Janssen Inc. c. Teva Canada Ltd.

Janssen Inc. c. Teva Canada Ltd.
Base de données – Cour (s)
Décisions de la Cour fédérale
Date
2020-05-05
Référence neutre
2020 CF 593
Numéro de dossier
T-353-18
Contenu de la décision
Date : 20200505
Dossier : T-353-18
Référence : 2020 CF 593
[TRADUCTION FRANÇAISE]
Ottawa (Ontario), le 5 mai 2020
En présence de monsieur le juge Manson
ENTRE :
JANSSEN INC.
demanderesse
et
JANSSEN PHARMACEUTICA N.V.
demanderesse
(défenderesse reconventionnelle)
et
TEVA CANADA LIMITED
défenderesse
(demanderesse reconventionnelle)
JUGEMENT ET MOTIFS PUBLICS
I. Introduction
[1] La Cour est saisie d’une action en contrefaçon de brevet intentée en vertu du paragraphe 6(1) du Règlement sur les médicaments brevetés (avis de conformité), DORS/93‑133 [le Règlement]. Les demanderesses sont Janssen Inc., société dont le siège est situé à Toronto, et Janssen Pharmaceutica NV, société dont le siège est situé en Belgique [collectivement, Janssen].
[2] Janssen Inc. est une « première personne » au sens du Règlement, et Janssen Pharmaceutica N.V. est partie à la présente action à titre de propriétaire inscrit du brevet canadien no 2,655,335 [le brevet 335], conformément au paragraphe 6(2) du Règlement. Janssen Inc. est autorisée par Janssen Pharmaceutica N.V. à vendre du INVEGA SUSTENNA® (palmitate de palipéridone) au Canada.
[3] La défenderesse, Teva Canada Limited [Teva], est une entreprise pharmaceutique qui fabrique des produits génériques et dont le siège est situé à Toronto. Teva a déposé une présentation abrégée de drogue nouvelle [PADN] auprès de Santé Canada afin d’obtenir l’autorisation de vendre son propre produit de palmitate de palipéridone au Canada. Le 9 janvier 2018, Teva a signifié à Janssen un avis d’allégation conformément au Règlement, ce qui a déclenché l’introduction de la présente action.
II. Contexte
A. Renseignements techniques
(1) Schizophrénie et troubles connexes
[4] La schizophrénie est une maladie invalidante permanente, qui toucherait plus de 300 000 Canadiens. L’apparition des symptômes se manifeste habituellement par une crise psychotique et survient souvent lorsque la personne est au début ou au milieu de la vingtaine.
[5] La schizophrénie se caractérise par des symptômes « positifs », comme des hallucinations, des idées délirantes et un comportement désorganisé, et des symptômes « négatifs », comme une apathie, un manque de motivation et un retrait social. Le diagnostic est fait lorsque les symptômes persistent pendant au moins six mois après leur apparition, et qu’au moins deux symptômes caractéristiques ont été présents durant une proportion significative de temps au cours d’une période d’un mois.
[6] Le trouble schizophréniforme se caractérise par des symptômes caractéristiques dont la durée est d’au moins un mois, mais de moins de six mois. Le trouble schizo-affectif est défini par des critères diagnostiques semblables à ceux de la schizophrénie, avec en plus un élément relatif à l’humeur, comme des épisodes dépressifs caractérisés, des épisodes maniaques ou les deux. Sauf indication contraire, les renvois à la « schizophrénie » dans les présents motifs s’entendent de la schizophrénie, du trouble schizophréniforme et du trouble schizo-affectif.
[7] Le mécanisme à l’origine des symptômes de la schizophrénie est un fonctionnement anormal de la dopamine dans certaines parties du cerveau. Depuis les années 1970, les chercheurs savent que les antipsychotiques efficaces agissent en bloquant la dopamine au récepteur D2.
(2) Traitement de la schizophrénie
[8] Les antipsychotiques sont la pierre angulaire du traitement et de la prise en charge de la schizophrénie. Ils peuvent être répartis en deux catégories : 1) les antipsychotiques typiques (première génération), et 2) les antipsychotiques atypiques (deuxième génération).
[9] Les antipsychotiques typiques bloquent les récepteurs D2 dans le cerveau et soulagent efficacement les symptômes positifs de la schizophrénie. Toutefois, ils sont associés à une incidence élevée d’effets secondaires graves, appelés symptômes extrapyramidaux, qui concernent habituellement le contrôle moteur, comme des spasmes musculaires, une rigidité musculaire, une instabilité psychomotrice et des mouvements saccadés.
[10] Les antipsychotiques atypiques ont fait leur entrée sur le marché dans les années 1990 et agissent à la fois sur les récepteurs de la dopamine et de la sérotonine. Les antipsychotiques atypiques ont beaucoup moins tendance à causer des symptômes extrapyramidaux.
