AstraZeneca Canada Inc. c. Pharmascience Inc.

AstraZeneca Canada Inc. c. Pharmascience Inc.
Base de données – Cour (s)
Décisions de la Cour fédérale
Date
2012-10-11
Référence neutre
2012 CF 1189
Numéro de dossier
T-1652-10
Contenu de la décision
Date : 20121011
Dossier : T-1652-10
Référence : 2012 CF 1189
[TRADUCTION FRANÇAISE RÉVISÉE]
Ottawa (Ontario), le 11 octobre 2012
EN PRÉSENCE DE MONSIEUR LE JUGE O’KEEFE
ENTRE :
ASTRAZENECA CANADA INC. et ASTRAZENECA AB
demanderesses
et
PHARMASCIENCE INC. et
LE MINISTRE DE LA SANTÉ
défendeurs
MOTIFS DU JUGEMENT ET JUGEMENT
[1] Dans la présente demande, les demanderesses, AstraZeneca Canada Inc. et AstraZeneca AB, collectivement appelées AstraZeneca, répondent aux allégations d’invalidité de brevet faites par la défenderesse, Pharmascience Inc. (Pharmascience), dans son avis d’allégation daté du 27 août 2010 (AA). L’AA a été déposé en conformité avec l’article 5 du Règlement sur les médicaments brevetés (avis de conformité), DORS/93‑133 (le Règlement AC) à l’égard des brevets canadiens no 2 290 531 (le brevet 531) et no 2 346 988 (le brevet 988). Dans une ordonnance datée du 8 août 2011, la protonotaire Mireille Tabib a rejeté la demande relative au brevet 988. La portée de la présente demande se limite donc au brevet 531.
[2] AstraZeneca demande un jugement déclarant que l’AA n’est ni un avis d’allégation valide ni un énoncé détaillé au sens du Règlement AC. Subsidiairement, AstraZeneca demande une ordonnance interdisant au ministre de la Santé (le ministre) de délivrer à Pharmascience un avis de conformité (AC) à l’égard de ses comprimés de 20 et de 40 mg d’ésoméprazole magnésien (les capsules de Pharmascience) avant l’expiration du brevet 531.
Le contexte
[3] Pharmascience a déposé une présentation abrégée de drogue nouvelle (PADN) auprès du ministre afin d’obtenir un AC à l’égard de ses capsules. Celles‑ci sont destinées à traiter les ulcères duodénaux associés à l’infection à Helicobacter pylori. Dans sa PADN, Pharmascience compare ses capsules aux capsules de 20 et de 40 mg de NEXIUM d’AstraZeneca afin de démontrer leur bioéquivalence conformément au paragraphe 5(1) du Règlement AC.
[4] Dans son AA, Pharmascience allègue que les revendications du brevet 531 ne sont pas pertinentes ou sont invalides pour les motifs suivants :
- divulgation insuffisante/revendications mal étayées;
- revendications d’une portée plus large que l’invention réalisée ou divulguée;
- absence de nouveauté et antériorité découlant d’une utilisation antérieure;
- double brevet;
- absence d’activité inventive/évidence;
- pas une invention (au sens de l’article 2 de la Loi sur les brevets, LRC, 1985, ch P‑4);
- absence de prédiction valable et d’utilité;
- pas un brevet de sélection valide;
- intention d’induire en erreur l’agent des brevets (selon le paragraphe 34(1) et l’article 53 de la Loi sur les brevets).
[5] Le principal polymère en litige est l’hydroxypropylméthylcellulose (HPMC). La HPMC a des propriétés différentes selon sa masse moléculaire. La masse moléculaire de la HPMC est proportionnelle à la viscosité d’une solution aqueuse de HPMC; ainsi, lorsque la masse moléculaire de la HPMC augmente, la viscosité d’une solution aqueuse de HPMC augmente aussi. La HPMC de haute masse moléculaire a une viscosité supérieure à 4 000 centipoises (cP) et se dissout lentement dans l’eau, ce qui la rend avantageuse pour les préparations à libération contrôlée qui exigent une libération lente des médicaments. En revanche, la HPMC de faible masse moléculaire a une viscosité variant de 5 à 15 cP et est souvent employée dans les films d’enrobage à cause de sa dissolution plus rapide dans l’eau.
Le brevet 531
[6] Le brevet 531, intitulé Formulation pharmaceutique d’oméprazole, a été délivré le 12 décembre 2006 par suite d’une demande de brevet internationale déposée au Canada le 18 mai 1998. Le brevet 531 revendique la priorité sur la demande de brevet suédois no 9702000‑2, déposée le 28 mai 1997. Le brevet 531 a été publié le 3 décembre 1998 et expirera le 18 mai 2018.
[7] Les inventeurs du brevet 531 sont Magnus Erikson (Suède) et Lars Josefsson (Suède). Le brevet est la propriété d’AstraZeneca AB et est inscrit au Registre des brevets du ministre pour les comprimés de 20 et de 40 mg d’ésoméprazole magnésien trihydraté d’AstraZeneca (marque nominative : NEXIUM).
