GlaxoSmithKline Inc. c. Pharmascience Inc.

GlaxoSmithKline Inc. c. Pharmascience Inc.
Base de données – Cour (s)
Décisions de la Cour fédérale
Date
2011-03-01
Référence neutre
2011 CF 239
Numéro de dossier
T-1687-09
Contenu de la décision
Cour fédérale
Federal Court
Date : 20110301
Dossier : T-1687-09
Référence : 2011 CF 239
[TRADUCTION FRANÇAISE CERTIFIÉE, NON RÉVISÉE]
Toronto (Ontario), le 1er mars 2011
En présence de monsieur le juge Hughes
ENTRE :
GLAXOSMITHKLINE INC. et
BEECHAM GROUP p.l.c.
demanderesses
et
PHARMASCIENCE INC. et
LE MINISTRE DE LA SANTÉ
défendeurs
MOTIFS DU JUGEMENT ET JUGEMENT
[1] Il s’agit d’une demande d’interdiction présentée en vertu des dispositions du Règlement sur les médicaments brevetés (avis de conformité), DORS/93‑133, et ses modifications (Règlement AC). Le médicament en question est la rosiglitazone, un dérivé d’une classe de composés appelés thiazolidinediones (TZD). Il est utilisé pour traiter le diabète. La demanderesse, GlaxoSmithKline Inc. (GSK) vend la rosiglitazone sous le nom de marque AVANDIA. La défenderesse, Pharmascience Inc., désire vendre une version générique de ce médicament au Canada. Les demanderesses sollicitent une ordonnance interdisant au ministre de la Santé de délivrer à Pharmascience un avis de conformité, lequel permettrait normalement à la défenderesse de vendre cette version générique au Canada jusqu’à l’expiration du brevet canadien no 1,328,452.
[2] Pour les motifs qui suivent, je conclus que la demande est accueillie avec dépens en faveur des demanderesses. Il est interdit au ministre de délivrer un avis de conformité à Pharmascience avant l'expiration du brevet canadien no 1,328,452 le 12 avril 2011.
TABLE DES MATIÈRES
[3] Par souci de commodité, les questions examinées dans les présents motifs se trouvent aux paragraphes suivants :
Les parties............................................................................ paragraphes 4 à 7
LE brevet canadien no 1,328,452.................................. paragraphes 8 à 25
LA preuve............................................................................... paragraphes 26 à 30
LE contexte – DIABèTE .................................................. paragraphe 31
la mise au point de l'invention.............................. paragraphe 32
LES questions en litige................................................ paragraphes 33 à 35
LES instances relatives à un AC............................ paragraphes 37 à 42
LE fardeau de preuve................................................... paragraphes 43 à 44
LA personne moyennement versée dans l'art paragraphes 45 à 52
LA revendication 41 – interprétation.............. paragraphes 53 à 58
L’évidence............................................................................. paragraphes 55 à 76
L’INSUFFISANCE – L’UTILITÉ – L’ABSENCE DE PRÉDICTION VALABLE................................................................................... paragraphes 77 à 94
a) Résumé des allégations de Pharmascience ................... paragraphes 80 et 81
b) Résumé de la thèse de GSK......................................... paragraphe 82
c) Jurisprudence relative à l'interprétation d’un mémoire descriptif...................................................................................... paragraphes 83 à 85
d) Interprétation de la page 1 du brevet 452..................... paragraphes 90 à 94
Le mémoire descriptif est-il « suffisant » pour étayer l'utilité « promise »?...................................................... paragraphes 95 à 98
Le test réalisé par BEECHAM sur des souris. paragraphes 99 à 118
LES CONCLUSIONS ET LES DÉPENS................................ paragraphes 119 à 121
JUGEMENT
Les parties
[4] La demanderesse, GlaxoSmithKline Inc. (GSK), est la « première personne » visée par le Règlement AC. Elle a reçu du ministre de la Santé une approbation, sous la forme d’un avis de conformité, qui lui permet de vendre au Canada un médicament contenant comme principe actif de la rosiglitazone et indiqué comme traitement d’appoint à la diète et à l’exercice pour réduire la résistance à l’insuline et améliorer l’équilibre glycémique chez les patients atteints de diabète sucré de type 2. Elle vend le médicament en comprimés renfermant différentes concentrations (1,0 mg, 2,0 mg, 4,0 mg et 8,0 mg) de rosiglitazone, sous le nom de marque AVANDIA.
[5] L’autre demanderesse est Beecham Group p.l.c., du Royaume-Uni (Beecham). Beecham est la titulaire du brevet canadien no 1,328,452, qui lui a été accordé le 12 avril 1994. Elle s’est constituée partie comme l'exige le paragraphe 6(4) du Règlement AC. Vu l'absence de preuve contraire, Beecham demeure la titulaire de ce brevet.
[6] La défenderesse Pharmascience Inc. est une société de médicaments génériques qui a des bureaux à Montréal. Elle est la « seconde personne » visée par le Règlement AC. Elle a livré à GSK une lettre datée du 24 août 2009 ‑ un avis d'allégation selon le Règlement AC ‑, dans laquelle elle déclarait qu'elle sollicitait l'autorisation du ministre de la Santé pour commercialiser une version générique de la rosiglitazone de GSK au Canada, selon les mêmes concentrations sous forme de comprimés, pour les mêmes utilisations. Pharmascience allègue que les revendications pertinentes du brevet canadien no 1,328,452 étaient invalides et, parce qu'elles étaient invalides, la version générique de Pharmascience ne constituerait pas une contrefaçon.
