, en réponse à une question posée au cours de l’interrogatoire principal, le Dr Van Etten a déclaré (8T1554) qu’on lui avait demandé [traduction] « si une personne versée dans l’art comme moi pourrait tirer une conclusion raisonnable quant à l’utilité » (non souligné dans l’original). Plus loin au cours du même interrogatoire, il a dit (8T1555) que [traduction] « la question est vraiment de savoir si un expert en biologie du cancer à l’époque aurait été capable de raisonnablement conclure, compte tenu de la preuve, que le PDGF et son récepteur jouaient un rôle dans certains types de cancer » (non souligné dans l’original). Ces commentaires doivent être interprétés dans leur contexte. Après avoir lu la transcription en entier et le rapport du Dr Van Etten, j’estime que, malgré la première déclaration, il savait très bien comment interpréter un brevet et connaissait la différence entre un expert comme lui et la personne moyennement versée dans l’art. En ce qui concerne le commentaire sur l’« expert en biologie du cancer », je constate que la personne fictive versée dans l’art, en l’espèce et comme nous le verrons plus loin, aura une vaste expertise en chimie thérapeutique. La personne possédant une telle expertise peut fort bien être qualifiée d’« expert ».
[36] Selon l’autre argument invoqué par les demanderesses, le Dr Van Etten agissait comme porte‑parole de Novartis, ce qui est en contradiction avec le rôle d’expert et la déclaration faite conformément à l’alinéa 52.2(1)c) des Règles des Cours fédérales, DORS/98‑106. Cette observation est fréquente lorsque l’expert est d’un avis contraire à l’opinion de celui d’une partie ou à son opinion concernant la preuve. Dans certains cas, cet argument peut être fondé, mais pas en l’espèce. Le Dr Van Etten a répondu honnêtement et ouvertement aux questions qui lui étaient posées, même dans les exemples cités par les demanderesses. Il n’a pas souscrit aveuglément à des opinions infondées. Plutôt que de défendre la position de Novartis, le Dr Van Etten se fait d’après moi le porte‑parole de son opinion d’expert; je n’y vois rien de problématique.
[37] En plus de soutenir qu’il prenait la défense de Novartis – argument que je rejette pour les mêmes motifs que ceux qui concernent le Dr Van Etten –, les demanderesses avancent que le Dr Heldin a donné son opinion sans consulter ni même demander à voir l’ensemble des documents pertinents.
[38] Il est vrai que le Dr Heldin n’a pas reçu le document 250 produit par Novartis (ND250), qui décrit une expérience menée par les chercheurs de Ciba‑Geigy. Peut‑être que ce document aurait dû lui être remis – d’autant que M. Rönnstrand y renvoie dans son rapport. Cette omission me paraît toutefois insuffisante pour écarter l’ensemble du témoignage du Dr Heldin. L’importance présumée du ND250, et les résultats d’une expérience [traduction] « ratée » sur l’un des composés du brevet 203, sont bien exagérés. Cette expérience n’est pas nécessairement pertinente parce que M. Rönnstrand l’estime. Nous y reviendrons en détail plus loin.
[39] Les demanderesses avancent un argument semblable à propos de certains rapports sommaires internes de Ciba‑Geigy (ND151 et ND153) qui n’ont pas été fournis au Dr Heldin. Ces deux rapports sont postérieurs au 1er avril 1993. Le fait que le Dr Heldin n’en ait pas disposé pour préparer son propre rapport d’expert est loin d’être étrange puisqu’il a été invité à donner son avis le 1er avril 1993.
[40] Quoi qu’il en soit, le Dr Heldin a fourni, durant le témoignage qu’il a livré de vive voix, des réponses claires aux questions qui lui étaient posées sur les [traduction] « documents manquants ».
[41] Je ne suis pas prête à écarter les opinions éclairantes que le Dr Heldin a données sur tous les sujets parce qu’il n’a pas reçu trois documents dont la pertinence est douteuse relativement aux questions dont je suis saisie.
[42] Les demanderesses affirment que le témoignage des Drs Van Etten et Heldin ressemble à celui de M. Bartlett, dont la déposition a reçu moins de poids dans Sanofi‑Aventis Canada Inc c Apotex Inc, 2009 CF 676, aux paragraphes 126 à 131, 77 CPR (4th) 99 [Ramipril I (CF)], conf. par 2011 CAF 300, 97 CPR (4th) 415 (15T2881‑2886). Bien que, en l’espèce, certaines des déclarations des experts de Novartis puissent présenter une similitude superficielle avec celles de M. Bartlett, le contexte dans lequel ces opinions ont été soumises démontre que la décision Ramipril I (CF) et le témoignage de M. Bartlett se rattachaient à des circonstances bien différentes.