[8] Certains termes sont définis ainsi dans le brevet 531 :
[traduction]
L’oméprazole, un sel alcalin de l’oméprazole, l’énantiomère (-)- de l’oméprazole et un sel alcalin de l’énantiomère (-)- de l’oméprazole
[…]
Le point de trouble est la température à laquelle cette séparation de phase des polymères se produit. Le point de trouble est déterminé en mesurant la transmission lumineuse à travers la solution de polymère.
[9] Le brevet 531 vise l’utilisation de HPMC de faible viscosité d’une qualité précise (déterminée par son point de trouble [PT]) dans une préparation à enrobage gastrorésistant d’oméprazole à libération immédiate. L’enrobage gastrorésistant, un acide, sert à protéger l’oméprazole, un composé labile dans l’acide, du milieu acide de l’estomac. La couche de HPMC sert d’agent liant ou de séparation entre le noyau contenant l’oméprazole et l’enrobage gastrorésistant. Les inventeurs déclarent avoir découvert, de façon surprenante, que des lots différents d’un même produit de HPMC de faible viscosité pouvaient avoir, selon leur point de trouble, une capacité différente d’influencer le pourcentage de libération de l’oméprazole contenu dans une préparation à enrobage gastrorésistant.
Le « PT revendiqué »
[10] Le PT revendiqué dans le brevet pour la HPMC de faible viscosité est décrit comme suit :
- un PT d’au moins 45,6 ˚C à une transmission lumineuse de 96 %, mesuré à l’aide d’un appareil FP90/FP81C de Mettler, où le PT est déterminé en dissolvant la HPMC à une concentration de 1,2 % (p/p) dans une solution mixte de tampon phosphate 0,235 M et de liquide gastrique simulé de pH 1,2 dans des proportions de 4:5 à un pH de 6,75 à 6,85;
- un PT d’au moins 44,5 ˚C à une transmission lumineuse de 95 %, mesuré avec un spectrophotomètre, où le PT est déterminé en dissolvant la HPMC de faible viscosité à une concentration de 1 % (p/p) dans une solution mixte de tampon phosphate 0,235 M et de liquide gastrique simulé de pH 1,2 dans des proportions de 4:5 à un pH de 6,75 à 6,85.
[11] Le brevet indique que ce PT revendiqué garantit une libération suffisante du médicament contenu dans la préparation pharmaceutique. Par conséquent, lorsque l’on suit les enseignements du brevet 531, on réduit la quantité de produit jeté à cause d’une libération insuffisante, ce qui représente un avantage important.
Les revendications
[12] Le brevet 531 comporte 20 revendications.
[13] La première revendication vise une préparation pharmaceutique orale à enrobage gastrorésistant comprenant les trois couches suivantes :
1. un noyau constitué d’un principe actif (l’oméprazole, tel qu’il est défini ci‑dessus, en mélange avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables et un agent liant facultatif) et d’un composé réactionnel alcalin facultatif;
2. une couche séparatrice recouvrant le noyau;
3. un enrobage gastrorésistant recouvrant la couche séparatrice.
[14] L’agent liant facultatif et le constituant de la couche séparatrice sont formés de HPMC de faible viscosité dont le PT est égal ou supérieur au PT revendiqué.
[15] Les revendications 2 à 8 ajoutent les spécifications suivantes :
Revendication 2 : un sous-ensemble de la revendication 1 dans lequel le constituant de la couche séparatrice est de la HPMC de faible viscosité.
Revendication 3 : un sous-ensemble de la revendication 2 dans lequel l’enrobage gastrorésistant est formé d’un copolymère d’acide méthacrylique.
Revendication 4 : un sous-ensemble de la revendication 1 dans lequel l’agent liant est de la HPMC de faible viscosité.
Revendication 5 : un sous-ensemble des revendications 1 à 4 dans lequel la HPMC de faible viscosité a une viscosité inférieure à 7,2 cP en solution aqueuse à 2 %.
Revendication 6 : un sous-ensemble des revendications 1 à 5 dans lequel le principe actif est l’oméprazole.
Revendication 7 : un sous-ensemble des revendications 1 à 5 dans lequel le principe actif est un sel de magnésium de l’oméprazole.
Revendication 8 : un sous-ensemble des revendications 1 à 5 dans lequel le principe actif est un sel de magnésium de l’énantiomère (-)- de l’oméprazole.
[16] Les revendications 9 et 10 visent une préparation pharmaceutique orale à enrobage gastrorésistant fabriquée avec un agent liant facultatif et une couche séparatrice de HPMC de faible viscosité ayant le PT revendiqué de 45,6 ˚C et de 44,5 ˚C, respectivement, conformément aux descriptions ci‑dessus. De même, les revendications 11 et 12 visent une préparation pharmaceutique orale à enrobage gastrorésistant qui ne renferme pas de couche séparatrice, mais qui contient au moins un agent liant de HPMC de faible viscosité ayant le PT revendiqué de 45,6 ˚C et 44,5 ˚C, respectivement, conformément aux descriptions ci‑dessus. La revendication 13 concerne l’une ou l’autre des revendications 9 à 12, mais la HPMC de faible viscosité y a une viscosité inférieure à 7,2 cP en solution aqueuse à 2 %.
[17] Les revendications 14 à 17 décrivent le procédé de fabrication d’une préparation pharmaceutique orale à enrobage gastrorésistant conforme aux revendications 9 à 12, respectivement.