[7] Le défendeur, le ministre de la Santé, est chargé de l'approbation de médicaments tels que celui en cause en l'espèce pour leur vente au Canada et délivre des avis de conformité aux sociétés pharmaceutiques en vertu du Règlement AC. Le ministre a été avisé de la présente instance, mais n'y a pas participé activement.
LE Brevet canadien no 1,328,452
[8] Le brevet canadien no 1,328,452 (le brevet 452) est le brevet en cause en l'espèce. La demande de brevet a été déposée au Bureau canadien des brevets le 2 septembre 1988, date antérieure au 1er octobre 1989. En conséquence, les dispositions de l’« ancienne » Loi sur les brevets, L.R.C. 1985, ch. P‑ 4, concernant les brevets dont l'échéance est liée à des demandes déposées avant le 1er octobre 1989, s'appliquent au brevet 452.
[9] Parmi les questions pertinentes pour le brevet 452 en vertu des dispositions de l’« ancienne » Loi sur les brevets, mentionnons les suivantes :
a. Le brevet a une durée de dix-sept (17) ans à compter de la date où il a été accordé. Il a été accordé le 12 avril 1994. En conséquence, sa durée expirera le 12 avril 2011.
b. Le brevet et ses revendications doivent être interprétées à la date de sa publication qui est, dans le cas d'un brevet délivré en vertu de l’« ancienne » Loi sur les brevets, la date à laquelle il a été délivré, soit le 12 avril 1994 en l'espèce (voir Whirlpool Corp. c. Camco Inc., [2000] 2 R.C.S. 1067, au paragraphe 55).
c. La nouveauté n'a pas été évoquée dans la présente instance. Cependant, elle doit être examinée en ce qui a trait à certains genres de publications et d'utilisations plus de deux ans avant la date du dépôt au Canada, soit avant le 2 septembre 1986.
d. L'évidence, qui est une question soulevée dans la présente instance, doit être examinée à la « date de l'invention ». Cette date peut être établie en preuve. À moins d'une indication contraire, cette date est présumée être la date du dépôt au Canada, soit le 2 septembre 1988 en l’espèce. Dans la présente affaire, la priorité est revendiquée dans le brevet 452 sur le fondement de trois demandes déposées au bureau des brevets de la Grande-Bretagne le 4 septembre 1987, le 30 novembre 1987 et le 4 février 1988. Ces demandes n'ont pas été dûment présentées en preuve. Le dépôt en preuve de ces demandes et le fait qu’elles divulguent la même invention que celle revendiquée dans les revendications en cause du brevet 452 permettraient d’établir que la date du dépôt d’une ou plusieurs de ces demandes pertinentes au bureau des brevets de la Grande-Bretagne est la date d'invention.
[10] En l’espèce, les demanderesses s’appuient uniquement sur une revendication du brevet 452, soit la revendication 41. Cette dernière concerne un composé spécifique qui est présenté sous une forme chimique, mais qui peut être simplement appelé rosiglitazone. La revendication 41 est rédigée dans les termes suivants :
[traduction]
41. Un composé selon la revendication 1 qui est la
5-(4-[2-(N-méthyl-N-(2-pyridyl)amino)éthoxy]benzyl)-
thiazolidine-2,4-dione; ou une forme tautomère de ce composé
et/ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables
et/ou un de ses solvates pharmaceutiquement acceptables.
Le mémoire descriptif commence à la page 1 par une description générale de l’invention :
[traduction]
COMPOSÉS NOUVEAUX
La présente invention concerne certains dérivés importants de thiazolidinedione, un procédé de préparation de ces composés, des compositions pharmaceutiques contenant ces composés et l’utilisation de ces composés et compositions en médecine.
[11] Dans le paragraphe suivant du brevet 452, on renvoie aux antériorités relatives aux TZD, notamment à un certain nombre de demandes de brevet européen publiées et un article scientifique (désigné « Sohda II » dans la présente instance) qui ont tous trait aux dérivés de TZD :
[traduction] Les demandes de brevet européen, numéros de publication 0008203, 0139421, 0155845, 0177353, 0193256, 0207581 et 0208420, ont trait aux dérivés de thiazolidinedione qui présentent une activité hypoglycémiante et hypolipémiante. Un article, Chem. Pharm. Bull. 30 (10) 3580‑3600, traite également de certains dérivés de thiazolidinedione qui ont des activités hypoglycémiante et hypolipémiante.