[11] Comme la schizophrénie est incurable et nécessite une prise en charge permanente au moyen d’antipsychotiques, le respect du schéma de traitement est essentiel. De nombreux patients atteints de schizophrénie prennent des antipsychotiques oraux et s’administrent eux‑mêmes leurs médicaments. Une cause majeure de rechute est la non‑observance thérapeutique, c’est-à-dire que les patients ne prennent pas rigoureusement les antipsychotiques prescrits ou ne les prennent pas du tout. Les taux de non‑observance sont très élevés parmi les personnes atteintes de schizophrénie.
[12] Une stratégie permettant d’assurer le respect du traitement est l’emploi d’antipsychotiques sous forme de préparations à action prolongée. Il existe différents types de préparations à action prolongée, dont les injections intramusculaires d’antipsychotiques, appelées « préparations retard » ou « préparations injectables à action prolongée ». Lorsqu’il est injecté, le médicament se libère lentement à partir du site d’injection, ce qui fournit au patient une dose prolongée du médicament.
B. Le brevet 335
[13] Le brevet 335 est intitulé « Posologie associée aux esters de palipéridone injectables à action prolongée ».
[14] Le brevet 335 a été délivré par suite d’une demande déposée au Canada le 17 décembre 2008, revendiquant la priorité sur le fondement de la demande no 61/014,918 déposée aux États-Unis le 19 décembre 2007. Le brevet 335 a été mis à la disposition du public le 19 juin 2009, délivré le 6 septembre 2016, et n’a pas expiré. Il contient 63 revendications, et Janssen allègue la contrefaçon des revendications 1 à 48 [les revendications en cause].
[15] L’invention concerne les schémas posologiques associés à l’utilisation de palmitate de palipéridone en préparation injectable à action prolongée dans le traitement de la schizophrénie. L’objectif de l’invention était l’établissement d’un schéma posologique qui assure une courbe de concentration plasmatique optimale en fonction du temps chez les patients traités par la palipéridone. Les inventeurs ciblaient une plage d’exposition à des concentrations plasmatiques de 7,5 à 40 ng/mL de palipéridone après l’injection, afin d’assurer l’efficacité et de réduire au minimum les effets secondaires.
[16] Pour parvenir rapidement aux concentrations plasmatiques thérapeutiques, le brevet décrit un schéma composé de [traduction] « doses d’attaque » de palmitate de palipéridone administrées le jour 1 et le jour 8 dans le muscle deltoïde, suivi d’un schéma composé de [traduction] « doses d’entretien » de palmitate de palipéridone administrées tous les mois par la suite, dans le muscle deltoïde ou fessier.
[17] Le schéma posologique comprend des « fenêtres posologiques » de ± 2 jours pour la deuxième dose d’attaque et de ± 7 jours pour les doses d’entretien mensuelles. Les fenêtres posologiques apportent de la flexibilité au schéma sans influencer l’effet thérapeutique.
[18] Les revendications en cause dans le brevet 335 sont divisées en trois ensembles :
i. les revendications 1 à 16 concernent des seringues préremplies adaptées à l’administration selon les schémas posologiques revendiqués;
ii. les revendications 17 à 32 concernent l’emploi d’une « forme médicamenteuse » conformément aux schémas posologiques revendiqués;
iii. les revendications 33 à 48 concernent l’emploi de palipéridone sous forme de palmitate de palipéridone dans la fabrication et la préparation d’un « médicament » adapté à l’administration conformément aux schémas posologiques revendiqués.
[19] Voici les schémas posologiques revendiqués pour le traitement de la schizophrénie chez les patients psychiatriques qui ne présentent pas d’insuffisance rénale, ainsi qu’ils sont définis dans les revendications 1, 17 et 33 :
i. Une première dose d’attaque de 150 mg éq. de palmitate de palipéridone administrée dans le muscle deltoïde le jour 1 du traitement.
ii. Une deuxième dose d’attaque de 100 mg éq. de palmitate de palipéridone administrée dans le muscle deltoïde le jour 8 ± 2 jours.
iii. Des doses d’entretien de 75 mg éq. de palmitate de palipéridone administrées dans le muscle deltoïde ou le muscle fessier tous les mois ± 7 jours après la deuxième injection.
[20] Le schéma posologique revendiqué pour les patients atteints d’insuffisance rénale, défini aux revendications 2, 18 et 34, comprend le même calendrier d’administration et les mêmes fenêtres posologiques et sites d’injection, mais avec des doses d’attaque de 100 et de 75 mg éq. et des doses d’entretien de 50 mg éq.
C. L’historique de l’invention
[21] Janssen a commencé à travailler sur une préparation de palipéridone injectable à action prolongée au début des années 1990, mettant sur pied une équipe de recherche internationale pour appuyer son développement. Vers 2003, cette équipe portait le nom d’Équipe de développement d’un composé de palmitate de palipéridone [l’Équipe de développement].
[22] Les principaux buts de l’Équipe de développement consistaient à optimiser la préparation injectable de palmitate de palipéridone en vue d’une administration mensuelle, à évaluer l’innocuité et l’efficacité du palmitate de palipéridone dans le traitement de la schizophrénie et d’autres troubles et à établir des schémas posologiques en prévision de l’approbation réglementaire du médicament.