[18] Les revendications 18 et 19 décrivent l’utilisation d’une préparation pharmaceutique telle qu’elle est définie dans l’une ou l’autre des revendications 1 à 8 pour la fabrication d’un médicament servant au traitement de maladies gastro‑intestinales et pour le traitement de maladies gastro‑intestinales, respectivement.
[19] Enfin, la revendication 20 décrit un conditionnement commercial renfermant une préparation pharmaceutique décrite dans l’une ou l’autre des revendications 1 à 8, ainsi que le mode d’emploi de ladite préparation pour le traitement de maladies gastro‑intestinales.
Les expériences
[20] Trois expériences (exemples) sont présentées dans le brevet 531. Deux différents lots de HPMC de faible viscosité ont été mis à l’essai dans ces expériences : le type A et le type B.
[21] Aux exemples 1 et 2, les inventeurs ont évalué le pourcentage de libération de l’oméprazole contenu dans des granules d’oméprazole recouverts individuellement d’un des deux lots différents de HPMC de faible viscosité utilisée comme constituant de la couche séparatrice. Les granules d’oméprazole ont été préparés conformément à la description dans le brevet EP 247 983. La méthodologie de l’essai est décrite comme suit :
[traduction] Les granules ont été pré-exposés à du liquide gastrique simulé USP (sans enzyme) à 37 ˚C pendant 2 heures. Ensuite, la libération du médicament après 30 minutes dans une solution tampon de pH 6,8 a été déterminée par chromatographie en phase liquide. La solution tampon de pH 6,8 était un mélange constitué de 100,0 parties de liquide gastrique simulé USP (sans enzyme) et de 80,0 parties d’une solution d’hydrogénophosphate de disodium 0,235 M, et son pH devait se situer entre 6,75 et 6,85. Le liquide gastrique simulé USP (sans enzyme) a été préparé en dissolvant 2,0 g de NaCl et 7,0 ml de HCl concentré et en ajoutant de l’eau pour obtenir 1000 ml. La solution d’hydrogénophosphate de disodium 0,235 M a été préparée en dissolvant 41,8 g de Na2HPO4.2H20 et en ajoutant de l’eau pour obtenir 1000 ml.
[22] La composition du noyau, de la couche séparatrice et de l’enrobage gastrorésistant des granules d’oméprazole mis à l’essai était indiquée aux pages 10 et 11 du brevet 531. La couche séparatrice était constituée de HPMC de type A ou de type B d’une viscosité de 6 cP.
[23] La détermination des PT a été effectuée au moyen de deux appareils différents : un appareil commercial fabriqué par Mettler (exemple 1) et un spectrophotomètre doté d’un serpentin de chauffage et d’une fonction de mélange (exemple 2). Les résultats sont présentés dans un tableau à la page 11 du brevet 531 (le tableau de la page 11) :
Granules contenant de la HPMC
Point de trouble (°C)
Libération de l’oméprazole contenu dans les granules à enrobage gastrorésistant [%]
Ex. 1 (n = 2)
Ex. 2 (n = 1)
Type A
44,4
42,5
69 (60-84)
Type B
47,5
47,2
93 (93-94)
[24] Les résultats des exemples 1 et 2 sont illustrés aux figures 1 et 2, respectivement. Comparativement à la libération en 30 minutes d’au moins 75 % de l’oméprazole dans une solution tampon exigée pour la commercialisation des capsules de Losec® (la norme de commercialisation), les résultats des essais des couches séparatrices de type A et de type B ont révélé, respectivement, une libération inacceptable (69 %, inférieure à 75 %) et acceptable (93 %, supérieure à 75 %) de l’oméprazole pour un produit pharmaceutique.
[25] Le brevet mentionne aussi que :
[traduction] Les résultats d’un certain nombre d’expériences réalisées avec différents lots de HPMC indiquent que la HPMC ayant un point de trouble d’au moins 45,6 ˚C est souhaitable pour satisfaire aux exigences réglementaires relatives au pourcentage de libération de l’oméprazole, lorsque le point de trouble est mesuré par un appareil commercial de Mettler. [Non souligné dans l’original.]
[26] Dans l’exemple 3, les inventeurs ont mis à l’essai deux types de HPMC de faible viscosité utilisée comme agent liant pour la préparation du noyau des granules. Les granules n’étaient pas recouverts d’une couche séparatrice ni d’un enrobage gastrorésistant. Les noyaux ont été préparés en vaporisant une couche de sel de magnésium de l’oméprazole et de HPMC sur des sphères de sucre dans un lit fluidisé. La composition du noyau est indiquée à la page 13 du brevet 531. Les granules préparés ont ensuite été mis à l’essai afin de déterminer le pourcentage de libération de l’oméprazole dans une solution tampon de pH 6,8, d’une composition identique à celle de l’exemple 1, à 37 ˚C avec une vitesse de rotation de 100 tr/min. La libération de l’oméprazole a été mesurée à l’aide d’un spectrophotomètre.
[27] Les résultats de l’exemple 3 sont présentés à la figure 3. Les graphiques montrent que la libération de l’oméprazole était retardée avec le type A comparativement au type B.