[43] Dans Ramipril I (CF), le brevet, la preuve des experts, les connaissances pertinentes de la personne versée dans l’art et les circonstances factuelles étaient tout autres. Pour ce seul motif, il est difficile de rapprocher de manière significative le témoignage de M. Bartlett de celui des Drs Van Etten et Heldin. Par exemple, l’historique des inhibiteurs de l’ECA et leur usage clinique étaient conséquents lorsque les inventeurs ont déposé le brevet de ramipril (Ramipril I (CF), précité, aux paragraphes 53 à 62), alors que l’utilisation des inhibiteurs sélectifs de la protéine kinase en vue du traitement de troubles hyperprolifératifs en était à ses balbutiements au moment du dépôt du brevet 203.
[44] Par ailleurs, les préoccupations liées au témoignage de M. Bartlett dans Ramipril I (CF) ne se limitaient pas à la manière dont il a interprété la promesse du brevet; les contradictions entre le témoignage qu’il a livré durant l’instruction et celle qu’il avait fournie dans Laboratoires Servier c Apotex Inc, 2008 CF 825, 67 CPR (4th) 241 [Perindopril], conf. par 2009 CAF 222, 75 CPR (4th) 443, ont aussi été jugées troublantes par la Cour. Dans l’affaire Perindopril, M. Bartlett était d’avis que d’autres brevets dans ce domaine promettaient un effet antihypertenseur et une inhibition de l’ECA, alors que dans Ramipril, il a sérieusement nuancé cette déclaration, en ne parlant que d’une inhibition potentielle de l’ECA (Ramipril I (CF), précitée, aux paragraphes 129 et 130). Cette disparité importante explique dans une large mesure que la Cour ait remis en question l’objectivité de M. Bartlett et accordé moins de poids à son témoignage. Les demanderesses n’ont avancé aucun argument d’une telle portée pour établir que les Drs Van Etten et Heldin n’ont pas livré un témoignage objectif.
IV. Contexte du brevet 203
[45] Le brevet 203 et la présente instruction ont donné lieu à un nombre considérable d’éléments de preuve liés à la chimie thérapeutique et à d’autres disciplines scientifiques connexes. Dans la présente section des motifs, j’ai tenté de fournir un bref aperçu des concepts scientifiques complexes évoqués et de l’historique du brevet 203.
[46] La présente affaire nécessite une connaissance sommaire des gènes humains et des protéines kinases. J’emploie pour parler des gènes et des protéines la nomenclature de la Human Genome Organisation (HUGO), qui est utilisée dans la communauté scientifique, comme l’ont expliqué le Dr Van Etten et M. Rönnstrand. Le nom des gènes humains est écrit en lettres majuscules et en italique, tandis que le nom des protéines est écrit en lettres majuscules, mais non en italique.
[47] Les concepts clés visent certaines protéines kinases et la façon dont elles peuvent se détacher des systèmes qui les régulent, entraînant ainsi des maladies caractérisées par une division cellulaire anarchique comme le cancer. Tous les experts ayant témoigné ont été extrêmement utiles en fournissant de l’information et des connaissances de base sur lesquelles a pu s’appuyer ma décision. À cette étape‑ci, il n’y avait aucun désaccord parmi les experts.
A. Les protéines kinases
Protéines kinases, signalisation cellulaire et prolifération cellulaire
[48] Les enzymes catalysent des réactions chimiques entre certaines molécules, facilitant ainsi ces réactions et leur permettant d’avoir lieu. Les protéines kinases catalysent la liaison covalente d’un groupement phosphate de l’adénosine triphosphate (ATP) à une protéine, une réaction appelée phosphorylation. Les kinases peuvent être situées à l’intérieur de la cellule, dans le cytosol, ou elles peuvent être ancrées à la membrane cellulaire. Dans ces réactions, deux groupes de kinases présentent un intérêt :
• un premier groupe de kinases, qui comprend la PKC, qui phosphorylent les acides aminés sérine et thréonine;
• un second groupe de kinases, qui comprend la kinase du récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (kinase du PDGF‑R) et la kinase Abelson (kinase ABL), qui phosphorylent l’acide aminé tyrosine.
[49] Les protéines kinases jouent un rôle important dans la signalisation cellulaire lorsque leur activité est correctement régulée. Les kinases sont généralement présentes dans une cellule à l’état inactif et ont une faible activité catalytique. Toutefois, elles peuvent devenir actives lorsqu’elles reçoivent un signal particulier qui les incite à phosphoryler d’autres protéines, modifiant ainsi le comportement de ces protéines phosphorylées. Celles‑ci peuvent interagir différemment avec d’autres protéines ou se déplacer vers une autre partie de la cellule; si la protéine phosphorylée est elle‑même une enzyme, son activité catalytique peut augmenter ou diminuer.
[50] La réponse d’une protéine kinase à un stimulus peut entraîner des modifications de l’ensemble de la cellule par une cascade de signalisation. Le signal qu’une kinase transmet par la phosphorylation d’une protéine peut être relayé d’une molécule à une autre de façon linéaire ou ramifiée, ce qui permet la régulation de nombreux processus cellulaires. Par exemple, lorsque la kinase du PDGF‑R est activée par un facteur de croissance, elle peut phosphoryler des protéines de la famille des protéines RAS. Les protéines RAS activent une sérine/thréonine kinase appelée RAF, qui active une autre kinase appelée MEK qui, à son tour, active une MAP kinase. La MAP kinase active un certain nombre de protéines, notamment des facteurs de transcription, qui se lient à des régions précises de l’ADN et modifient l’expression de certains gènes, comme le gène c‑FOS.