[23] Mme An Vermeulen, Ph. D., pharmacométricienne à Janssen, participait activement à l’établissement du schéma posologique pour le palmitate de palipéridone. Selon les premières études à doses multiples effectuées par Janssen, les concentrations plasmatiques de palipéridone n’atteignaient l’état d’équilibre qu’après quatre à cinq mois avec des injections mensuelles. En 1999, Mme Vermeulen a conçu l’étude BEL-7, une étude de phase 1 comparant deux posologies d’attaque : 1) administration d’une dose double le jour 1 et de doses mensuelles par la suite, et 2) administration de la même dose les jours 1 et 8 et de doses mensuelles par la suite. Toutes les doses étaient administrées dans le muscle fessier. L’étude BEL-7 a montré que la deuxième posologie d’attaque, avec des doses fixes aux jours 1 et 8 avant le passage aux doses mensuelles, portait les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre au cours du premier mois.
[24] Après les essais cliniques de phase 1, Mme Vermeulen a mis au point un modèle pharmacocinétique de population pour favoriser une prise de décisions éclairées et faciliter la sélection de schémas posologiques. À la lumière des résultats de l’étude BEL-7 et du modèle de Mme Vermeulen, Janssen a entrepris une étude de phase 2 – SCH-201 – en 2003, laquelle portait sur des doses fixes de 50 mg éq. et de 100 mg éq. administrées les jours 1 et 8 et tous les mois par la suite. Étant donné le succès de l’étude SCH-201, Janssen a conçu deux études de phase 3, PSY-3003 et PSY-3004, pour examiner des doses fixes de 25 mg éq., 50 mg éq., 100 mg éq. et 150 mg éq. administrées dans le muscle fessier les jours 1 et 8 et tous les mois par la suite. Ces études ont été menées de décembre 2004 à mars 2006 et de juin 2005 à juin 2006, respectivement.
[25] En avril 2006, le Dr Srihari Gopal s’est joint à Janssen en tant que médecin de projet dans l’équipe clinique, un sous-groupe de l’Équipe de développement. Il s’est vu attribuer la responsabilité des essais cliniques de phase 3 dont faisait alors l’objet le palmitate de palipéridone. À l’époque, les études PSY-3003 et PSY-3004 étaient terminées ou presque. Contre toute attente, les résultats de ces études étaient décevants et ont mené à la création d’un groupe de travail spécial, dont faisaient partie Mme Vermeulen et le Dr Gopal, pour résoudre les problèmes décelés dans la foulée des études de phase 3 et proposer des améliorations au schéma posologique.
[26] Pour aider à réviser le schéma posologique, Mme Vermeulen a conçu un nouveau modèle pharmacocinétique de population à l’aide des données cliniques provenant de plus de 1 200 patients. Elle a utilisé ce modèle pour évaluer différents schémas posologiques en simulant les concentrations plasmatiques d’une population de patients virtuelle mais représentative.
[27] Le groupe de travail a finalement cerné une interaction liée au « traitement par pays » chez les patients des États-Unis, qui a été attribuée à un indice de masse corporelle élevé. Le groupe de travail a cherché à surmonter le problème en modifiant le schéma posologique en vue d’essais futurs.
[28] En 2006, Mme Vermuelen a changé de poste chez Janssen. M. Mahesh Samtani, Ph. D., l’a remplacée dans l’Équipe de développement en février 2007. Il s’est vu attribuer la tâche de concevoir un nouveau modèle pharmacocinétique de population pour la préparation injectable à action prolongée de palmitate de palipéridone mise au point par Janssen.
[29] M. Samtani a utilisé le modèle de Mme Vermeulen comme point de départ et a créé un nouveau modèle avec les données de plus de 1 400 patients, représentant 15 000 échantillons des études des phases 1, 2 et 3. Son modèle tenait compte d’un vaste éventail de covariables et du processus complexe d’absorption et d’élimination du palmitate de palipéridone. Il lui a fallu environ six mois pour concevoir et valider à l’externe le modèle; une fois le modèle prêt, des simulations ont été réalisées en vue d’optimiser le schéma posologique du palmitate de palipéridone.
[30] M. Samtani a utilisé son modèle pour établir un schéma posologique composé de doses d’attaque injectées dans le muscle deltoïde, à raison de 150 mg éq. le jour 1 et de 100 mg éq. le jour 8, puis de doses d’entretien mensuelles de 75 mg éq., injectées dans le muscle deltoïde ou le muscle fessier. D’après la modélisation, la simulation et les résultats d’une autre étude de phase 3, PSY-3007, l’équipe était convaincue que ce schéma posologique était sûr et efficace, n’exigeait pas un supplément oral, amenait les patients à une concentration plasmatique à l’équilibre en une semaine et correspondait aux concentrations plasmatiques de patients prenant des doses orales de 6 mg de palipéridone à libération prolongée.
[31] Bien que Janssen n’ait reçu les résultats de l’étude PSY-3007 qu’après la date de revendication du brevet 353, M. Samtani a établi ce schéma posologique en utilisant le modèle pharmacocinétique de population. Il a confirmé l’innocuité et l’efficacité du schéma en partie en utilisant les résultats de l’étude PSY-3007.