[12] Pharmascience invoque plusieurs de ces demandes de brevet, de même que Sohda II et un article connexe dans la même publication scientifique (désigné Sohda I dans la présente instance) comme « antériorités » pour étayer l'évidence. L'inventeur désigné du brevet 452, Richard M. Hindley, a témoigné dans la présente instance et reconnu que non seulement il connaissait Sohda I et Sohda II, mais que ces articles faisaient partie du fondement de sa recherche menant à la rosiglitazone (affidavit de M. Hindley, aux paragraphes 9 à 11). Monsieur Hindley a également reconnu qu'il a appris l’existence d'au moins quelques-unes de ces demandes de brevet européen au cours de sa recherche (affidavit de M. Hindley, aux paragraphes 28 à 30). Ces « antériorités » proviennent toutes de Takeda, une société pharmaceutique japonaise.
[13] Les deux paragraphes suivants fournissent le fondement d’une bonne partie de l’argumentation dans la présente instance, à savoir en quoi consiste la promesse, le cas échéant, contenue dans le brevet et si cette « promesse » a été remplie :
[traduction] Chose étonnante, on a maintenant découvert que certains dérivés nouveaux de thiazolidinedione substitués présentent une meilleure activité hypoglycémiante et peuvent donc être utilisés dans le traitement et/ou la prévention de l’hyperglycémie et sont particulièrement utiles dans le traitement du diabète de type 2.
Il s’avère également que ces composés pourraient être utilisés dans le traitement et/ou la prévention d’autres maladies, notamment l’hyperlipidémie, l’hypertension, les maladies cardio‑vasculaires et certains troubles de l’alimentation.
[14] Le mémoire descriptif, à partir de la page 1 et jusqu’aux deux premières lignes à la page 8 du brevet 452, expose les composés visés par le brevet, leur structure et leurs parties substituantes. Le nombre de composés est vaste. Je ne répéterai pas cette section en détail. La rosiglitazone n’est expressément mentionnée que beaucoup plus loin, dans l’exemple 30 du brevet 452.
[15] Le mémoire descriptif du brevet 452, à partir de la page 8, ligne 5, jusqu’à la page 18, ligne 28, expose les procédés de préparation possibles des composés.
[16] De la ligne 30 à la page 18 du brevet 452 jusqu’à la ligne 20, page 19, un certain nombre d’utilisations pour les composés sont décrites. En général, ces utilisations ont des visées thérapeutiques, notamment le traitement de l’hyperglycémie, de l’hyperlipidémie, de l’hypertension, des maladies cardio‑vasculaires et de certains troubles de l’alimentation.
[17] Le mode d’administration, la formulation et la posologie du médicament sont décrits à partir de la ligne 22, page 19, jusqu’à la fin de la page 22.
[18] À la page 21 du brevet, il est dit que l’invention fournit une méthode de traitement et/ou de prévention d’un certain nombre d’affections humaines et non humaines :
[traduction] La présente invention décrit également une méthode de traitement et/ou de prévention de l’hyperglycémie chez un mammifère humain ou non humain, qui comporte l’administration d’une quantité efficace, non toxique d’un composé de la formule générale (I), ou une de ses formes tautomères ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou un de ses solvates pharmaceutiquement acceptables à un mammifère humain ou non humain atteint d’hypoglycémie qui en a besoin.
La présente invention expose en outre une méthode de traitement de l’hyperlipidémie chez un mammifère humain ou non humain, qui comporte l’administration d’une quantité efficace, non toxique d’un composé de la formule (I), ou d’une de ses formes tautomères ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou un de ses solvates pharmaceutiquement acceptables à un mammifère humain ou non humain atteint d’hyperlipidémie qui en a besoin.
[19] De la page 23 à la page 79, un certain nombre de préparations et d’exemples sont présentés. Un exemple important en l’espèce est l’exemple 30, à la page 78, qui est le seul à mentionner expressément la rosiglitazone :
[traduction]
EXEMPLE 30
5-(4-[2-(N-méthyl-N-(2-pyridyl)amino)éthoxy]benzyl)-thiazolidine-2,4-dione
Le composé du titre (p.f. 153‑15 °C; MeOH) a été obtenu à partir du 5-(4-[ 2-(N-méthyl-N-(2-pyridyl)amino)éthoxy]-benzylidene)-thiazolidine-2,4-dione par une méthode similaire à celle décrite dans l’exemple 1.
1H RMN et (DMSO – d6)
2,9-3,4 (2H, complexe); 3,1 (3H, s); 3,9 (2H, t); 4,15 (2H, t); 4,8 (1H, complexe); 6,5-6,85 (2H, complexe); 6,8 (2H, d); 7,2 (2H, d); 7,5 (1H, complexe); 8,1 (1H, d); 12,05 (1H, s large, échanges avec D2O).
[20] Le protocole décrit à l’exemple 1, qui est mentionné dans l’exemple 30, est exposé aux pages 51 et 52 du brevet 452 :
[traduction] La 5-(4-[2-(N-méthyl-N-(2-benzothiazolyl)amino)éthoxy]benzylidene)-thiazolidine-2,4-dione (2 g) dans du 1,4-dioxane (70 ml) sec a été réduit par l’hydrogène en présence de palladium à 10 % sur du charbon (3 g) à la température ambiante et à la pression atmosphérique jusqu’à ce que la consommation d’oxygène cesse. La solution a été filtrée sur diatomées, le tampon‑filtre a été lavé à fond avec du dioxane et on a laissé sécher les filtrats combinés par évaporation sous vide. Le composé du titre (p.f. 167‑168 ºC) a été obtenu après cristallisation dans le méthanol.