La preuve
[28] Les témoins dont la preuve est au dossier sont les suivants :
Pour Pharmascience : M. Colombo, M. Miller, M. Desbrières, M. Alderman.
Pour AstraZeneca : M. Bodmeier.
Les experts de Pharmascience
[29] M. Paolo Colombo est professeur au Département de pharmacie de l’Université de Parme, en Italie. Il travaille dans le milieu universitaire depuis qu’il a obtenu son doctorat en pharmacie, en 1968. M. Colombo a à son actif de nombreuses publications et effectue de la recherche sur les polymères de cellulose, telle la HPMC, depuis 1983. M. Colombo a été prié de fournir des renseignements généraux sur les formes pharmaceutiques à libération retardée et sur l’utilisation de la HPMC dans les préparations à libération retardée.
[30] M. Colombo a fourni des renseignements généraux sur les préparations à libération retardée et a souligné que la forme pharmaceutique d’un produit pharmaceutique est choisie en fonction du site d’administration souhaité et de la période pendant laquelle l’agent thérapeutique doit être administré. Une forme pharmaceutique à libération retardée délivre l’agent thérapeutique dans le tube digestif. M. Colombo a expliqué que les formes à libération retardée renferment habituellement une couche externe résistante aux acides (ou enrobage gastrorésistant) qui protège le médicament. Cette couche se dissout dans le milieu neutre à basique de l’intestin, de sorte que le médicament est immédiatement libéré lorsque la forme pharmaceutique arrive dans l’intestin. Certains polymères habituellement utilisés comme enrobages gastrorésistants renferment des groupes acides qui peuvent dégrader les médicaments sensibles, et M. Colombo a mentionné avoir observé de tels problèmes avec les comprimés d’oméprazole.
[31] En ce qui concerne la HPMC, M. Colombo a mentionné que ce polymère est très souvent employé comme enrobage sous forme de film mince sur les comprimés classiques depuis les années 1980. La HPMC de faible viscosité se dissout tant en milieu acide que basique et convient à la préparation de films qui se dissolvent rapidement à l’endroit ciblé. M. Colombo a fait mention d’un article de Rowe qui indique que le temps de désagrégation des comprimés enrobés de HPMC est directement lié à la masse moléculaire du polymère. Aux paragraphes 20 et 22 à 24 de son affidavit, M. Colombo parle de la HPMC de haute masse moléculaire/forte viscosité, qui est couramment utilisée pour former des matrices à libération contrôlée qui permettent la libération lente d’un médicament.
[32] Vu sa connaissance étendue des préparations contenant de l’oméprazole ou de l’ésoméprazole, M. Colombo a examiné le brevet canadien no 1 292 693 et le brevet WO 95/01783 aux paragraphes 26 à 38 de son affidavit.
[33] Le brevet canadien no 1 292 693 concerne une couche séparatrice, telle la HPMC de faible viscosité, utilisée pour empêcher le changement de couleur des préparations contenant de l’oméprazole par suite de l’interaction entre l’enrobage gastrorésistant et le principe actif. Le pourcentage de libération du médicament dépend du type et de l’épaisseur de l’enrobage gastrorésistant ainsi que de la quantité et du type des excipients employés dans le noyau, et non pas du type de film de HPMC employé, film qui, selon M. Colombo, ne constitue qu’une barrière physique entre l’oméprazole et la matière formant l’enrobage gastrorésistant. M. Colombo fait valoir qu’une personne versée dans l’art saurait que de la HPMC de faible viscosité serait nécessaire pour permettre la dissolution rapide dans l’eau.
[34] Le brevet WO 95/01783 vise la même préparation que celle du brevet no 1 292 693, mais est axé sur une nouvelle forme physique de sel de magnésium de l’oméprazole. M. Colombo affirme que le pourcentage de dissolution signalé serait considéré comme une libération immédiate (93 % de dissolution en 30 minutes) et que ce pourcentage n’est pas réduit selon l’épaisseur de l’enrobage gastrorésistant.
[35] Passant au brevet 531, M. Colombo observe que la préparation décrite est la même que celle décrite dans les deux brevets susmentionnés. Aux paragraphes 39 à 44, M. Colombo résume l’information contenue dans le brevet 531. Il souligne que les profils de libération différents des deux types de granules (l’un fait du type A et l’autre, du type B) mentionnés à la figure 3 semblent le fruit du hasard, car les deux types de granules ont été fabriqués par vaporisation de couches, et tous deux se sont dissous à plus de 90 % en 30 minutes. Cela concorde avec le fait que la quantité de HPMC dans le noyau n’aura pas d’incidence sur le pourcentage de libération. En ce qui concerne l’expérience décrite aux pages 10 et 11, qui laisse croire à des pourcentages de libération différents pour le type A et le type B, M. Colombo fait valoir que cette différence ne peut pas être attribuée à la HPMC de faible viscosité, qui se dissoudrait immédiatement, à moins d’un problème lié à l’absence de contrôle direct de la quantité de polymère déposée sur les granules. M. Colombo soutient que la différence ne serait pas causée par un PT différent.