[32] M. Samtani a aussi utilisé son modèle pour définir les fenêtres posologiques recommandées, soit les marges de tolérance acceptables quant au moment d’administration de la deuxième dose d’attaque et des doses d’entretien subséquentes. Il a conclu que des fenêtres posologiques de ± 2 jours pour la deuxième dose d’attaque et de ± 7 jours pour les doses d’entretien mensuelles maintiendraient les concentrations plasmatiques thérapeutiques sans qu’il y ait d’incidence sur l’innocuité et l’efficacité. Au moyen du modèle et des données cliniques, M. Samtani a aussi établi les réductions de dose appropriées pour les patients atteints d’insuffisance rénale.
III. Questions en litige
[33] Au début du procès, trois questions principales étaient en litige : la contrefaçon, et l’invalidité en raison de l’évidence et de l’objet non brevetable. Au cours du procès, Teva a retiré son argument relatif à l’objet non brevetable, ne laissant en litige que les questions de l’évidence et de la contrefaçon.
[34] Les questions qu’il nous reste à trancher sont les suivantes :
A. Les revendications en cause du brevet 335 sont-elles invalides pour cause d’évidence?
B. Teva contreferait-elle directement au brevet 335 ou inciterait-elle à la contrefaçon de celui‑ci si elle commercialisait son produit de palmitate de palipéridone?
[35] Pour les motifs qui suivent, je conclus que :
A. les revendications en cause ne sont pas évidentes et sont valides;
B. Teva contreviendrait directement aux revendications 1 à 16 et 33 à 48 du brevet 335 si elle commercialisait son produit de palmitate de palipéridone conformément à sa PADN, mais elle ne contreviendrait pas directement aux revendications 17 à 32 et n’inciterait à la contrefaçon d’aucune des revendications en cause.
IV. Témoins des faits
A. Témoins des faits de Janssen
(1) Mme An Vermeulen
[36] Mme Vermeulen est désignée comme co-inventrice du brevet 335. Elle est actuellement directrice scientifique principale et membre du groupe de consultation sur les sciences quantitatives à Janssen.
[37] Mme Vermeulen s’est jointe à Janssen Pharmaceutica NV en 1992 en tant que scientifique et s’est jointe au service de pharmacométrie comme pharmacométricienne en 2001. En cette qualité, elle était responsable de l’élaboration de modèles pharmacocinétiques, de modèles pharmacocinétiques de population et de modèles pharmacodynamiques de population. Mme Vermeulen a utilisé des modèles pour orienter la prise de décisions, la conception d’essais cliniques, ainsi que la sélection et l’adaptation des schémas posologiques.
[38] Mme Vermeulen a témoigné au sujet de ses travaux dans le cadre du développement de la préparation injectable de palmitate de palipéridone de Janssen et des schémas posologiques connexes.
(2) M. Mahesh Samtani
[39] M.Samtani est désigné comme co-inventeur du brevet 335. Il est actuellement directeur principal du groupe de recherche et développement de Janssen, participant à toutes les étapes du développement d’un médicament. Il s’est joint à l’Équipe de développement en février 2007 en tant que pharmacométricien.
[40] M. Samtani a témoigné au sujet de sa contribution à la mise au point du schéma posologique du palmitate de palipéridone; toutefois sa crédibilité a été remise en question. Il a eu une attitude obstructionniste en contre-interrogatoire et n’a pas fourni de réponses franches à de nombreuses questions simples. M. Samtani était manifestement très impressionné par son propre travail de modélisation.
(3) Le Dr Srihari Gopal
[41] Le Dr Gopal est désigné comme co-inventeur du brevet 335. Il est actuellement directeur principal (chef du développement, psychiatrie) du secteur de la recherche et développement de Janssen. Il est aussi le chef d’équipe actuel de l’Équipe de développement, qu’il a intégrée en tant que clinicien en 2006.
[42] Le Dr Gopal a témoigné au sujet de son rôle dans le développement d’une préparation injectable de palmitate de palipéridone dont l’action prolongée a une durée d’un mois.
[43] Le Dr Gopal a adopté plusieurs positions déraisonnables en contre-interrogatoire. On lui a présenté une publication de Janssen de 2014, dans laquelle il est désigné comme auteur. Cette publication décrit une étude où le schéma posologique utilisé était de 150 mg éq. le jour 1 dans le muscle deltoïde, de 100 mg éq. le jour 8 dans le muscle deltoïde, puis de doses d’entretien mensuelles de 25 mg éq. à 150 mg éq. dans le muscle deltoïde ou le muscle fessier. Le Dr Gopal a déclaré que la référence à une gamme de doses d’entretien était probablement due à une erreur de [traduction] « copier-coller » et qu’à la date de publication du document, une gamme de doses d’entretien n’était [traduction] « absolument pas la position de la société ».
[44] Malgré la description claire d’une gamme de doses d’entretien, et après avoir reconnu que lui-même et ses coauteurs auraient examiné le document, le Dr Gopal a assuré que Janssen n’avait pas recommandé d’autre dose d’entretien que 75 mg éq. à l’époque.