[21] Les seules données de test fournies dans le brevet 452 sont présentées aux pages 80 et 81. On y décrit un test où des souris obèses (également appelées ob/ob) ont reçu une diète en poudre dans laquelle avaient été incorporés des composés du type présenté dans certains des exemples du brevet. Il convient de souligner que le composé de l’exemple 30, la rosiglitazone, ne fait pas partie des composés testés :
[traduction]
DÉMONSTRATION DE L’EFFICACITÉ DES COMPOSÉS
Souris obèses, épreuve d’hyperglycémie provoquée par voie orale
Des souris obèses C57bl/6 (ob/ob) ont reçu une diète à base d’Oxoid en poudre. Après au moins une semaine, les souris ont continué de recevoir une diète à base d’Oxoid en poudre ou ont reçu une diète à base d’Oxoid en poudre contenant le composé testé. Après 8 jours de supplémentation, toutes les souris ont jeûné pendant 5 heures avant de recevoir une charge orale de glucose (3 g/kg). Des échantillons de sang pour une analyse de la glycémie ont été prélevés 0, 45, 90 et 135 minutes après l’administration du glucose; les résultats présentés ci‑dessous indiquent la réduction en pourcentage de l’aire sous la courbe de la glycémie, les groupes traités par le composé testé ayant été comparés avec les groupes témoins. Sept souris ont été utilisées pour chaque traitement.
CONCENTRATION % DE LA RÉDUCTION
DANS LA DIÈTE DE L’AIRE SOUS (μmol kg—1 de la LA COURBE DE LA
EXEMPLE NO : DIÈTE GLYCÉMIE
_____________ _____________ ________________
1 100 51
2 300 30
3 10 39
4 300 30
5 100 40
7 50 47
9 100 58
11 100 34
13 100 37
15 100 39
17 100 34
19 30 22
21 30 33
24 30 15
25 30 19
27 300 56
29 300 32
Toxicologie
Aucun effet toxique n’a été indiqué pour un composé quelconque de l’invention dans tous les tests susmentionnés.
[22] Les revendications du brevet 452 commencent à la page 82. En tout, le brevet compte 49 revendications. Les revendications 1 à 42 concernent des composés. Les revendications 43 et 46 ont trait à une composition pharmaceutique contenant le(s) composé(s). Les revendications 44, 45, 47 et 48 se rapportent à une « quantité efficace » du (des) composé(s) pour le traitement. La revendication 49 concerne un procédé de préparation du (des) composé(s).
[23] La revendication 1, qui est mentionnée dans la revendication 41, renvoie à un très grand nombre de composés (dont la rosiglitazone, bien qu’elle ne soit pas expressément citée) qui relèvent d’une structure générale. Je ne répéterai que la partie d’introduction, car le reste de la revendication décrit les divers substituants qui peuvent être utilisés :
[traduction]
1. Un composé de la formule (I) :
ou une forme tautomère du composé et/ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et/ou un de ses solvates pharmaceutiquement acceptables; où :
[24] Les revendications 1 et 41 renvoient à une « forme tautomère » du composé. Personne ne s’est interrogé dans la présente instance sur la nature de la forme tautomère. Par souci de commodité, les parties ont accepté la définition de tautomère donnée dans Wikipédia (omission des représentations graphiques) :
[adaptation française]
Les tautomères sont des couples d’isomères de constitution interconvertibles par la réaction chimique réversible appelée tautomérisation. Dans la plupart des cas, la réaction se produit par migration d’un atome d’hydrogène ou d’un proton accompagnée d’un déplacement concomitant d’une liaison simple et d’une double liaison adjacente. Cette capacité de tautomérisation est appelée tautomérie. À cause de l’interconversion rapide des isomères, les structures chimiques qui sont des tautomères l’une de l’autre sont généralement considérées comme étant le même composé chimique. La tautomérie est un cas spécial d’isomérie structurale et peut jouer un important rôle dans l’appariement non canonique des bases dans l’ADN et en particulier dans les molécules d’ARN.
[25] Les revendications 1 et 41 utilisent toutes les deux les termes « pharmaceutiquement acceptables », qui sont définis de la façon suivante aux pages 19 et 20 du brevet 452 :
[traduction] Dans le présent document, le terme « pharmaceutiquement acceptables » englobe les composés, les compositions et les ingrédients à usage tant humain que vétérinaire : par exemple, le terme « sels pharmaceutiquement acceptables » comprend des sels acceptables sur le plan vétérinaire.
LA PREUVE
[26] Comme c’est souvent le cas dans les demandes de ce type, la preuve consistait en des affidavits, des transcriptions de contre‑interrogatoires et des pièces connexes. Aucun témoin n’a comparu en personne devant la Cour. À un moment donné, une ordonnance de confidentialité était en vigueur, mais à la demande des parties, cette ordonnance a été remplacée par mon ordonnance du 11 janvier 2011. Une partie des documents peut toujours être marquée d’un sceau de confidentialité, mais son contenu n’est plus confidentiel.