[36] En tentant de déterminer si le brevet 531 renferme assez d’information pour que la personne versée dans l’art comprenne la nature de l’invention et son fonctionnement, M. Colombo souligne les noms que les inventeurs attribuent à la HPMC dans le brevet : « type A » et « type B ». Comme la HPMC en vente sur le marché est bien caractérisée sur les plans de la viscosité et du degré de substitution méthoxyle et hydroxypropyle, M. Colombo doute de la pertinence de tels noms. Selon lui, pour reproduire la préparation et comprendre s’il existe une différence réelle entre les deux types de HPMC, la personne versée dans l’art aurait besoin de plus de renseignements sur les types de HPMC mis à l’essai.
[37] M. Colombo affirme aussi que les données ne laissent pas croire à une différence réelle entre les deux types de HPMC employés. Plutôt que de montrer les résultats d’essais répétés (habituellement 12), le tableau de la page 11 ne fournit qu’une seule valeur acceptable pour l’échantillon de type A. M. Colombo conclut que, sans une caractérisation détaillée du film appliqué, il est impossible de conclure qu’un effet sur la dissolution du médicament puisse être attribué à la petite différence de PT mesurée entre les deux lots de HPMC ayant essentiellement la même viscosité.
[38] Pour ce qui est de savoir si l’invention permet de réaliser la promesse du brevet, M. Colombo note que l’épaisseur du film déposé n’est pas précisée.
[39] M. Colombo fait remarquer que la couche séparatrice de HPMC de faible viscosité (7,2 cP ou moins) décrite dans le brevet 531 n’a pas pour but de contrôler le pourcentage de libération du médicament ni ne permet d’exercer un tel contrôle. Pour que le pourcentage de libération du médicament puisse être contrôlé, il faudrait employer de la HPMC de forte viscosité (plus de 4 000 cP), qui entraîne la formation d’un solide gel de polymère. M. Colombo affirme que les formulateurs savent bien que la HPMC de faible viscosité convient le mieux à la préparation de films minces qui se dissolvent rapidement et complètement.
[40] Au paragraphe 56 de son affidavit, M. Colombo explique qu’un autre paramètre essentiel pour déterminer s’il est possible de contrôler le pourcentage de libération du médicament est l’épaisseur de l’enrobage entourant le noyau. À la lumière des résultats des essais existants et des connaissances générales de la personne versée dans l’art, M. Colombo se dit d’avis que la HPMC de faible viscosité décrite dans le brevet 531 est trop mince pour exercer un quelconque contrôle du pourcentage de libération du médicament. Après avoir examiné les préparations décrites aux pages 10 et 11 du brevet, M. Colombo signale au paragraphe 59 de son affidavit que la quantité de HPMC de faible viscosité décrite dans le brevet 531 ne permet pas de contrôler le pourcentage de libération de l’oméprazole contenu dans les noyaux qui y sont décrits.
[41] Aux paragraphes 60 à 67, M. Colombo met en lumière l’information manquante dans le brevet, notamment :
- la forme pharmaceutique mise à l’essai;
- la dose de la forme pharmaceutique finale;
- les conditions dans lesquelles se sont déroulés les essais de dissolution;
- l’appareil utilisé pour les essais de dissolution;
- le nombre d’échantillons analysés;
- l’épaisseur ou l’uniformité de la couche séparatrice produite avec les deux types de HPMC.
[42] M. Colombo affirme que la confusion la plus frappante concernant les chiffres présentés à la page 11 est l’affirmation qu’ils représentent la libération de l’oméprazole contenue dans une préparation, car, plutôt que de représenter la libération, ces chiffres correspondent à la dissolution de l’oméprazole dans la solution tampon à un moment donné.
[43] Aux paragraphes 69 à 73, M. Colombo critique aussi les essais de dissolution signalés à la figure 3 du brevet 531, affirmant que, lorsqu’elle est employée comme agent liant, la HPMC ne peut pas contrôler le pourcentage de libération du médicament.
[44] Finalement, M. Colombo s’interroge à savoir si la personne versée dans l’art serait d’avis que le brevet 531 divulgue une invention. Il souligne que les antériorités divulguent exactement la même préparation que celle décrite dans le brevet 531, y compris l’utilisation de HPMC de faible viscosité comme couche séparatrice sous forme de film. M. Colombo constate que :
[traduction]
80. […] l’ajout d’un paramètre non pertinent, à savoir le point de trouble, ne crée pas de différence entre les préparations du brevet 531 et celles de l’art antérieur.
81. La HPMC de faible viscosité (viscosité inférieure à 7,2 cP) appliquée sous forme de fine couche séparatrice ou utilisée comme agent liant ne permet pas de contrôler le pourcentage de libération de l’oméprazole. La biodisponibilité de l’oméprazole est déterminée par le pourcentage de dissolution de l’oméprazole dans le tube digestif. Elle n’est pas liée au point de trouble de la HPMC de faible viscosité.
[45] Pour ces motifs, M. Colombo conclut que le brevet 531 ne peut pas être considéré comme une invention.
[46] M. Robert Miller est président de MPD Consulting, société d’experts-conseils pour l’industrie pharmaceutique dans les domaines de la formulation de formes pharmaceutiques et la mise au point de procédés de fabrication. M. Miller a obtenu son doctorat en pharmacie en 1977. Il a travaillé dans l’industrie pharmaceutique de 1978 à 1994. De 1994 à 2002, il occupait un poste de professeur adjoint et offrait aussi au secteur privé des services techniques dans le domaine pharmaceutique.