[45] De même, les avocats de Teva ont produit un document de 2009, corédigé par le Dr Gopal pour présentation à Santé Canada et à la Food and Drug Administration des États‑Unis, qui indique que [traduction] « la bonne pratique clinique consiste à individualiser le traitement selon les symptômes cliniques. L’individualisation de la dose de palmitate de palipéridone peut commencer dès le jour 36, le moment correspondant à la troisième injection ». Même si, selon ses dires, il connaissait le document et que celui-ci a été soumis aux autorités réglementaires, le Dr Gopal a déclaré que cet énoncé était incorrect.
[46] De plus, le Dr Gopal a déclaré durant l’interrogatoire préalable que n’importe laquelle des doses d’entretien fonctionne, selon les besoins du patient et le choix du médecin prescripteur. Janssen a décidé de recommander une dose unique pour aider les médecins à définir la dose de départ, et une dose de 75 mg éq. a été sélectionnée d’après la dose d’entretien moyenne de palipéridone orale, ainsi que la dose d’entretien commune utilisée dans les études à doses flexibles sur le palmitate de palipéridone. Les extraits de l’interrogatoire préalable du Dr Gopal donnent un portrait différent de la position de Janssen quant à la dose d’entretien, en comparaison de la position qu’il a exposée en contre-interrogatoire.
[47] Les positions contradictoires du Dr Gopal exposées lors du contre-interrogatoire et dans les déclarations faites lors de l’interrogatoire préalable et dans les documents dont il est le coauteur ont nui à sa crédibilité.
B. Témoins des faits de Teva
(1) David Boughner
[48] M. Boughner est directeur principal de la gestion commerciale de Teva. Il a témoigné que Teva ne commercialise pas ses produits génériques auprès des médecins, et à l’exception des monographies de produits [MP], ne les commercialise généralement pas.
V. Témoins experts
A. Témoins experts de Janssen
(1) Le Dr Ofer Agid
[49] Le Dr Agid est médecin et a suivi une formation spécialisée en psychiatrie. Il travaille comme psychiatre et clinicien-chercheur au programme de schizophrénie du Centre de toxicomanie et de santé mentale [CAMH] à Toronto. Ses principaux champs d’intérêt sont le diagnostic, le traitement et la prise en charge des troubles psychotiques, dont la schizophrénie.
[50] Le Dr Agid a obtenu son diplôme en médecine de l’Université hébraïque de Jérusalem, en Israël, en 1992. Il a terminé sa résidence en psychiatrie auprès de l’Israeli Psychiatric Association en 1999 et s’est joint au CAMH en 2001 comme boursier de recherches postdoctorales en recherche clinique.
[51] En plus de ses activités cliniques au CAMH, le Dr Agid a déjà siégé au comité de pharmacologie et de thérapeutique du CAMH, lequel est responsable de la création, de l’examen et de la mise en œuvre de politiques et procédures en ce qui concerne les médicaments à l’hôpital. Le Dr Agid effectue aussi des recherches sur la schizophrénie en association avec le CAMH et l’Université de Toronto, et il est un professeur agrégé de psychiatrie à l’Université de Toronto.
[52] Le Dr Agid a été reconnu à titre d’expert dans le diagnostic, le traitement et la prise en charge des troubles psychotiques, y compris la schizophrénie, le trouble schizo-affectif, le trouble schizophréniforme et la schizophrénie réfractaire, ainsi qu’en ce qui concerne la nature et l’utilisation clinique des antipsychotiques, dont INVEGA SUSTENNA, pour le traitement de troubles psychotiques, y compris la schizophrénie, le trouble schizo-affectif, le trouble schizophréniforme et la schizophrénie réfractaire. Bien qu’il ait donné son avis sur les pratiques de prescription d’antipsychotiques pour ces indications au Canada, son témoignage sur cette question se voit accorder un poids limité seulement, puisqu’il s’agit essentiellement de ouï-dire.
[53] Il a témoigné au sujet de l’interprétation des revendications, de la contrefaçon et de l’évidence.
[54] Deux problèmes de crédibilité sont ressortis du contre-interrogatoire du Dr Agid. Tout d’abord, il a semblé adopter des positions contraires dans son rapport d’expert et son contre‑interrogatoire. Il a soutenu à plusieurs reprises que les revendications permettent le traitement en utilisant seulement une dose d’entretien unique. Cette position est incompatible avec son rapport, dans lequel il déclare que le traitement doit être continu en raison de la nature incurable de la schizophrénie.
[55] Il a maintenu avec fermeté son interprétation selon laquelle le clinicien qualifié comprendrait que les revendications visent seulement une dose d’entretien unique, même si, dans le libellé clair de la revendication, il est indiqué que les doses d’entretien sont adaptées à l’administration intramusculaire, conformément à un calendrier continu dont l’intervalle posologique est d’un mois ± 7 jours.