[27] Les demanderesses ont produit les affidavits des témoins suivants :
i. Carolyn Ann Lister, une employée de GSK (j’emploie cette appellation pour désigner ses prédécesseurs également) durant la période en question, notamment en 1988. Cette diplômée en science biologique s’occupait d’organiser et de gérer les tests in vivo au sein de ces entreprises qui ont été remplacées. Elle a témoigné au sujet des tests sur des composés, notamment la rosiglitazone, chez des souris ob/ob.
ii. Professeur Clifford Bailey, de Birmingham, au R.‑U. Il est directeur de la recherche biomédicale, y compris de la recherche sur le diabète; il est également professeur de science clinique à l’Université Aston à Birmingham, R.‑U. Son mandat, tel que décrit au paragraphe 12 de son affidavit, consistait à fournir des données scientifiques et historiques pour étoffer les recherches sur le métabolisme anormal du glucose et le diabète avant le 2 septembre 1988 et à présenter des commentaires sur certains aspects du brevet 452 qui ont trait à l’utilisation de modèles animaux dans la recherche sur le diabète et aux données que GSK avait produites sur la rosiglitazone avant le 2 septembre 1988.
iii. Richard M. Hindley, du Surrey, R.‑U. Il est l’inventeur désigné du brevet 452. Il a travaillé comme chimiste dans diverses industries. Il s’est joint à l’un des prédécesseurs de GSK en 1968. La majeure partie de sa carrière a été consacrée à la synthèse de nouveaux médicaments potentiels. Il a témoigné au sujet des activités de recherche et de développement qui ont mené au brevet 452.
iv. Peter Jurs, de la Pennsylvanie, É.‑U. Il a obtenu un doctorat en chimie en 1969 et a passé une bonne partie de sa carrière dans le monde universitaire, les domaines de la recherche et de la consultation. Avant sa retraite en 2005, il était professeur de chimie à la Penn State University. Il est maintenant professeur émérite dans cette université. Son mandat, décrit au paragraphe 8 de son affidavit, consistait à donner son opinion au sujet de la lipophilicité afin d’appuyer l’allégation d’évidence ainsi que son opinion en général sur la lipophilicité.
v. Professeur Peter Wipf, de la Pennsylvanie, É.‑U. Il a obtenu un doctorat en chimie en 1987 et a passé une bonne partie de sa carrière dans le monde universitaire, les domaines de la recherche et de la consultation. Il occupe actuellement le poste de professeur distingué de chimie à l’Université de Pittsburgh. On lui a demandé de brosser un tableau général de la chimie organique et de traiter d’un certain nombre de questions énumérées au paragraphe 11 de son affidavit :
[traduction]
Questions examinées
11. On a sollicité mon avis concernant les questions suivantes :
a) Qui est la personne versée dans l’art à laquelle s’adresse le brevet 452?
b) Que revendique-t-on dans la revendication 41 du brevet 452?
c) L’invention dans la revendication 41 du brevet 452 est‑elle évidente compte tenu des antériorités?
d) La divulgation dans le brevet 452 permet‑elle à une personne versée dans l’art de synthétiser la rosiglitazone?
vi. Christine Ingham, technicienne juridique au cabinet d’avocats des demanderesses. Son affidavit a permis qu’un certain nombre de documents soient des pièces versées au dossier. Cet affidavit et l’authenticité de ces documents ne prêtent pas à controverse.
[28] Les témoignages de MM. Bailey, Jurs et Wipf ont été produits comme preuve d’expert. Pharmascience ne s’est pas opposée à ce que ces témoignages soient considérés par la Cour comme preuve d’expert. Madame Lister et MM. Bailey, Hindley, Jurs et Wipf ont tous été contre‑interrogés par l’avocat de Pharmascience. Madame Ingham n’a pas été contre‑interrogée.
[29] La défenderesse Pharmascience a produit les affidavits des témoins suivants :
1. Jonathan S. Dordick, de Schenectady, New York. Il a obtenu un doctorat en génie biochimique en 1986. Il a passé la plus grande partie de sa carrière dans le monde universitaire, les domaines de la recherche et de la consultation. Il est actuellement professeur au Département Howard P. Isermann de génie chimique et biologique, il travaille également au Département de biologie et de génie biomédical du Rensselaer Polytechnic Institute, Troy, NY. On lui a demandé d’examiner un certain nombre de documents et de répondre à quelques questions énumérées au paragraphe 22 de son affidavit :
[traduction]
22. On m’a demandé d’examiner le brevet canadien no 1,328,452 (brevet 452) et de répondre aux questions suivantes :
(1) Qui est la « personne versée dans l’art » à laquelle s’adresse le brevet 452?
(2) Y a‑t‑il suffisamment de renseignements dans le brevet pour qu’une personne versée dans l’art comprenne en quoi consiste l’invention, et y a‑t‑il suffisamment de renseignements pour qu’une personne versée dans l’art comprenne que la rosiglitazone sera un composé efficace qui sera utilisé ou pourra être utilisé chez les humains?
(3) Quelle est l’utilité promise du brevet? Y a‑t‑il suffisamment de renseignements dans l’affidavit de Mme Lister pour montrer que la rosiglitazone a l’utilité promise; sinon, l’information fournie dans le brevet permet‑elle de faire une prédiction scientifique valable que la rosiglitazone aura l’utilité promise?