[47] Aux paragraphes 15 à 22 de son affidavit, M. Miller fait un résumé général de l’utilisation de la HPMC dans les préparations pharmaceutiques. Il fait valoir qu’aucune spécification à l’égard du PT n’est présentée dans l’édition de 1995 de la United States Pharmacopeia (USP) pour la HPMC de faible viscosité. Le PT n’est pas un paramètre qu’un formulateur de produits pharmaceutiques aurait considéré lorsqu’il aurait formulé une préparation en 1997, ni même aujourd’hui; les principaux facteurs à considérer sont plutôt la masse moléculaire et la viscosité. M. Miller note qu’une HPMC de faible masse moléculaire permettrait une libération immédiate. De même, si elle était utilisée comme agent liant dans une préparation, la HPMC n’aurait pas d’incidence sur le pourcentage de libération du principe actif contenu dans cette préparation.
[48] Aux paragraphes 23 à 63 de son affidavit, M. Miller examine les brevets antérieurs suivants sur l’oméprazole : brevet canadien no 2 025 668; brevet canadien no 1 292 693; brevet canadien no 1 302 891; WO 94/27988; WO 95/01783; WO 96/01623; brevet canadien no 2 184 842; et brevet canadien no 2 184 037.
[49] Cet examen a permis à M. Miller de relever divers facteurs dont la personne versée dans l’art apprendrait l’existence d’après les préparations de benzimidazoles, telles les préparations d’oméprazole et d’ésoméprazole. Ces facteurs, énumérés au paragraphe 64 de son affidavit, sont entre autres les suivants :
[traduction] L’utilisation de la HPMC est recommandée comme couche séparatrice entre le principe actif et l’enrobage gastrorésistant; et l’épaisseur recommandée de la couche séparatrice est de 2 à 4 µm (ce qui est un mince film)
[…]
la couche séparatrice doit être hydrosoluble ou se désagréger rapidement dans l’eau, ce qui signifie qu’une HPMC de faible viscosité/faible masse moléculaire comme ce type de HPMC se dissoudrait dans l’eau; …
[50] La personne versée dans l’art prendrait ces facteurs en considération et utiliserait comme agent liant ou couche séparatrice une HPMC d’un grade qui n’aurait pas d’incidence sur le pourcentage de libération du principe actif contenu dans la préparation. La libération retardée du principe actif serait déterminée par l’enrobage gastrorésistant, qui résisterait au milieu acide de l’estomac, mais se dissoudrait immédiatement dans le milieu alcalin de l’intestin.
[51] M. Miller parle ensuite du brevet 531 au paragraphe 66 de son affidavit. Il note que la température des essais décrits dans le brevet et d’utilisation clinique des capsules est de 37 ˚C. Cette température est inférieure à celle du PT revendiqué des deux types de HPMC dont il est question dans le brevet. M. Miller mentionne aussi que l’information suivante concernant les essais décrits dans le brevet n’est pas indiquée : la qualité précise de la HPMC, le nombre de groupes hydroxypropyle, le nombre de groupes méthoxyle et la HPMC précise qui a été soumise aux essais. M. Miller constate que les antériorités fournissent des indications concernant l’épaisseur et la masse de la couche de HPMC nécessaires pour obtenir un pourcentage de libération acceptable.
[52] Pour ce qui est de savoir si la personne versée dans l’art dispose d’assez information pour comprendre la nature de l’invention et son fonctionnement, M. Miller affirme que le brevet ne divulgue pas assez d’information sur la nature de la HPMC de type A et de type B; par conséquent, il manque à la personne versée dans l’art de l’information clé pour lui permettre de se procurer de la HPMC de la bonne qualité. De plus, M. Miller indique que les essais mentionnés dans le brevet 531 ne démontrent pas que le PT de la HPMC a une influence sur la libération du médicament. D’après sa propre expérience, il doute que le PT puisse avoir en lui‑même un effet sur la libération. Il souligne également qu’aucun renseignement sur la quantité d’enrobage des sphères et sur la taille des sphères n’est fourni; des quantités différentes d’enrobage pourraient expliquer les chiffres fournis au tableau de la page 11. M. Miller estime que la personne versée dans l’art ne peut pas mettre l’invention en pratique sans difficulté parce qu’aucun renseignement n’est fourni sur le type de HPMC à se procurer.
[53] En ce qui concerne l’idée avancée dans le brevet que différents lots de HPMC peuvent influer différemment sur le pourcentage de libération de l’oméprazole dans du liquide intestinal simulé, M. Miller affirme que, selon son expérience, il n’existait pas de différence notable en 1997 entre différents lots de HPMC d’une qualité donnée. Les caractéristiques générales de la HPMC d’une qualité donnée sont et étaient les mêmes d’un lot à l’autre. Au paragraphe 93 de son affidavit, M. Miller indique aussi que les pourcentages de libération différents signalés lors des essais sur la HPMC employée comme couche séparatrice ne peuvent pas être attribués au PT parce que cette température n’a pas été atteinte au cours des essais (réalisés à 37 ˚C). M. Miller conclut en disant que [traduction] « il n’y a rien d’inventif à ajouter des paramètres aux spécifications de la HPMC – c’est‑à‑dire le point de trouble – en particulier lorsque ces paramètres ne concernent pas l’utilisation de la préparation dans le corps ».