[56] Ensuite, le Dr Agid a soutenu que le schéma posologique décrit dans le brevet 335 était le schéma [traduction] « optimisé et normalisé ». Questionné davantage par l’avocat de Teva, le Dr Agid a renvoyé à la revendication 1 du brevet pour appuyer sa position. Toutefois, les exemples et les réalisations préférentielles du brevet décrivent de nombreux schémas posologiques différents. Le Dr Agid n’a pu relever d’élément dans la divulgation qui appuyait sa position selon laquelle le schéma posologique était [traduction] « optimisé et normalisé ».
[57] En plus de ces deux problèmes de crédibilité, le Dr Agid a admis que les médecins se concentraient sur la section « Posologie et administration » d’une MP, y compris les MP du palmitate de palipéridone de Janssen et de Teva. Cette admission tend à miner sa position voulant que les cliniciens praticiens interprètent la monographie de produit [MP] de Teva comme recommandant une dose d’entretien de 75 mg éq. dans l’intégralité du document.
(2) M. Barrett E. Rabinow
[58] M. Rabinow, Ph. D., est un expert-conseil dans le domaine des sciences pharmaceutiques. Il a obtenu son doctorat en physique-chimie organique de l’Université de Chicago en 1974 et a mené des travaux postdoctoraux en électrochimie à l’Université de Chicago et en chimie clinique au National Institute of Health de Chicago.
[59] De 1977 à 2016, M. Rabinow a travaillé comme scientifique chez Baxter Healthcare Corporation dans les domaines des produits parentéraux et des liquides stériles, y compris la correction de problèmes de fabrication et le développement de plateformes de formulation de médicaments en nanosuspension.
[60] M. Rabinow a été reconnu à titre d’expert en développement et en fabrication de préparations pharmaceutiques, notamment en ce qui concerne les préparations liquides destinées à l’administration parentérale, ainsi que la préparation et l’utilisation de suspensions et de nanosuspensions dans les préparations et les formes médicamenteuses (y compris les formes injectables). Cette expertise comprend la sélection des excipients, de même que l’analyse et la caractérisation des propriétés physico-chimiques des nanosuspensions médicamenteuses, y compris le pH, la distribution granulométrique, la viscosité et l’isotonicité.
[61] M. Rabinow a donné son avis sur les aspects du brevet 335 qui ont trait à la préparation, ainsi que sur la contrefaçon par Teva.
(3) Richard Jones
[62] M. Jones est pharmacien et est actuellement directeur régional des services de pharmacie pour la Vancouver Island Health Authority.
[63] Il a été reconnu à titre d’expert de la gestion de listes des médicaments – y compris le processus et les considérations entourant l’inscription de produits pharmaceutiques sur les listes de médicaments des hôpitaux –, ainsi qu’à titre d’expert de l’exercice de la pharmacie et de la gestion des médicaments en milieu hospitalier, y compris les méthodes de prescription, les pratiques de délivrance des médicaments et les processus d’exercice clinique en pharmacie. Son témoignage portait sur l’emploi des monographies de produits génériques en pharmacie, la gestion des listes de médicaments en milieu hospitalier et les pratiques de délivrance des médicaments en pharmacie.
[64] M. Jones a été un témoin crédible. Il semble avoir parfois surestimé la participation du pharmacien dans le processus de prescription, qui relève du mandat du clinicien, mais dans l’ensemble son témoignage était crédible et utile pour établir le rôle du pharmacien dans le processus de prescription ainsi que la disponibilité de médicaments particuliers dans la liste des médicaments des hôpitaux.
(4) M. Robert Bies
[65] M. Bies, Pharm. D., Ph. D., est professeur agrégé à l’école de pharmacie et de sciences pharmaceutiques de l’Université d’État de New York à Buffalo, professeur agrégé adjoint au département de pharmacologie et de thérapeutique du Roswell Park Cancer Institute et professeur agrégé adjoint de pharmacologie clinique à l’École de médecine de l’Université de l’Indiana. Ses recherches portent sur la modélisation mathématique et les techniques de simulation en pharmacocinétique et pharmacodynamique.
[66] M. Bies a obtenu son doctorat de premier cycle en pharmacie de l’Université du Texas en 1994 et son doctorat en pharmacologie de l’Université de Georgetown en 1998. Il a effectué des études postdoctorales au Center for Drug Development Sciences à l’Université de Georgetown entre 1998 et 2000. De 2006 à 2016, M. Bies a agi comme chercheur scientifique au CAMH, où il offrait un soutien en modélisation pharmacométrique aux chercheurs qui étudiaient les antipsychotiques.
[67] M. Bies a été reconnu à titre d’expert en pharmacométrie, y compris en ce qui concerne :
● le développement, la sélection et l’utilisation de modèles mathématiques de pharmacocinétique, de pharmacodynamique et de pharmacocinétique et pharmacodynamique de population pour les médicaments, y compris les antipsychotiques;
● l’application des approches pharmacométriques en psychiatrie;
● l’analyse des simulations obtenues par modélisation mathématique de la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et la pharmacocinétique et pharmacodynamique de population, y compris pour la réponse thérapeutique aux antipsychotiques.