[51] La signalisation cellulaire amorcée par les protéines kinases peut modifier le comportement global des cellules. Les cellules peuvent, par exemple, se développer en un type de cellules spécialisées, un processus appelé différenciation. Elles peuvent également se diviser, un processus connu sous le nom de prolifération cellulaire. De plus, les protéines kinases peuvent favoriser l’attachement de la cellule à son milieu environnant ou son détachement de celui‑ci, de même que la survie ou la mort de la cellule.
[52] Les gènes qui codent pour les protéines intervenant dans la signalisation cellulaire, notamment les tyrosine kinases, peuvent subir une mutation qui entraîne un dérèglement de la prolifération cellulaire et des maladies connexes. Dans le contexte du cancer, les oncogènes incitent les cellules à se comporter de la même façon que les cellules cancéreuses, souvent parce qu’elles produisent des protéines de signalisation présentant une activité accrue.
Kinase ABL et leucémie myéloïde chronique
[53] La kinase ABL est une tyrosine kinase située dans le cytosol. Elle joue un rôle dans la signalisation cellulaire et elle est exprimée dans de nombreuses cellules du corps. Le gène codant cette kinase, appelé c‑ABL, se trouve sur le chromosome 9. Un gène similaire à c‑ABL, le gène v‑abl, est l’oncogène contenu dans le virus de la leucémie murine d’Abelson, virus responsable de la leucémie chez la souris.
[54] Une forme mutée du gène c‑ABL, connue sous le nom de BCR‑ABL, est liée à une forme humaine de cancer appelée leucémie myéloïde chronique ou LMC. La LMC est une forme de cancer caractérisée par une prolifération excessive des neutrophiles, cellules du corps responsables en partie de la réponse immunitaire, et de leurs précurseurs. À mesure que la maladie évolue, ces cellules s’accumulent dans le sang et la rate. Tôt ou tard, la production des cellules sanguines matures normales devient insuffisante, ce qui finit par entraîner la mort.
[55] Au 1er avril 1993, il y avait trois traitements possibles contre la LMC :
• des médicaments myélosuppresseurs pouvant empêcher la prolifération des cellules sanguines dans la moelle osseuse, mais n’offrant guère plus qu’un traitement palliatif;
• l’interféron alpha, auquel peu de patients répondaient et qui était extrêmement toxique;
• la greffe de cellules souches, qui n’était efficace que chez 65 % des patients et qui, en raison de sa toxicité, était inaccessible pour de nombreux patients.
[56] Le lien entre la kinase BCR‑ABL et la LMC est bien établi. En 1960, Nowell et Hungerford ont observé que les patients atteints de LMC possédaient une forme particulièrement réduite du chromosome 22, connue sous le nom de chromosome Philadelphie (chromosome Ph) (PC Nowell et PA Hungerford, « A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia », 132 Science 1497). On a découvert par la suite que le chromosome Ph était le résultat d’un échange de matériel génétique entre les chromosomes 9 et 22 qui forme le gène de fusion BCR‑ABL. Ce gène de fusion code pour la protéine de fusion BCR‑ABL. Les chercheurs ont découvert que la protéine BCR‑ABL est une tyrosine kinase constitutivement active, c’est‑à‑dire qu’elle présente une activité anormalement élevée par rapport à la kinase ABL normale.
[57] Le lien entre la protéine BCR‑ABL et la LMC est important dans le contexte de l’imatinib et de la présente affaire. Une description plus détaillée de ce lien ainsi que des publications et d’autres connaissances qui étaient du domaine public au moment du dépôt du brevet 203 suivra dans les présents motifs.
Kinase du PDGF‑R
[58] La kinase du PDGF‑R est une tyrosine kinase transmembranaire qui se trouve principalement dans les cellules du tissu conjonctif comme les fibroblastes, les cellules des muscles lisses, les péricytes à proximité des capillaires et les cellules gliales du système nerveux. Lorsque le facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) se lie à la portion extracellulaire de son récepteur, il y a formation d’un complexe de signalisation; deux molécules du PDGF‑R adjacentes s’unissent, elles se phosphorylent l’une l’autre et deviennent toutes les deux activées, créant ainsi des sites où d’autres protéines de signalisation peuvent se fixer.
[59] Avant le 1er avril 1993, des chercheurs avaient étudié le lien entre le PDGF‑R et le cancer, de même que le lien entre le PDGF‑R et l’athérosclérose, comme je l’expliquerai en détail plus loin dans les présents motifs.
PKC
[60] La PKC, une famille de sérine/thréonine kinases, compte un certain nombre d’isozymes de la PKC. Ces kinases sont situées dans le cytosol de presque toutes les cellules du corps, où elles régulent de nombreux processus dont la prolifération et la survie des cellules. Il existe trois sous‑groupes distincts d’isozymes de la PKC, qui diffèrent selon les substances dont elles ont besoin pour être activées et selon leur act