[54] M. Jacques Desbrières est professeur à l’Université de Pau, en France. Il a obtenu un diplôme en génie chimique en 1980. Il a travaillé comme ingénieur de recherche et chef de projet dans une société pharmaceutique entre 1981 et 1988. En 1990, il est devenu membre du corps professoral de l’université où il travaille encore aujourd’hui. M. Desbrières a de nombreuses publications à son actif et enseigne la chimie physique et la science des polymères.
[55] Aux paragraphes 15 à 24 de son affidavit, M. Desbrières fournit une description sommaire des polymères de la HPMC et de leurs propriétés physiques, dont la gélification thermique et le PT. M. Desbrières expose les conclusions d’une étude publiée par Sarkar en 1979. Dans cette étude, la température de gélification thermique et le PT de nombreux polymères de HPMC produits par Dow Chemical Corporation (Dow) sous le nom de marque METHOCEL ont été déterminés expérimentalement. L’une des conclusions les plus importantes de cette étude était que la température de gélification thermique et le PT sont principalement déterminés par le pourcentage de groupes méthoxyle présents sur le polymère. Cependant, lorsque les groupes méthoxyle et les groupes hydroxypropyle étaient similaires, le PT de polymères de HPMC ayant des masses moléculaires très différentes se situait dans un intervalle étroit.
[56] Aux paragraphes 25 à 31 de son affidavit, M. Desbrières parle de ses expériences visant à déterminer le PT de divers types de HPMC de faible viscosité. Il a utilisé pour ses essais des échantillons de METHOCEL E5, E6 et E15 de Dow et des échantillons de Pharmacoat 603 et 606 de Shin-Etsu Chemical Corporation (Shin-Etsu). Au tableau 1 de son affidavit, il présente les résultats de ses expériences :
Échantillon
TP* tampon C = 1 %
PT* tampon PT = 1 %
%** de groupes méthoxyle
%** de groupes hydroxypropyle
Viscosité (cP)**
Mn* (g/mole)
Mp* (g/mole)
Pharmacoat 603
47,8
49,2
28,9
9,1
3,09
12 100
15 600
Pharmacoat 606
45,8
47
28,7
9,0
5,96
19 100
24 600
Dow E5
47,7
49,3
28,5
8,9
4,4
15 900
19 000
Dow E6
46,6
48
29,5
8,0
5,6
18 600
22 700
Dow E15
45,2
46,2
28,7
9,1
15
30 300
38 200
* = Déterminés expérimentalement
** = Fournis par le fabricant
[57] La première colonne, intitulée TP (température de précipitation), fournit les résultats qui correspondent au PT tel qu’il est défini dans le brevet 531 (température à laquelle la transmission lumineuse est réduite à 95 % lorsqu’elle est mesurée à l’aide d’un spectrophotomètre avec détecteur d’ultraviolet). La deuxième colonne, intitulée PT, donne les résultats qui correspondent à la température à laquelle la transmission lumineuse est réduite à 50 % (véritable PT; correspond à la définition qui, selon M. Desbrières, est courante dans la littérature et est comprise par la personne versée dans l’art). M. Desbrières constate que, pour les polymères dont la viscosité est inférieure à 7,2 cps, ces deux données sont associées à des intervalles de température étroits. Lors des essais réalisés sur les solutions tampons contenant des sels de phosphate, dont les résultats sont présentés au tableau 2 de l’affidavit de M. Desbrières (non reproduit ici), les TP et les PT des polymères de faible viscosité étaient abaissés et demeuraient à l’intérieur d’intervalles de température étroits.
[58] M. Desbrières traite du brevet 531 aux paragraphes 33 à 37 de son affidavit. Il souligne que les valeurs de PT obtenues à l’aide de l’appareil FP90/FP81C de Mettler sont un peu plus élevées que celles obtenues avec un spectrophotomètre, ce qui explique pourquoi les courbes aux figures 1 et 2 sont légèrement différentes. En outre, M. Desbrières mentionne que ces figures montrent que les deux types de HPMC utilisés dans le brevet seraient totalement dissous à la température du corps.
[59] Pour ce qui est de savoir si la personne versée dans l’art comprendrait la nature de l’invention et son fonctionnement, M. Desbrières affirme que [traduction] « revendiquer une HPMC de faible viscosité ayant un point de trouble précis semble être un moyen indirect de revendiquer une HPMC de faible viscosité ayant un certain degré de groupes méthoxyle et de groupes hydroxypropyle » (au paragraphe 38). Donc, selon M. Desbrières, pour mettre l’invention en pratique sans difficulté, les inventeurs du brevet auraient dû indiquer le degré de substitution des groupes méthoxyle et la substitution molaire des groupes hydroxypropyle; information fournie par les fabricants dans leurs certificats d’analyse.