[68] M. Bies a témoigné au sujet de la question de l’évidence et de la conduite des inventeurs, et il a été un témoin crédible. Il a parfois semblé quelque peu évasif lors de son contre‑interrogatoire, mais cela semble être dû à son désir d’être précis dans ses réponses.
(5) M. Larry Ereshefsky
[69] M. Ereshefsky, Pharm. D., est un pharmacologue clinicien; il a obtenu la désignation de Certified Psychiatric Pharmacist et il compte plus de 40 ans d’expérience en tant que clinicien, scientifique et chercheur dans le développement de traitements et de méthodologies cliniques pour les maladies neurodégénératives et les troubles psychiatriques, dont la schizophrénie.
[70] M. Ereshefsky a obtenu son doctorat de premier cycle en pharmacie de l’Université de la Californie du Sud en 1976 et il a réalisé sa résidence en pharmacie psychiatrique et psychopharmacologie à l’Université de la Californie du Sud – Centre médical du comté de Los Angeles. Maintenant à la retraite, il a été professeur de pharmacie, de psychiatrie et de pharmacologie à l’Université du Texas de 1977 à 2003, enseignant des cours en thérapeutique psychiatrique et en pharmacologie clinique.
[71] En tant que directeur adjoint de l’unité de recherche clinique du San Antonio State Hospital, M. Ereshefsky a supervisé les soins cliniques et la réalisation de nombreux essais cliniques au cours du développement d’antipsychotiques atypiques et de nouveaux traitements pour la schizophrénie et d’autres troubles.
[72] M. Ereshefsky a été reconnu à titre d’expert dans les domaines suivants :
● la pharmacologie clinique, particulièrement la pharmacologie clinique des antipsychotiques;
● l’évaluation de la pharmacocinétique, de la pharmacodynamique, de la bioéquivalence, des interactions médicament-médicament et de la pharmacogénétique des antipsychotiques, notamment les antipsychotiques injectables sous forme retard;
● l’utilisation clinique d’antipsychotiques, y compris la conception de plans de traitement pour les patients;
● la conception et la mise en œuvre d’essais cliniques, en particulier pour les médicaments contre la schizophrénie;
● la psychopharmacologie translationnelle, y compris l’évaluation de données précliniques et de modèles visant à prédire les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques chez les humains;
● l’évaluation des signaux relatifs à la toxicologie et à l’innocuité.
[73] M. Ereshefsky a témoigné au sujet de la question de l’évidence et de la conduite des inventeurs. Il a été un témoin crédible.
B. Témoins experts de Teva
(1) M. Richard F. Bergstrom
[74] M. Bergstrom, Ph. D., est professeur adjoint de médecine à l’École de médecine de l’Université de l’Indiana, dans la division de pharmacologie clinique du département de médecine. Il a obtenu un doctorat en chimie pharmaceutique (pharmacocinétique) de l’Université du Michigan en 1980.
[75] M. Bergstrom a travaillé pour Eli Lilly and Company entre 1973 et 2008, principalement comme pharmacocinéticien. En cette qualité, il était responsable de nombreux projets portant sur la conception et l’évaluation de formes médicamenteuses et de préparations pharmaceutiques, y compris les préparations retard destinées à l’injection intramusculaire. Dans le cadre de ces projets, il utilisait son expertise en pharmacocinétique pour aider à concevoir des formes médicamenteuses, des préparations et des schémas posologiques.
[76] Le Bergstrom a été reconnu à titre d’expert des questions liées à la biodisponibilité, à la pharmacocinétique et à la pharmacodynamique, y compris le développement de préparations pharmaceutiques, dont les préparations retard.
[77] M. Bergstrom s’est exprimé sur l’évidence des revendications en ce qui a trait au schéma posologique et, dans l’ensemble, il a été un témoin crédible. Cependant, il était parfois évasif sur les questions liées à l’évidence et il a adopté des positions déraisonnables en ce qui concerne la façon dont un pharmacocinéticien compétent comprendrait certains renseignements cités dans son propre rapport au sujet des essais cliniques. Dans son rapport, il a soutenu que la réalisation d’essais cliniques de phase 3 signifiait que l’établissement d’un schéma posologique en était à ses dernières étapes; toutefois, en contre-interrogatoire, il a affirmé que le site Web clinicaltrials.gov n’indiquait pas toujours avec exactitude les essais de phase 1, 2 et 3, et il a minimisé l’importance des essais cliniques de phase 3.
[78] Même s’il estimait que l’établissement du schéma posologique aurait relevé des procédures courantes, M. Bergstrom a reconnu en contre-interrogatoire que le développement d’une préparation retard est un processus long et difficile, parce que les doses sont données peu fréquemment et qu’il faut beaucoup de temps pour évaluer les essais. De plus, les essais de phase 3 ne sont pas toujours couronnés de succès; ainsi, ce n’est pas parce que des essais de phase 3 sont en cours que la mise au point du médicament se terminera forcément sous peu.