(4) Si M. Bailey a raison de dire au paragraphe 41 que « meilleure activité hypoglycémiante » signifie simplement que lorsque ces dérivés de TZD sont administrés à des animaux, il y a une amélioration des taux de glucose sanguin chez ces animaux; est‑ce à dire que la rosiglitazone est évidente?
2. Dr Barry L. Posner, de Montréal, Québec. Ce médecin est actuellement professeur de médecine et directeur du Laboratoire des hormones peptidiques à l’Université McGill. Il se dit expert en endocrinologie et en diabétologie, et en ce qui concerne le mécanisme d’action des hormones et des médicaments. Il a reçu un certain nombre de documents à examiner et on lui a demandé de répondre à certaines questions énumérées au paragraphe 19 de son affidavit :
[traduction]
19. On m’a demandé d’examiner le brevet canadien no 1,328,452 et de répondre aux questions suivantes :
i. Qui est la « personne versée dans l’art » à laquelle s’adresse le brevet 452?
ii. Y a‑t‑il suffisamment de renseignements dans le brevet pour qu’une personne versée dans l’art comprenne en quoi consiste l’invention, et y a‑t‑il suffisamment de renseignements pour qu’une personne versée dans l’art comprenne que la rosiglitazone sera un composé efficace qui sera utilisé ou pourra être utilisé chez les humains?
iii. Quelle est l’utilité promise du brevet? Y a‑t‑il suffisamment de renseignements dans l’affidavit de Mme Lister pour montrer que la rosiglitazone a l’utilité promise; sinon, l’information fournie dans le brevet permet‑elle de faire une prédiction scientifique valable que la rosiglitazone aura l’utilité promise?
iv. Si j’accepte le témoignage de M. Bailey selon lequel tous les dérivés de thiazolidinedione seraient utiles comme agents hypoglycémiants et utiles dans le traitement du diabète, est‑il évident que la rosiglitazone (qui est un composé de ce type) aurait la même utilité?
3. Brian Rodrigues, de Vancouver, Colombie‑Britannique. Il a obtenu son doctorat en sciences pharmaceutiques en 1989 et a passé la majeure partie de sa carrière dans le monde universitaire. Il est également directeur de l’Association canadienne du diabète. Il occupe actuellement le poste de professeur de pharmacologie et de toxicologie à l’Université de la Colombie‑Britannique. On lui a demandé d’examiner un certain nombre de documents et de donner son opinion sur les sujets indiqués au paragraphe 12 de son affidavit :
[traduction]
12. Les avocats de Pharmascience m’ont demandé d’examiner les documents cités au paragraphe ci‑dessus de mon affidavit et de donner mon opinion sur les questions présentées dans l’avis d’allégation. Plus précisément, les avocats de Pharmascience ont sollicité mon avis concernant les questions suivantes :
a) Suffisance du mémoire descriptif : les données divulguées dans le brevet 452 sont‑elles suffisantes pour qu’une personne versée dans l’art comprenne en quoi consiste l’invention?
b) Utilité/prédiction valable : quelle est la promesse contenue dans le brevet 452 et la rosiglitazone a‑t‑elle l’utilité promise dans le brevet? Les renseignements additionnels fournis par GSK établissent‑ils l’utilité de la rosiglitazone telle que promise dans le brevet? Sinon, le brevet offre‑t‑il une prédiction scientifique valable pour étayer l’utilité de la rosiglitazone?
c) Évidence : Si j’accepte le témoignage de M. Bailey selon lequel tous les dérivés de thiazolidinedione seraient utiles comme agents hypoglycémiants et utiles dans le traitement du diabète, est‑il évident que la rosiglitazone (qui est un composé de ce type) aurait la même utilité?
4. Professeur Alexander M. Klibanov, de Boston, É.‑U. Il a obtenu son doctorat en enzymologie chimique en 1974. Il a passé la majeure partie de sa carrière dans le monde universitaire, les domaines de la recherche et de la consultation. Il a examiné le brevet 452 et les témoignages de MM. Hindley et Wipf et de Mme Lister et a donné son avis à ce sujet.
[30] Les témoignages de MM. Dordick, Rodriguez et Klibanov et du Dr Posner ont été produits par Pharmascience en tant que preuve d’expert sans que GSK ne s’objecte à ce que la Cour reconnaisse leur qualité d’expert. Chacun de ces témoins a été contre‑interrogé par l’avocat de GSK.
LE CONTEXTE – DIABÈTE
[31] Le brevet 452 concerne, dans une large mesure, des composés qui seraient utiles dans le traitement d’affections liées au taux de glycémie chez les humains. Le diabète est l’une de ces affections et est assez répandu. GSK a produit le témoignage de M. Bailey à cet égard. L’avocat de Pharmascience a avisé la Cour, dans une lettre datée du 30 décembre 2010, que les parties ont convenu que la Cour pouvait admettre les paragraphes 11 à 18 de l’affidavit de M. Bailey comme exposant le contexte. Monsieur Bailey déclare ce qui suit aux paragraphes 13 à 18 :
[traduction]
Contexte scientifique
13. Étant donné que des composés pouvant être utiles pour traiter des maladies associées à un trouble du métabolisme du glucose ‑ notamment le diabète ‑ sont divulgués et revendiqués dans le brevet 452, il convient de présenter d’abord une brève introduction des principes de base du métabolisme du glucose et du diabète. Une personne versée dans l’art (définie plus loin) connaîtrait, en date du 2 septembre 1988, ces principes de base dont il est question ci‑dessous, et ces mêmes principes sont connus aujourd’hui.