[60] Enfin, M. Desbrières explique qu’il ne voit pas de raison scientifique pour laquelle il faudrait choisir une HPMC ayant le PT revendiqué parce que, si elle était utilisée comme excipient dans une préparation pharmaceutique, la HPMC ne serait pas exposée à des températures dépassant la température du corps (37 ˚C). Par conséquent, le PT n’aurait pas d’incidence sur la solubilité du polymère dans les conditions physiologiques.
[61] M. Daniel Alderman a obtenu un diplôme de génie chimique en 1975. De sa graduation jusqu’à l’an 2000, il a occupé chez DOW des postes de plus en plus élevés dans la hiérarchie dans les domaines des polymères en émulsion et des éthers de cellulose. De 2000 à 2002, M. Alderman a travaillé dans la division automobile de Dow. De 2002 jusqu’à sa retraite en 2008, M. Alderman était le chercheur d’entreprise et le gestionnaire du capital intellectuel – expansion des affaires chez Dow.
[62] Aux paragraphes 11 à 20 de son affidavit, M. Alderman fournit des renseignements de base sur les produits de HPMC vendus par Dow. Les produits de HPMC de Dow destinés à l’industrie pharmaceutique pour la formation de films étaient METHOCEL E5 Premium et E6 Premium, deux produits de faible viscosité. Ces produits étaient conçus pour se dissoudre rapidement dans l’eau et le liquide gastrique. Ils n’étaient pas conçus pour modifier, ni ne modifiaient, la performance et la libération des principes actifs des comprimés. M. Alderman explique que, lorsque la HPMC de faible viscosité est utilisée pour former un film, il est important qu’elle soit appliquée de façon continue, sans trous ni craquelures. M. Alderman affirme que, autant qu’il s’en souvienne, Dow n’a jamais reçu de plaintes de clients (y compris AstraZeneca) concernant une variation de la performance d’un lot à l’autre de ses produits de HPMC de faible viscosité. M. Alderman fait aussi remarquer que les produits de HPMC fabriqués par Dow sous le nom de marque METHOCEL en 1997 et en 1998 sont les mêmes polymères de HPMC que ceux fabriqués aujourd’hui.
[63] Aux paragraphes 14 à 17 de son affidavit, M. Alderman explique la structure chimique des polymères de HPMC de Dow de la gamme METHOCEL. M. Alderman explique aussi que Dow a mis au point des procédés innovateurs pour préparer des polymères de HPMC aux propriétés physiques contrôlées. La monographie de la HPMC dans l’USP a été créée selon les spécifications de Dow. Les spécifications de l’USP concernant la teneur en groupes méthoxyle et en groupes hydroxypropyle n’ont pas changé depuis les 25 dernières années. De plus, Dow et l’American Standards Association for Testing and Materials ont mis au point des méthodes d’analyse des polymères de HPMC.
[64] M. Alderman traite du brevet 531 aux paragraphes 21 à 25 de son affidavit. Il mentionne que, bien qu’il soit très peu probable qu’il existe des variations notables entre différents lots de HPMC, de telles variations pourraient s’expliquer par des différences en ce qui concerne la continuité des couches séparatrices formées par la HPMC de type A et de type B décrite dans le brevet. M. Alderman observe que la formule de la couche séparatrice décrite à la page 11 ne renferme pas de plastifiant. Les plastifiants sont importants pour créer des films continus exempts d’imperfections. C’est particulièrement vrai des films très minces, dans lesquels les craquelures et autres imperfections ont un effet plus délétère, et des films faits de polymères de faible viscosité, qui sont plus cassants et sujets aux craquements.
[65] Aux paragraphes 29 et 30 de son affidavit, M. Alderman explique le procédé de fabrication de la HPMC. Il mentionne qu’il est admis que la viscosité apparente d’une solution aqueuse d’un polymère de HPMC est proportionnelle à la masse moléculaire du polymère. De même, il est admis que la dissolution de la HPMC varie directement avec la masse moléculaire. M. Alderman explique que la viscosité des polymères de HPMC produits par Dow est contrôlée tout au long du processus de fabrication.
[66] Aux paragraphes 34 à 38, M. Alderman décrit les résultats d’études sur la température de gélification thermique et le PT des polymères de HPMC. Il explique que les polymères de HPMC possèdent une propriété unique : une solubilité réduite dans l’eau au‑delà d’une température critique; par conséquent, lorsqu’une solution de HPMC est dissoute dans l’eau et chauffée au‑delà de cette température critique, la solubilité réduite de la HPMC se manifeste par une augmentation de la viscosité, et la solution devient trouble. La température à laquelle la quantité de lumière transmise à travers la solution est réduite à 50 % est le point de trouble; il dépend du pourcentage de groupes méthoxyle présents dans le polymère. La masse moléculaire et la viscosité d’un polymère ont un très faible effet sur le PT. L’augmentation de la turbidité est réversible lorsqu’on refroidit la solution. Au paragraphe 35 de son affidavit, M. Alderman explique que ce phénomène est attribuable à l’association des groupes méthoxyle sur la même chaîne polymère et à l’association des groupes méthoxyle sur différentes chaînes polymères.
[67] Au paragraphe 43 de son affidavit, M. Alderman écrit ce qui suit concernant le PT d’une solution de HPMC :
[traduction] Le point de trouble d’une solution d’une HPMC donnée est une propriété du polymère qui découle de ses propriétés physiques, en particulier le