(2) M. Adil Virani
[79] M. Virani, Pharm. D, est professeur agrégé de clinique à la faculté de sciences pharmaceutiques de l’Université de la Colombie-Britannique et gestionnaire des services de pharmacie pour les Lower Mainland Pharmacy Services. Il possède un permis d’exercice de la pharmacie depuis 1992 et forme des étudiants en médecine et en pharmacie sur des sujets liés à la santé mentale, à la toxicomanie et à la gestion de la douleur.
[80] M. Virani a obtenu son doctorat de premier cycle en pharmacie de l’Université de la Colombie-Britannique en 1997. Il possède une vaste expérience clinique des pratiques fondées sur les données probantes, particulièrement en psychopharmacologie des troubles de l’enfant et de l’adulte. Il a de l’expérience dans le traitement des patients ayant de nombreux troubles psychiatriques au moyen d’antipsychotiques, dont INVEGA SUSTENNA.
[81] M. Virani a été reconnu à titre d’expert en psychopharmacologie, en établissement des listes de médicaments fournis à l’hôpital et en gestion des pharmacies d’hôpital. Son témoignage portait sur l’emploi des MP dans l’exercice de la pharmacie.
[82] Le témoignage de M. Virani a été utile à la Cour. Il a répondu clairement aux questions posées lors du contre-interrogatoire et n’a pas été évasif. Il n’a pas défendu une position, mais il a témoigné sur la façon dont il comprend et utilise les MP ainsi que sur le rôle des pharmaciens dans le processus de prescription et de vérification.
[83] Au cours de son contre-interrogatoire, M. Virani a déclaré que, dans un milieu de soins de santé collaboratif comme un hôpital, les pharmaciens peuvent examiner et modifier l’ordonnance d’un médecin s’ils sont d’avis que la dose n’est pas appropriée pour le patient en question. Cela correspond étroitement au témoignage de M. Jones selon lequel un pharmacien peut questionner activement un médecin sur son choix de dose – point que l’avocat de Teva a tenté de minimiser lors du contre-interrogatoire.
[84] Cela dit, M. Virani a convenu que les pharmaciens ne prescrivent pas de médicaments au sens traditionnel du terme, et qu’un pharmacien d’hôpital ne pouvait pas rédiger une ordonnance à faire exécuter à l’extérieur de l’hôpital.
(3) Le Dr James Simm
[85] Le Dr Simm est le directeur médical du PACT (Program of Assertive Community Treatment) Logan de l’Office régional de la santé de Winnipeg. Ses responsabilités dans le cadre de ce rôle comprennent la direction d’une équipe de sensibilisation communautaire pour les patients atteints de maladies mentales graves et persistantes, y compris la schizophrénie. Il a obtenu son diplôme de médecine de l’Université du Manitoba en 1995.
[86] Dans le cadre d’emplois passés, le Dr Simm a dirigé des cliniques externes pour patients atteints de schizophrénie, s’est occupé de patients schizophrènes hospitalisés et a dirigé une unité d’hospitalisation pour les patients atteints de dépendances et de maladies mentales. Le Dr Simm est aussi professeur agrégé à l’Université du Manitoba. Ses responsabilités à ce titre comprennent l’enseignement de compétences cliniques aux étudiants en médecine et la supervision des résidents en psychiatrie qui suivent une formation en psychiatrie de la dépendance.
[87] Le Dr Simm a témoigné au sujet de l’utilisation des MP dans l’exercice clinique et de ses pratiques de prescription du palmitate de palipéridone. Il a été un témoin crédible.
(4) M. Glen Kwon
[88] M. Kwon, Ph. D., est professeur à l’école de pharmacie de l’Université du Wisconsin‑Madison et professeur adjoint à la faculté de pharmacie et de sciences pharmaceutiques de l’Université de l’Alberta. Il enseigne l’utilisation et la fabrication des médicaments injectables retard aux étudiants en pharmacie.
[89] M. Kwon a obtenu son doctorat de l’Université de l’Utah en 1991 et a effectué des études postdoctorales en bio-ingénierie au Collège de médecine pour femmes de Tokyo. Ses recherches actuelles portent sur la nanotechnologie des polymères pour la libération de médicaments; il étudie notamment la solubilisation des médicaments, la libération contrôlée des médicaments et le ciblage pharmacologique relativement aux préparations injectables.
[90] M. Kwon a été reconnu à titre d’expert dans le développement de préparations pharmaceutiques, dont les préparations injectables. Il a été un témoin crédible, reconnaissant que son expertise se limitait aux aspects du brevet 335 qui ont trait à la préparation. Selon lui, les aspects des revendications en cause qui ont trait à la préparation étaient évidents à la date pertinente.
(5) La Dre Suzanne Allain
[91] La Dre Allain est psychiatre au St. Joseph’s Hospital et au Thunder Bay Regional Hospital à Thunder Bay. Ses activités cliniques sont axées en grande partie sur le traitement des patients hospitalisés en raison de schizophrénie et de maladies connexes.
[92] La Dre Allain a obtenu son doctorat en médecine de l’Université de Toronto en 1988, et a terminé une résidence en psychiatrie à l’U