Métabolisme du glucose
14. Le glucose est un sucre qui fournit de l’énergie à toutes les cellules de l’organisme. Les cellules captent le glucose dans le sang, le dégradent pour en tirer de l’énergie. Le glucose sanguin provient des aliments. Lorsqu’on consomme des aliments, le glucose est absorbé par les intestins et distribué par la circulation sanguine à toutes les cellules du corps. Chez une personne normale, en santé, le taux de glucose sanguin est régulé. L’organisme essaie de maintenir un équilibre entre la quantité de glucose disponible dans la circulation sanguine et la quantité qui est éliminée. Dans le cas où le glucose est surabondant, le corps emmagasine l’excédent de glucose dans le foie et les muscles en fabriquant du glycogène (longues chaînes de glucose). Lorsque l’apport en glucose est faible, l’organisme puise dans le glycogène emmagasiné ou fabrique du glucose à partir d’autres sources.
15. Pour que le taux de glucose dans le sang demeure constant, l’organisme s’en remet à un certain nombre de processus permanents qui opèrent simultanément de façon coordonnée. Après l’ingestion d’aliments, le corps stimule la sécrétion d’insuline, une hormone produite dans le pancréas. L’insuline est fabriquée et sécrétée par les cellules bêta (cellules β) des îlots de Langerhans du pancréas, qui contiennent des cellules endocrines. Presque toutes les cellules de l’organisme ont besoin d’insuline, mais les principales cibles de l’insuline sont les cellules du foie, les cellules adipeuses et les cellules musculaires. La combinaison d’une hyperinsulinémie (taux élevés d’insuline dans le sang) et d’une hyperglycémie (taux élevés de glucose dans le sang) favorise la captation du glucose par les tissus périphériques (principalement les muscles) et supprime la production de glucose dans le foie. L’insuline stocke ainsi les nutriments après l’ingestion d’aliments en réduisant les concentrations de glucose dans la circulation sanguine et maintient une concentration stable de glucose dans le sang. Des déficits au niveau des cellules β, des cellules musculaires ou hépatiques peuvent entraîner l’apparition d’une intolérance au glucose ou d’un diabète patent.
Diabète
16. Le diabète est une maladie qui empêche le corps d’utiliser normalement le glucose. Il est classé en deux principaux types : type 1 et type 2. Le diabète de type 1 (aussi appelé diabète juvénile ou insulinodépendant) est causé par un déficit en insuline. C’est le type dont souffrent 5 à 10 % des diabétiques et qui apparaît habituellement durant l’enfance ou l’adolescence. Chez ces diabétiques, les cellules β des îlots pancréatiques sont détruites soit par le système immunitaire de l’organisme, soit par des facteurs génétiques ou environnementaux. Ces patients présentent donc des taux anormaux de glucose et peu ou pas d’insuline dans leur sang.
17. Le diabète de type 2 (aussi appelé diabète de l’adulte ou non insulinodépendant) résulte de deux déficits principaux. Chez certains patients, le principal déficit apparaît au niveau des cellules β et se manifeste par une sécrétion d’insuline insuffisante. On dit alors que ces personnes souffrent d’un diabète maigre. Chez d’autres patients, le principal défaut provient d’une diminution de la sensibilité des tissus (muscles et foie) à l’insuline (insulinorésistance). Ces personnes souffrent d’un diabète gras (diabétiques obèses). Toutefois, les deux déficits déclenchent l’apparition d’un diabète de type 2 et entraînent une intolérance au glucose. Le diabète de type 2 est la forme dont sont atteints 90 à 95 % des diabétiques et frappe habituellement les adultes de plus de 40 ans, apparaissant le plus souvent entre l’âge de 50 et de 60 ans.
Insulinorésistance
18. L’insulinorésistance est une caractéristique centrale du diabète de type 2. Il s’agit d’une « réduction de la réponse biologique à la quantité physiologique d’insuline ». Elle entraîne une élévation de la glycémie à jeun et après un repas (diminution de la tolérance au glucose). Comme l’organisme ne répond pas à l’insuline, les cellules ne captent pas le glucose dans la circulation sanguine, ce qui contribue à augmenter les concentrations de glucose dans le sang. Comme les cellules ne reçoivent plus du glucose en provenance du sang, le corps « croit » être en état d’inanition et déclenche une cascade d’événements : certaines hormones agissent sur le foie et les muscles pour dégrader le glycogène emmagasiné et libère du glucose dans le sang, ce qui contribue à élever la glycémie.
LA MISE AU POINT DE L’INVENTION
[32] La Cour a entendu le témoignage de Richard M. Hindley, la personne désignée comme inventeur du brevet 452, et de Carolyn Ann Lister, l’employée de GSK chargée de tester les composés comme la rosiglitazone chez la souris. À partir de leur témoignage, notamment de leurs affidavits, des transcriptions de leur contre‑interrogatoire et des pièces produites (en particulier la pièce X annexée à l’affidavit de M. Hindley, un article scientifique ‑ dont M. Hindley et Mme Lister sont désignés comme étant les coauteurs ‑ appelé article de M. Cantello dans la présente instance, et la pièce C, un tableau utile, annexée à l’affidavit de M. Hindley), on peut dresser de la façon suivante l’historique de la mise au point de l’« invention » du brevet 452 :
a. 1968 : Après avoir travaillé ailleurs comme chimiste, M. Hindley s’est joint à Beecham comme chimiste‑chercheur.
b. 1981 : Monsieur Hindley a été chargé de travailler sur un programme de recherche sur le diabète à Beecham; M. Cantello était son superviseur. Madame Lister a effectué ou supervisé bon nombre des tests sur des composés fabriqués qui ont été effectués chez des animaux.
c. 1982 : Monsieur Hindley a appris l’existence des articles de Sohda I et de Sohda II publiés par Takeda. Ils dévoilaient ce que M. Hindley a qualifié au paragraphe 10 de son affidavit de résultats préliminaires intéressants concernant la TZD. Il considérait qu’il s’agissait du point de départ de sa recherche.
d. 1983 : Une série de recherches expérimentales ont été entreprises en utilisant comme référence l’un des composés de TZD divulgués dans Sohda II, la ciglitazone (AD‑3878).
e. Été 1988 : Monsieur Hindley et ses collègues avaient déjà fabriqué et testé environ 129 composés, dont certains présentaient une activité hypoglycémiante plus grande que la ciglitazone, et d’autres une activité moins grande.
f. Entre 1983 et 1988 : Monsieur Hindley et ses collègues ont appris l’existence de certaines demandes de brevet européen publiées par Takeda et énumérées dans le brevet 452, notamment les demandes 0155845 (EP845) et 0177353 (EP353). Ces demandes ont servi à orienter les recherches de M. Hindley.
g. 1er août 1988 : Monsieur Hindley avait synthétisé le composé appelé HG 49653, maintenant connu sous le nom de rosiglitazone. Les détails de ce composé, de sa structure et de la méthode de synthèse ont été présentés à l’agent de brevet de Beecham et apparaissent maintenant dans l’exemple 30 du brevet 452.
h. Août 1988 : Un échantillon de rosiglitazone a été remis au groupe de Mme Lister pour des tests.
i. Mi-août 1988 : Le groupe de Mme Lister a soumis le composé à base de rosiglitazone de même qu’un autre composé à un test sur des souris. Il s’agit essentiellement du même test décrit pour d’autres composés à la page 80 du brevet 452. Un groupe de souris appelé groupe « témoin » a reçu une diète normale seulement, sans additifs. Un autre groupe a reçu des aliments contenant une dose du composé à l’étude. Seule une dose a été testée pour la rosiglitazone. Après huit jours, chaque groupe de souris a été soumis à un jeûne d’une durée de cinq heures; des échantillons de sang ont ensuite été prélevés dans chaque groupe à différents intervalles; les concentrations de glucose mesurées et les résultats obtenus pour chaque groupe ont été comparés. Normalement, le test comporterait l’administration de deux doses différentes, mais apparemment à cause des contraintes d’espace, seule une dose a été administrée pour le test sur la rosiglitazone. Deux doses ont été utilisées pour tester l’autre composé. Le résultat obtenu pour la rosiglitazone, à savoir une aire sous la courbe (non présentée) calculée par ordinateur, montrait qu’il y avait une réduction de 42 % du taux de glucose dans le sang, ce qui est, semble‑t‑il, proche du maximum auquel on pourrait s’attendre.
j. Les résultats chez les souris ont été reçus trop tard pour être remis au service des brevets de Beecham.
k. 2 septembre 1988 : La demande de brevet 452 a été déposée au Canada.
l. Les travaux se sont poursuivis, et d’autres composés ont été mis au point.
m. 12 avril 1994 : Le brevet 452 a été délivré.
n. Fin 1994 : Les travaux de M. Hindley et de Mme Lister ont été publiés sous la forme de l’article de M. Cantello.
o. 1999 : La vente de la rositiglazone, de même que d’un autre dérivé de TZD, la proglitazone, a été approuvée pour le traitement du diabète aux États‑Unis et ailleurs dans le monde. Parallèlement, un dérivé de TZD déjà approuvé, la troglitazone, a été retiré du marché à cause de ses effets hépatotoxiques (Dr Posner, pièce D).
p. L’affidavit du Dr Posner prouve également qu’au milieu des années 2000 et par la suite, on a commencé à s’inquiéter de l’effet nocif possible de la rosiglitazone sur les personnes souffrant de troubles cardiaques. Dans certains pays, le médicament a été retiré. Ailleurs, comme au Canada, son usage a été restreint (affidavit du Dr Posner, paragraphes 56 et 57, pièces F et G).
LES QUESTIONS EN LITIGE
[33] La principale question est celle de savoir si les demanderesses ont établi, conformément au paragraphe 6(2) du Règlement AC, qu'aucune des allégation